CN112312905A - 含四唑的细胞凋亡信号调节激酶1抑制剂及其使用方法 - Google Patents

含四唑的细胞凋亡信号调节激酶1抑制剂及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和酯：(I)其抑制细胞凋亡信号调节激酶1(ASK‑1)，其与自身免疫性疾患、神经退行性疾患、炎性疾病、慢性肾病、心血管疾病相关。本发明进一步涉及用于向患有ASK‑1相关的疾病的受试者给药的包括上述化合物的药物组合物。本发明还涉及通过给药包括本发明的化合物的药物组合物来治疗受试者中与ASK‑1相关的疾病的方法。本发明特别地涉及治疗与ASK‑1相关的肝脂肪变性的方法，所述肝脂肪变性包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)。

Description

含四唑的细胞凋亡信号调节激酶1抑制剂及其使用方法
相关申请
本申请要求于2018年5月2日提交的美国临时申请号62/665,789的权益。以上申请的全部教导通过援引并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及可用作ASK-1抑制剂的化合物和药物组合物。特别地，本发明涉及可用作ASK-1抑制剂的化合物及其制备方法和用途。
背景技术
细胞凋亡信号调节激酶1(ASK-1)是促***原活化的蛋白激酶激酶激酶(MAPKKK，MAP3K)家族的成员，当激活时，其使下游MAP激酶激酶(MAPKK，MAP2K)磷酸化，这进而激活MAP激酶(MAPK)。MAPK通过使细胞底物磷酸化引发反应，从而调节最终控制基因表达的转录因子的活性。特别地，ASK-1(也称为MAPKKK5)使MAPKK4/MAPKK7或MAPKK3/MAPKK6磷酸化，其随后分别磷酸化并激活c-Jun N端蛋白激酶(JNK)和p38 MAPK(H.Ichijo,et al.,CellComm.Signal 2009,7,1-10；K.Takeda,et al.,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2008,48,199-225；H.Nagai,et al.,J.Biochem.Mol.Biol.2007,40,1-6)。JNK和p38途径的激活触发下游应激反应，诸如细胞凋亡、炎症或分化(H.Ichijo,et al.,Science 1997,275,90-94；K.Takeda,et al.,J.Biol.Chem.2000,275,9805-9813；K.Tobiume,et al.,EMBORep.2001,2,222-228；K.Sayama et al.,J.Biol.Chem.2001,276,999-1004)。
ASK-1的活性受硫氧还蛋白(Trx)的调节，该硫氧还蛋白与ASK-1的N末端结合(M.Saitoh,et al.,EMBO J.1998,17,2596-2606)。响应于环境刺激包括氧化应激、脂多糖(LPS)、活性氧物种(ROS)、内质网(ER)应激、细胞钙离子浓度增加、Fas配体和各种细胞因子诸如肿瘤坏死因子(TNF)，ASK-1被激活随后在Thr838处自磷酸化(H.Nishitoh,et al.,Genes Dev.2002,16,1345-1355；K.Takeda,et al.,EMBO Rep.2004,5,161-166；A.Matsuzawa,et al.,Nat.Immunol.2005,6,587-592)。
ASK-1与自身免疫性疾患、神经退行性疾患、炎性疾病、慢性肾病、心血管疾病、代谢性疾病以及急性和慢性肝病相关(R.Hayakawa,et al.,Proc.Jpn.Acad.,Ser.B 2012,88,434-453)。
更特别地，ASK-1与肝脂肪变性相关，该肝脂肪变性包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)。在小鼠模型中，高脂饮食已导致诱发肝脂肪变性，最终导致脂肪积累和脂肪酸氧化。这导致了ROS的产生，导致肝细胞功能障碍和死亡(S.K.Mantena,et al.,Free Radic.Biol.Med.2008,44,1259-1272；S.K.Mantena,et al.,Biochem.J.2009,417,183-193)。此外，已证明TNF对于通过ASK-1-JNK途径的肝细胞的细胞凋亡至关重要，并且TNF不足的小鼠示出了肝脂肪变性和纤维化降低(W.Zhang,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.2010,391,1731-1736)。
在以下出版物中公开了充当ASK-1抑制剂的小分子化合物：WO 2008/016131、WO2009/027283、WO 2009/0318425、WO 2009/123986、US 2009/0318425、WO 2011/041293、WO2011/097079、US 2011/0009410、G.P.Volynets,et al.,J.Med.Chem.2011,54,2680-2686、WO 2012/003387、WO 2012/011548、WO 2012/080735、Y.Terao,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,7326-7329、WO 2013/112741、G.P.Volynets,et al.,Eur.J.Med.Chem.2013,16,104-115、US 2014/0018370、WO 2014/100541、WO 2015/095059、WO 2016/049069、WO 2016/049070、WO 2018/090869、WO 2018/133865、WO 2018/133866、WO2018/148204、WO 2018/149284、WO 2018/151830、WO/2018/157856、WO 2018/157857、WO2018/160406、WO 2018/169742、WO 2018/183122、WO 2018/187506、WO 2018/209354、WO2018/218042、WO 2018/218044、WO 2018/218051、WO 2018/233553、US 2019/0062310、WO2019/070742、WO 2019/050794、WO 2019/051265和WO 2019/034096。
需要开发用于治疗和预防疾病的ASK-1抑制剂。
发明内容
本发明涉及可用作ASK-1抑制剂的化合物和药物组合物。特别地，本发明涉及可用作ASK-1抑制剂的化合物及其制备方法和用途。另外，本发明包括用于制备所述化合物的方法。
在其主要方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0002841824100000041
其中
Figure BDA0002841824100000042
是任选取代的芳基或者含有选自N、O和S的1、2或3个杂原子的任选取代的杂芳基，前提是
Figure BDA0002841824100000043
不是
Figure BDA0002841824100000044
在某些实施方式中，
Figure BDA0002841824100000045
选自：
Figure BDA0002841824100000046
Figure BDA0002841824100000047
是
Figure BDA0002841824100000048
Figure BDA0002841824100000049
是
Figure BDA00028418241000000410
R1和R2各自独立地选自由以下组成的组：
1)氢；
2)任选取代的-C1-C8烷基；
3)任选取代的-C2-C8烯基；
4)任选取代的-C2-C8炔基；
5)任选取代的-C3-C8环烷基；
6)任选取代的芳基；
7)任选取代的芳基烷基；
8)任选取代的3-至8-元杂环烷基；
9)任选取代的杂芳基；以及
10)任选取代的杂芳基烷基；
X是N或者C-R3；
R3选自由以下组成的组：
1)氢；
2)卤素；
3)任选取代的-C1-C8烷基；以及
4)任选取代的-C1-C8烷氧基；
R4选自由以下组成的组：
1)氢；
2)卤素；
3)任选取代的-C1-C8烷基；
4)任选取代的-C2-C8烯基；
5)任选取代的-C2-C8炔基；
6)任选取代的-C3-C8环烷基；
7)任选取代的芳基；
8)任选取代的芳基烷基；
9)任选取代的3-至8-元杂环烷基；
10)任选取代的杂芳基；
11)任选取代的杂芳基烷基；以及
12)-N(R5)(R6)；
其中R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、-C1-C8烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其所有被1-3个取代基任选地取代，所述取代基选自卤素、烷基、单烷基氨基或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、-CN、烷氧基、-CF3、芳基和杂芳基。替代地，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环。
在另一种实施方式中，本发明提供了药物组合物，其包括治疗有效量的本发明的化合物或化合物的组合，或其药学上可接受的盐、酯或组合，连同药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一种实施方式中，本发明提供了用于预防或治疗ASK-1介导的疾病或病症的方法。所述方法包括给药治疗有效量的式(I)的化合物。本发明还提供了式(I)的化合物用于制备用于预防或治疗ASK-1介导的疾病或病症的药剂的用途。这样的疾病包括自身免疫性疾患、神经退行性疾患、炎性疾病、慢性肾病、心血管疾病、代谢性疾病以及急性和慢性肝病。
具体实施方式
本发明的第一实施方式是如上所述的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯。
在式(I)的化合物的某些实施方式中，X是CH。
在式(I)的化合物的某些实施方式中，X是CF。
在式(I)的化合物的某些实施方式中，X是N。
在式(I)的化合物的某些实施方式中，R1选自以下基团，
Figure BDA0002841824100000071
其中这些基团中的每一个任选地进一步被取代。
在式(I)的化合物的某些实施方式中，R4选自以下示出的基团：
Figure BDA0002841824100000072
其中这些基团中的每一个任选地进一步被取代。
在式(I)的化合物的某些实施方式中，R2选自以下列出的基团：
Figure BDA0002841824100000081
在某些实施方式中，本发明提供了由式(II-a-II-h)表示的化合物及其药学上可接受的盐和酯：
Figure BDA0002841824100000082
其中
Figure BDA0002841824100000083
R2和R4如先前所定义。
在某些实施方式中，本发明提供了由式(III-a-III-n)表示的化合物及其药学上可接受的盐和酯：
Figure BDA0002841824100000091
其中R1、R2和R4如先前所定义。
在某些实施方式中，本发明提供了由式(IV-a–IV-n)表示的化合物及其药学上可接受的盐和酯：
Figure BDA0002841824100000101
其中R1、R2和R4是先前所定义的。
在某些实施方式中，本发明提供了用于预防或治疗ASK-1介导的疾病或病症的方法。该方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗ASK-1介导的疾病或病症的药剂中的用途。
在某些实施方式中，ASK-1介导的疾病或病症是自身免疫性疾患、神经退行性疾患、炎性疾病、慢性肾病、肾脏疾病、心血管疾病、代谢性疾病或者急性或慢性肝病。
在某些实施方式中，慢性肝病是原发性胆汁性肝硬变(PBC)、脑腱黄瘤病(CTX)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、药源性胆汁淤积、妊娠肝内胆汁淤积症、肠外营养相关的胆汁淤积症(PNAC)、细菌过度生长或脓毒症相关的胆汁淤积症、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝移植相关的移植物抗宿主病、活体供体移植肝再生、先天性肝纤维化、胆总管结石病、肉芽肿性肝病、肝内或肝外恶性肿瘤、舍格伦(Sjogren’s)综合征、结节病、威尔逊氏(Wilson’s)症、戈谢(Gaucher’s)病、血色素沉积症或α1-抗胰蛋白酶缺乏症。在某些实施方式中，胃肠疾病是炎性肠病(IBD)(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征(IBS)、细菌过度生长、吸收不良、放射后结肠炎或显微镜下结肠炎。
在某些实施方式中，肾脏疾病是糖尿病肾病、局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)、高血压性肾硬化、慢性肾小球肾炎、慢性移植肾小球病、慢性间质性肾炎或多囊肾病。
在某些实施方式中，心血管疾病是动脉粥样硬化、动脉硬化、脑卒中的再灌注/缺血、心脏肥大、呼吸***疾病、心脏病发作、心肌缺血。
在某些实施方式中，代谢性疾病是胰岛素抵抗、I型和II型糖尿病或肥胖症。
在某些实施方式中，慢性肾病是多囊肾病、肾盂肾炎、肾纤维化和肾小球肾炎。
本发明的又另一方面是使用本文描绘的任何合成手段来制造本文描绘的任何化合物的方法。
定义
下面列出的是用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于如在整个说明书和权利要求中使用的术语，除非在具体情况下另有限制，无论是单独还是作为较大组的一部分。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的、直链或支链的烃基团。合适的烷基基团包括“C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C10烷基”、“C2-C4烷基”或“C3-C6烷基”，其是指分别含有一至三、一至六、一至十个碳原子、2至4和3至6个碳原子的烷基基团。C1-C8烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基基团。
如本文所用，术语“烯基”是指通过去除单个氢原子而具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基团。合适的烯基基团包括“C2-C10烯基”、“C2-C8烯基”、“C2-C4烯基”或“C3-C6烯基”，其是指分别含有二至十、二至八、二至四或三至六个碳原子的烯基基团。烯基基团包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
如本文所用，术语“炔基”是指通过去除单个氢原子而具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基团。合适的炔基基团包括“C2-C10炔基”、“C2-C8炔基”、“C2-C4炔基”或“C3-C6炔基”，其是指分别含有二至十、二至八、二至四或三至六个碳原子的炔基基团。代表性的炔基基团包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
如本文所用，术语“环烷基”是指单环或多环饱和碳环或者双或三环基团稠合、桥连或螺的体系，并且碳原子可以任选地被氧亚基取代或任选地被环外烯属双键、亚氨双键或肟双键取代。优选的环烷基基团包括C3-C12环烷基、C3-C6环烷基、C3-C8环烷基以及C4-C7环烷基。C3-C12环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基、环辛基、4-亚甲基-环己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.0]己基、螺[2.5]辛基、3-亚甲基双环[3.2.1]辛基、螺[4.4]壬基等。
如本文所用，术语“环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的单环或多环碳环或者双或三环基团稠合、桥连或螺的体系，并且碳原子可以任选地被氧亚基取代或任选地被环外烯属双键、亚氨双键或肟双键取代。优选的环烯基基团包括C3-C12环烯基、C3-C8环烯基或C5-C7环烯基基团。C3-C12环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[3.1.0]己-2-烯基、螺[2.5]辛-4-烯基、螺[4.4]壬-1-烯基、双环[4.2.1]壬-3-烯-9-基等。
如本文所用，术语“芳基”是指包括至少一个芳环的单环或多环碳环体系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和茚基。多环芳基是包括至少一个芳环的多环体系。多环芳基可包括稠环、共价连接的环或其组合。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有选自S、O和N的一个或多个环原子的单环或多环芳族基团；并且其余的环原子是碳，其中环中包含的任何N或S都可以被任选地氧化。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基。多环杂芳基可包括稠环、共价连接的环或其组合。
根据本发明，芳族基团可以是取代的或未取代的。
术语“双环芳基”或“双环杂芳基”是指由两个环组成的环体系，其中至少一个环为芳族；并且两个环可以稠合或共价连接。
如本文所用，术语“芳基烷基”是指其中亚烷基链连接至芳基基团的官能团，例如-CH2CH2-苯基。术语“取代的芳基烷基”是指其中芳基基团被取代的芳基烷基官能团。类似地，术语“杂芳基烷基”是指其中亚烷基链连接至杂芳基基团的官能团。术语“取代的杂芳基烷基”是指其中杂芳基基团被取代的杂芳基烷基官能团。
如本文所用，术语“亚烷基”是指支链或非支链饱和烃链的双基，其通常具有1至20个碳原子(例如1-10个碳原子，或1、2、3、4、5或6个碳原子)。这个术语由以下基团例示：诸如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和–CH(CH3)CH2-)等。
如本文所用，术语“取代的”是指其上的一个、两个或三个或更多个氢原子被以下取代基独立地替换，这些取代基包括但不限于氘、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、N3、保护的氨基、烷氧基、硫代烷氧基、氧亚基、C1-C12-烷基、C2-C12-烯基、C2-C12-炔基、-卤代-C1-C12-烷基、-卤代-C2-C12-烯基、-卤代-C2-C12-炔基、-卤代-C3-C12-环烷基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2-C12-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C2-C12-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C2-C12-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C2-C12-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C2-C12-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C2-C12-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C2-C12-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C2-C12-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C2-C12-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、甲硫基甲基或–L’–R’，其中L’是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，并且R’是芳基、杂芳基、杂环、C3-C12环烷基或C3-C12环烯基。在某些实施方式中，取代基独立地选自卤代，优选Cl和F；C1-C4-烷基，优选甲基和乙基；卤代-C1-C4-烷基，诸如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；C2-C4烯基；卤代-C2-C4烯基；C3-C6-环烷基，诸如环丙基；C1-C4-烷氧基，诸如甲氧基和乙氧基；卤代-C1-C4-烷氧基，诸如氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；-CN；-OH；NH2；C1-C4-烷基氨基；二(C1-C4-烷基)氨基；以及NO2。应当理解，芳基、杂芳基、烷基等可以被进一步取代。在一些情况下，取代的部分中的每个取代基附加地被一个或多个基团任选地取代，每个基团独立地选自C1-C6-烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN或-NH2。优选地，取代的烷基基团，诸如取代的甲基基团，被一个或多个卤素原子，更优选地一个或多个氟或氯原子取代。
根据本发明，本文所述的任何芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基可以是任何芳族基团。芳族基团可以是取代的或未取代的。
应当理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基部分也可以是脂族基团、脂环族基团或杂环基团。“脂族基团”是非芳族部分，其可以包含碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其他原子的任何组合，并且任选地包含一个或多个不饱和单元，例如，双键和/或三键。脂族基团可以是直链、支链或环状的，并且优选包含约1至约24个碳原子，更通常约1至约12个碳原子。除脂族烃基团外，脂族基团还包括例如聚烷氧基烷基，诸如例如聚亚烷基二醇、聚胺和聚亚胺。这样的脂族基团可以被进一步取代。应当理解，可以使用脂族基团代替本文所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基基团。
如本文所用，术语“脂环族”是指通过去除单个氢原子衍生自单环或多环饱和碳环化合物的单价基团。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。这样的脂环族基团可以被进一步取代。
如本文所用，除非另有说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”意指具有指定数目的碳原子的烷基基团经由氧原子连接至分子的其余部分，诸如例如，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)以及更高级同系物和异构体。优选的烷氧基是(C1-C3)烷氧基。
术语“芳氧基”是指基团芳基-O-，其中芳基基团如上所定义并且包括还如上所定义的任选取代的芳基基团。术语“芳基硫代”是指基团R-S-，其中R如对芳基所定义的。
术语“杂环”或“杂环烷基”可以互换使用，并且是指非芳环或者双或三环基团稠合、桥连或螺的体系，其中(i)每个环体系包含独立地选自氧、硫和氮的至少一个杂原子，(ii)每个环体系可以是饱和或不饱和的，(iii)氮和硫杂原子可任选被氧化，(iv)氮杂原子可任选被季铵化，(v)上述任一种环可以稠合到芳环上，以及(vi)其余的环原子是碳原子，其可以任选地被氧亚基取代或任选地被环外烯属双键、亚氨双键或肟双键取代。代表性杂环烷基基团包括但不限于1,3-二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢噻唑基、异四氢噻唑基、喹喔啉基、哒嗪酮基、2-氮杂双环[2.2.1]-庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、5-氮杂螺[2.5]辛基、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧亚基氧杂环庚烷-4-基和四氢呋喃基。这样的杂环基团可以被进一步取代。杂芳基或杂环基团可以是C-连接或N-连接的(在可能情况下)。
应当理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和环烯基部分也可以是脂族基团或脂环族基团。
显而易见的是，在本发明的各种实施方式中，取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基旨在为单价或二价的。因此，亚烷基、亚烯基和亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚环炔基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基和杂环亚烷基基团被包括在以上定义中，并且可用于为本文的式提供适当的化合价。
如本文所用，术语“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
如本文所用，术语“任选(地)取代”意指所提及的基团可以是取代的或未取代的。在一种实施方式中，所提及的基团被零个取代基任选取代，即，所提及的基团是未取代的。在另一种实施方式中，所提及的基团被单独且独立地选自本文描述的基团的一个或多个另外的基团任选取代。
术语“氢”包括氢和氘。另外，原子的详述包括该原子的其他同位素，只要所得化合物是药学上可接受的。
在某些实施方式中，本文每个式的化合物被定义为包括同位素标记的化合物。“同位素标记的化合物”是以下化合物，其中至少一个原子位置富集指定元素的特定同位素，到其水平显著大于该同位素的天然丰度。例如，化合物中的一个或多个氢原子位置可以富集氘到其水平显著大于氘的天然丰度，例如，富集到至少1％、优选至少20％或至少50％的水平。这样的氘代化合物例如可以比其非氘代类似物更慢地代谢，并且因此当向受试者给药时表现出更长的半衰期。这样的化合物可以使用本领域已知的方法合成，例如通过使用氘代的起始原料。除非有相反的说明，否则同位素标记的化合物是药学上可接受的。
本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，并因此产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，它们可以按照绝对立体化学定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸定义为(D)-或(L)-。本发明意指包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学异构体可以通过上述程序或者通过拆分外消旋混合物，由它们各自的光学活性前体制备。拆分可在拆分剂存在下通过色谱法或通过重复结晶或通过本领域技术人员已知的这些技术的一些组合来进行。有关拆分的另外细节可以在Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates, and Resolutions(John Wiley&Sons,1981)中找到。当本文所述的化合物包含烯属双键、其他不饱和性或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则化合物意指包括E和Z几何异构体或者顺式和反式异构体两者。同样，也旨在包括所有互变异构形式。互变异构体可以是环状或非环状的。选择本文中出现的任何碳-碳双键的构型仅是为了方便起见，并不旨在指定具体的构型，除非本文如此陈述；因此，在本文中任意描述为反式的碳-碳双键或碳-杂原子双键可以是顺式、反式或二者的任何比例的混合物。
如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物。因此，受试者是指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。优选地，受试者是人类。当受试者是人类时，受试者在本文中可以称为患者。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指通过本发明的方法形成的化合物的那些盐，它们在合理的医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触使用，而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等，并且相称地具有合理的益处/风险比。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。
Berge,et al.在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过游离碱官能团与合适的有机酸反应而分开制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒酸加成盐，例如用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或用有机酸(诸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或者通过使用本领域使用的其他方法诸如离子交换形成的氨基基团的盐。其他药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐在适当时包括无毒的铵、季铵和胺阳离子，使用抗衡离子诸如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根形成。
如本文所用，术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解并包括在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐的那些的酯。合适的酯基团包括例如衍生自药学上可接受的脂族羧酸，特别是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。具体酯的实例包括但不限于C1-C6-烷酸的酯，诸如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯和新戊酸酯。
如本文所用，术语“羟基活化基团”是指本领域已知的活化羟基基团以使其在合成程序中诸如在取代或消除反应中脱离的不稳定化学部分。羟基活化基团的实例包括但不限于甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、对硝基苯甲酸根、膦酸根等。
如本文所用，术语“活化的羟基”是指被如上定义的羟基活化基团活化的羟基基团，包括例如甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、对硝基苯甲酸根、膦酸根基团。
如本文所用，术语“羟基保护基团”是指在本领域中已知用于保护羟基基团免于在合成程序期间发生不希望的反应的不稳定化学部分。在一个或多个所述合成程序之后，可以选择性地除去如本文所述的羟基保护基团。在T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York(1999)中总体上描述了如本领域已知的羟基保护基团。羟基保护基团的实例包括苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、叔丁氧基-羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、烯丙基、苄基、三苯基-甲基(三苯甲基)、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、甲磺酰基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。
如本文所用，术语“被保护的羟基”是指被如上所定义的羟基保护基团保护的羟基基团，包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基基团。
如本文所用，术语“羟基前药基团”是指在本领域中已知的通过覆盖或掩蔽羟基基团以瞬时方式改变母体药物的物理化学特性并从而改变生物特性的前部分(promoiety)基团。在一个或多个所述合成程序之后，如本文所述的羟基前药基团必须能够在体内恢复回到羟基基团。在Kenneth B.Sloan,Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery,(Drugs and the Pharmaceutical Sciences；Volume 53),Marcel Dekker,Inc.,New York(1992)和“Prodrugs of Alcohols and Phenols”,S.S.Dhareshwar和V.J.Stella,于Prodrugs Challenges and Rewards Part-2,(Biotechnology:PharmaceuticalAspects),由V.J.Stella等人编辑,Springer and AAPSPress,2007,pp 31-99中总体上描述了如本领域已知的羟基前药基团。
如本文所用，术语“氨基”是指基团–NH2。
如本文所用，术语“取代的氨基”是指基团-NRR，其中每个R独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，前提是并非两个R基团都是氢，或者基团-Y-Z，其中Y是任选取代的亚烷基，并且Z是烯基、环烯基或炔基。
如本文所用，术语“氨基保护基团”是指在本领域中已知用于保护氨基基团免于在合成程序期间发生不希望的反应的不稳定化学部分。在一个或多个所述合成程序之后，可以选择性地除去如本文所述的氨基保护基团。在T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York(1999)中总体上描述了如本领域已知的氨基保护基团。氨基保护基团的实例包括但不限于叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄氧基羰基等。
术语“离去基团”意指可以在取代反应诸如亲核取代反应中被其他官能团或原子置换的官能团或原子。举例来说，代表性离去基团包括氯、溴和碘基团；磺酸酯基团，诸如甲磺酸根、甲苯磺酸根、对溴苯磺酸根、间硝基苯磺酸根(nosylate)等；以及酰氧基基团，诸如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
如本文所用，术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解并包括在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐的那些的通过本发明的方法形成的化合物的酯。合适的酯基团包括例如衍生自药学上可接受的脂族羧酸，特别是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。具体酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。
如本文所用，术语“药学上可接受的前药”是指通过本发明的方法形成的化合物的那些前药，它们在合理的医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触使用，具有过度的毒性、刺激性、过敏反应等，相称地具有合理的益处/风险比，并且对于其旨在用途是有效的，以及在可能情况下本发明的化合物的两性离子形式。如本文所用，“前药”意指通过代谢方式(例如通过水解)在体内可转化以提供由本发明的式所描绘的任何化合物的化合物。各种形式的前药在本领域中是已知的，例如，如在以下中讨论的：Bundgaard,(ed.),Designof Prodrugs,Elsevier(1985)；Widder,et al.(ed.),Methods in Enzymology,Vol.4,Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen,et al.,(ed)."Design and Application ofProdrugs,Textbook of Drug Design and Development,Chapter 5,113-191(1991)；Bundgaard,et al.,Journal of Drug Deliver Reviews,8:1-38(1992)；Bundgaard,J.ofPharmaceutical Sciences,77:285et seq.(1988)；Higuchi and Stella(eds.)Prodrugsas Novel Drug Delivery Systems,American Chemical Society(1975)；以及BernardTesta&Joachim Mayer,“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry And Enzymology,”John Wiley and Sons,Ltd.(2002)。
如本文所用，术语“治疗”意指缓解、减轻、减少、消除、调节或改善，即引起疾病状态或病症的消退。治疗还可以包括抑制，即阻止现有疾病状态或病症的发展，以及缓解或改善，即引起现有疾病状态或病症的消退，例如当疾病状态或病症可能已经存在时。
如本文所用，术语“预防”意指完全或几乎完全阻止疾病状态或病症在患者或受试者中发生，尤其是当患者或受试者易患这种疾病状态或病症或处于感染疾病状态或病症的风险时。
另外，本发明的化合物，例如化合物的盐，可以以水合或未水合(无水)形式存在，或与其他溶剂分子作为溶剂化物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
“溶剂化物”意指包含化学计量的或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于以结晶固态捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一个或多个水分子与一种物质结合形成的，其中水保持其分子态为H2O，这样的结合能够形成一种或多种水合物。
如本文所用，术语“类似物”是指在结构上与另一种相似但组成略有不同的化学化合物(如同用不同元素的原子替换一个原子，或在特定官能团存在下，或用另一种官能团替换一种官能团)。因此，类似物是在官能和外观上与参考化合物相似或相当的化合物。
如本文所用，术语“非质子溶剂”是指对质子活性相对惰性的溶剂，即不充当质子给体。实例包括但不限于烃，诸如己烷和甲苯，例如卤代烃，诸如例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，杂环化合物，诸如例如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮，以及醚，诸如二***、双甲氧基甲基醚。这样的溶剂是本领域技术人员众所周知的，并且对于特定的化合物和反应条件，个别的溶剂或其混合物可能是优选的，这取决于这样的因素，例如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围。非质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书或专业专题著作中找到，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,第4版,由John A.Riddick等人编辑,Vol.II,于Techniques of Chemistry Series,JohnWiley&Sons,NY,1986。
如本文所用，术语“给质子有机溶剂”或“质子溶剂”是指倾向于提供质子的溶剂，诸如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。这样的溶剂是本领域技术人员众所周知的，并且对于特定的化合物和反应条件，个别的溶剂或其混合物可能是优选的，这取决于这样的因素，例如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围。给质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书或专业专题著作中找到，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,第4版,由John A.Riddick等人编辑,Vol.II,于Techniques of Chemistry Series,John Wiley&Sons,NY,1986。
本发明所设想的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指化合物具有足以允许制备的稳定性，并且化合物的完整性保持足够长的时间以可用于本文详述的目的(例如，治疗性或预防性给药至受试者)。
合成的化合物可以从反应混合物中分离出来，并通过诸如柱色谱、高压液相色谱或重结晶的方法进一步纯化。另外，各种合成步骤可以以交替的序列或顺序进行以得到所需的化合物。另外，本文描绘的溶剂、温度、反应持续时间等仅出于说明的目的，并且反应条件的变化可以产生期望的本发明的异噁唑产物。可用于合成本文所述的化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)包括，例如，以下描述的那些：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene andP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.,John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)。
可以经由本文描绘的合成手段通过附加各种官能度来改性本发明的化合物，以增强选择性生物特性。这样的改性包括增加到给定生物***(例如，血液、淋巴***、中枢神经***)的生物渗透、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射给药、改变代谢和改变***率的那些。
药物组合物
本发明的药物组合物包括与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的本发明的化合物。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或配制助剂。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容性润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，并且着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和加香剂、防腐剂以及抗氧化剂根据配制者的判断也可以存在于组合物中。本发明的药物组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、***内、腹膜内、局部(如通过散剂、药膏或滴剂)、经颊或作为口喷剂或鼻喷剂向人和其他动物给药。
本发明的药物组合物可以口服、肠胃外，通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、经颊、经***或经植入的容器给药，优选通过口服给药或通过注射给药。本发明的药物组合物可以包含任何常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH，以增强所配制的化合物或其递送形式的稳定性。如本文所用，术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，诸如例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和加香剂。
可以根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬剂。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬剂或乳剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸用于制备可注射剂。
可注射制剂可以通过以下灭菌，例如，通过细菌保留过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，其可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长药物的作用，通常需要减缓皮下或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬剂来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体尺寸和结晶形式。替代地，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现肠胃外给药的药物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊基质来制备可注射的储库形式。取决于药物与聚合物的比率和所用具体聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库型可注射制剂。
用于直肠或***给药的组合物优选地是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，其在环境温度下是固体，但在体温下是液体，并因此在直肠或***腔中融化并释放出活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，诸如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)湿润剂，诸如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土黏土，以及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊剂中的填充剂，其使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇类等的赋形剂。
活性化合物也可以呈与一种或多种如上所述的赋形剂的微囊形式。片剂、糖衣丸(dragées)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳诸如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣来制备。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照常规实践，此类剂型还可包括除惰性稀释剂以外的附加物质，例如制片润滑剂和其他制片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。它们可以任选地包含遮光剂，并且也可以是仅或优先地在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
本发明的化合物的局部或经皮给药的剂型包括药膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性成分与可能需要的药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。在本发明的范围内也考虑了眼科制剂、滴耳剂、眼药膏、散剂和溶液。
除本发明的活性化合物外，药膏、糊剂、乳膏和凝胶剂还可包含赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除本发明的化合物外，散剂和喷剂还可包含赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷剂可以附加地包含常规推进剂，诸如氯氟烃。
经皮贴剂具有向身体提供化合物的受控递送的附加优点。这样的剂型可以通过在适当的介质中溶解或分散化合物而制得。吸收增强剂也可以用来增加化合物穿过皮肤的通量。该速率可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均与本领域普通技术人员通常已知的含义一致。本文提及的所有出版物、专利、公布的专利申请和其他参考文献均通过援引以其全文并入本文。
缩写
在以下方案和实施例的描述中使用的缩写词为：
BOP-Cl，双(2-氧亚基-3-噁唑烷基)次膦酰氯；
CDI，羰基二咪唑；
DBU，1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯；
DCC，N,N'-二环己基碳二亚胺；
DCM，二氯甲烷；
DIPEA，N,N-二异丙基乙胺；
DMAP，N,N二甲基氨基吡啶；
DME，1,2-二甲氧基乙烷；
DMF，N,N-二甲基甲酰胺；
DMPU，1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮；
EDC，1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
Et3N，三乙胺；
EtOAc，乙酸乙酯；
HATU，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐；
HCl，盐酸；
mCPBA，间氯过氧苯甲酸；
NMO，N-甲基吗啉-N-氧化物；
PE，石油醚
PhMe，甲苯；
PyAOP，7-氮杂苯并***-1-基氧基)三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐；
PyBOP，苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐；
THF，四氢呋喃。
合成方法
结合以下合成方案将更好地理解本发明的化合物和方法，合成方案说明了可以制备本发明的化合物的方法，其仅旨在为说明，并不限制本发明的范围。对于所公开的实施方式的各种改变和修改对于本领域技术人员将是显而易见的，并且可以进行这样的改变和修改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物和/或方法有关的那些改变和修改，而不背离本发明的精神和所附权利要求的范围。
如方案1所示，可以在铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)偶联条件下，由式(S-1)的化合物和相应的硼酸酯或硼酸；或者由式(S-2)的化合物与相应的卤化物来制备式(S-4)的酯化合物，其中R4、X和
Figure BDA0002841824100000341
是预先定义的。替代地，可以将可通过铃木-宫浦偶联条件制备的式(S-3)的化合物通过在醇中的Pd催化的CO***而转化为式(S-4)的酯化合物。在碱性条件下水解式(S-4)的化合物提供了式(S-5)的羧酸化合物。
方案1
Figure BDA0002841824100000351
如方案2所示，在有机碱的存在下，在非质子溶剂中用合适的偶联剂处理式(S-5)的羧酸化合物和式(S-6)的胺化合物，形成式(I)的酰胺化合物，其中，
Figure BDA0002841824100000352
R4、X、
Figure BDA0002841824100000353
是预先定义的。合适的偶联剂可以是诸如但不限于BOP-Cl、CDI、DCC、EDC、HATU、PyAOP或PyBOP。有机碱可以是诸如但不限于Et3N、DIPEA、吡啶或N-甲基吗啉。非质子溶剂可以是诸如但不限于THF、DCM和DMF。反应温度是-20℃至80℃。
方案2
Figure BDA0002841824100000354
如方案3所示，可使用诸如但不限于草酰氯或Ghosez试剂将式(S-5)的羧酸化合物首先转化为式(S-7)的酰氯化合物。在有机碱诸如吡啶存在下，用式(S-6)的胺化合物处理酰氯(S-7)，得到式(I)的化合物，其中，
Figure BDA0002841824100000355
R4、X、
Figure BDA0002841824100000356
是预先定义的。
方案3.
Figure BDA0002841824100000361
如方案4所示，还可以由式(S-4)的酯化合物和式(S-6)的胺化合物在酯-酰胺交换条件下制备式(I)的酰胺化合物，其中，
Figure BDA0002841824100000362
R4、X、
Figure BDA0002841824100000363
是预先定义的。这些条件包括但不限于在升高的温度下的DMF中的Cs2CO3或K2CO3；或环境温度或升高的温度下的DCM中的AlMe3。
方案4
Figure BDA0002841824100000364
实施例
实施例1
Figure BDA0002841824100000365
步骤1-1
在0℃下，向4-羟基吡啶-2-甲酸乙酯(200mg，1.20mmol)在DCM(5mL)中的溶液中滴加三乙胺(242.1mg，2.39mmol)和Tf2O(506.3mg，1.79mmol)。将混合物温热至室温并搅拌1小时，并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用PE中的0-20％EtOAc纯化，得到化合物1-a(170mg，47.49％)，呈黄色油状物。
步骤1-2
将化合物1-a(150mg，0.50mmol)、1-环丙基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(234.7mg，1.00mmol)、Pd(PPh3)4(57.9mg，0.05mmol)和K2CO3(138.6mg，1.00mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌1h。真空下除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法用PE中的EtOAc(0-50％)纯化，得到化合物1-b(60mg，46.52％)，呈黄色油状物。
步骤1-3
将化合物1-b(60mg，0.23mmol)、化合物1-c(71.4mg，0.35mmol)和Cs2CO3(152.0mg，0.47mmol)在DMF中的混合物在120℃下搅拌2h。真空下除去溶剂。将残余物通过C-18柱用H2O中的CH3CN(60-70％)纯化，得到实施例1(7.8mg)，呈白色固体。[M+H]+,416。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.61(s,1H),8.65-8.61(m,2H),8.40(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.04-8.01(m,3H),7.62(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),5.89(m,1H),3.72(m,1H),1.76(d,J＝6.6Hz,6H),1.23(m,2H),1.14(m,2H)。
实施例2
Figure BDA0002841824100000381
步骤2-1
在0℃下，将Tf2O(1.86g，6.60mmol)滴加到4-羟基-5-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(800mg，4.42mmol)和Et3N(1.33g，13.20mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌1h，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用PE中的EtOAc(0-24％)纯化，得到化合物2-a(550mg，39.8％)，呈黄色油状物。
步骤2-2
将化合物2-a(550mg，1.76mmol)、1-环丙基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(822.1mg，3.51mmol)、Pd(PPh3)4(202.9mg，0.18mmol)和K2CO3(485.3mg，3.51mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌2h。真空下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法用PE中的EtOAc(0-35％)纯化，得到化合物2-b(400mg，83.97％)，呈黄色油状物。
步骤2-3
将化合物2-b(80mg，0.29mmol)、化合物1-c(90.3mg，0.44mmol)和Cs2CO3(192.1mg，0.59mmol)在DMF(2mL)中的混合物在100℃下搅拌1h。真空下除去溶剂。将粗产物通过C18柱用H2O中的CH3CN(50-70％)纯化，得到实施例2(15.3mg)，呈白色固体。[M+H]+,430；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.54(s,1H),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),8.52(s,1H),8.31(s,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.87(s,2H),5.88(m,1H),3.72(m,1H),2.57(s,3H),1.75(d,J＝6.7Hz,6H),1.24(m,2H),1.16(m,2H)。
实施例3
Figure BDA0002841824100000391
步骤3-1
在室温下在氮气气氛下向1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.0g，8.55mmol)、2-氯-5-氟-4-碘吡啶(2g，7.77mmol)和K2CO3(3.2g，23.31mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(568.5mg，0.78mmol)。将所得混合物在氮气下在80℃下搅拌3h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用水(10mL*2)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用PE/EtOAc(5:1)纯化，得到化合物3-a(1.3g，70.41％)，呈白色固体。
步骤3-2
在50mL高压釜中，将化合物3-a(1.2g，5.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(385mg，0.5mmol)和Et3N(1.52g，15mmol)在BuOH(20mL)中的溶液用CO饱和并在70℃下在10atm的CO下搅拌16小时。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用PE/EtOAc(3:1)纯化，得到化合物3-b(1.2g，78.35％)，呈黄色油状物。
步骤3-3
用1N HCl(5mL)处理化合物3-b(600mg，1.98mmol)在乙腈(5mL)中的溶液，并将所得混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌14h。减压下除去溶剂。将残余物通过反相快速色谱法用水中的0–30％MeCN纯化，得到化合物3-c(420mg，85.79％)，呈白色固体。
步骤3-4
向化合物3-c(250mg，1.01mmol)、HATU(499.8mg，1.31mmol)和DIPEA(392.1mg，3.03mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加化合物1-c(227.2mg，1.11mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在室温下搅拌4h。将残余物通过反相快速色谱法用水中的40–70％MeCN纯化，得到实施例3(150mg，34.22％)，呈灰白色固体。[M+H]+,434；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.39(s,1H),8.60(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),8.53–8.51(m,2H),8.12–8.09(m,3H),8.02(t,J＝8.0Hz,1H),5.85(m,1H),3.73(m,1H),1.76(d,J＝6.7Hz,6H),1.26(m,2H),1.12(m,2H)。
实施例4
Figure BDA0002841824100000411
步骤4-1
将DBU(0.2mL)添加到实施例3(30mg，0.07mmol)在吡咯烷(1mL)中的溶液中。将所得混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌4h。将反应混合物通过反相快速色谱法用水中的40–70％MeCN纯化，得到实施例4(17.9mg，53.37％)，呈白色固体。[M+H]+,434；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.39(s,1H),8.60(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.04–8.06(m,2H),7.97(t,J＝8.0Hz,1H),7.68(m,2H),5.90(m,1H),3.69(m,1H),3.20(m,4H),1.95(m,4H),1.75(d,J＝6.7Hz,6H),1.26(m,2H),1.12(m,2H)。
实施例5
Figure BDA0002841824100000421
遵循与实施例4类似的方案制备实施例5。[M+H]+,499；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.47(s,1H),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),8.38(s,1H),8.25(s,1H),8.20(s,1H),8.16(s,1H),8.08(d,J＝7.4Hz,1H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),5.88(m,1H),3.71(m,1H),3.03(m,4H),1.76–1.70(m,10H),1.70(m,2H),1.26(m,2H),1.14(m,2H)。
实施例6
Figure BDA0002841824100000422
遵循与实施例4类似的方案制备实施例6。[M+H]+,501；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.45(s,1H),8.60(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.25(s,1H),8.18–8.15(m,2H),8.09(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),8.00(t,J＝8.3Hz,1H),5.87(m,1H),3.88(t,J＝4.4Hz,4H),3.70(m,1H),3.11(t,J＝4.4Hz,4H),1.75(d,J＝6.7Hz,6H),1.70(m,2H),1.26(m,2H),1.14(m,2H)。
实施例7
Figure BDA0002841824100000423
遵循与实施例4类似的方案制备实施例7。[M+H]+,501；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.45(s,1H),8.59(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.24(s,1H),8.12(s,1H),8.09(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),5.88(m,1H),3.71(m,1H),3.19(t,J＝4.4Hz,4H),2.71(t,J＝4.4Hz,4H),2.47(s,3H),1.75(d,J＝6.7Hz,6H),1.26(m,2H),1.14(m,2H)。
实施例8
Figure BDA0002841824100000431
步骤8-1
在室温下在氮气气氛下向化合物3-c(150mg，0.61mmol)、HATU(348mg，0.91mmol)和DIPEA(239mg，1.87mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加化合物8-a(141mg，0.67mmol)。将反应混合物在室温(rt)下搅拌2h并通过反相快速色谱法用水中的50–80％MeCN纯化，得到实施例8(130mg，48.8％)，呈白色固体。[M+H]+440；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.58(s,1H),8.51–8.50(m,2H),8.17(s,1H),8.11–8.08(m,2H),5.88(m,1H),3.73(m,1H),1.74(d,J＝6.7Hz,6H),1.25(m,2H),1.16(m,2H)。
实施例9
Figure BDA0002841824100000441
遵循与步骤4-1示出的类似的方案制备实施例9。[M+H]+491；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.58(s,1H),8.18(s,1H),8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.69–7.67(m,2H),5.91(m,1H),3.69(m,1H),3.20(t,J＝6.4Hz,4H),1.95(t,J＝6.4Hz,4H),1.74(d,J＝6.7Hz,6H),1.25(m,2H),1.12(m,2H)。
实施例10
Figure BDA0002841824100000442
遵循与步骤4-1示出的类似的方案制备实施例10。[M+H]+507；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.62(s,1H),8.37(s,1H),8.24(s,1H),8.18(s,1H),8.17–8.15(m,2H),5.88(m,1H),3.88(t,J＝4.4Hz,4H),3.70(m,1H),3.11(t,J＝4.4Hz,4H),1.74(d,J＝6.6Hz,6H),1.22(m,2H),1.15(m,2H)。
实施例11
Figure BDA0002841824100000443
遵循与步骤4-1示出的类似的方案制备实施例11。[M+H]+505；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.63(s,1H),8.36(s,1H),8.24(s,1H),8.22–8.12(m,3H),5.89(m,1H),3.71(m,1H),3.02(t,J＝5.2Hz,4H),1.74–1.63(m,12H),1.25(m,2H),1.16(m,2H)。
实施例12
Figure BDA0002841824100000451
遵循与步骤4-1示出的类似的方案制备实施例12。[M+H]+520；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.62(s,1H),8.39(s,1H),8.22(s,1H),8.18(s,1H),8.15(s,1H),8.10(s,1H),5.88(m,1H),3.71(m,1H),3.22(t,J＝4.9Hz,4H),2.79(s,4H),2.51(s,3H),1.74(d,J＝6.7Hz,6H),1.25(m,2H),1.16(m,2H)。
实施例13
Figure BDA0002841824100000452
步骤13-1
将4-氯-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，1.08mmol)、1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(302.7mg，1.29mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(88.0mg，0.11mmol)和K2CO3(446.8mg，3.23mmol)在二噁烷(4mL)和水(1mL)中的混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌2h。冷却至室温后，将残余物通过反相快速色谱法用H2O中的40–70％MeCN纯化，得到化合物13-a(60mg，21.64％)，呈黄色固体。
步骤13-2
在0℃下，向化合物13-a(60mg，0.23mmol)在MeOH(2mL)和H2O(1mL)中的搅拌的混合物中添加NaOH(18.7mg，0.47mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌1h，冷却至室温，用HCl(水性)酸化至pH 3，并真空浓缩。将残余物通过反相快速色谱法用10-50％MeCN/H2O纯化，得到化合物13-b(40mg，70.51％)，呈白色固体。
步骤13-3
向化合物13-b(40mg，0.16mmol)、HATU(91mg，0.24mmol)和DIPEA(62mg，0.48mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加化合物13-c(52mg，0.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，并然后通过反相快速色谱法用10-80％MeCN/H2O纯化，得到化合物13-d(30mg，37.4％)，呈白色固体。
步骤13-4
向化合物13-d(30mg，0.06mmol)在MeOH(2ml)中的溶液中添加K2CO3(42mg，0.3mmol)。将反应在室温下搅拌2h。通过过滤除去固体。将滤液通过反相快速色谱法用10-60％MeCN/H2O纯化，得到实施例13(30mg)，呈白色固体。[M+H]+446；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.56(s,1H),8.51(s,1H),8.40(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.12(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.87(s,2H),5.91(m,1H),4.19(d,J＝5.6Hz,2H),3.72(m,1H),3.27(s,1H),2.57(s,3H),1.74(d,J＝6.8Hz,3H),1.25(m,2H),1.16(m,2H)。
实施例14
Figure BDA0002841824100000471
步骤14-1
将2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(1g，3.25mmol)、1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(990mg，4.23mmol)、Pd(dppf)Cl2(375mg，0.3mmol)和碳酸钾(1.35g，9.75mmol)在乙二醇二甲醚(5mL)和H2O(5mL)中的混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并通过制备型HPLC用0-100％MeCN/H2O纯化，得到化合物14-a(750mg，80％)，呈黄色固体。
步骤14-2
在50-mL高压釜中，将化合物14-a(750mg，2.61mmol)、Pd(dppf)Cl2(425mg，0.52mmol)和TEA(957mg，7.83mmol)在BuOH(10mL)中的溶液在70℃下在10atm的CO下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC用0-100％MeCN/H2O纯化，得到化合物14-b(660mg，72％)，呈黄色固体。
步骤14-3
在50-mL高压釜中，将水性1N HCl(5mL)添加到化合物14-b(660mg，1.87mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中。将所得溶液在100℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC用0-40％MeCN/H2O纯化，得到化合物14-c(420mg，76％)，呈白色固体。
步骤14-4
向化合物14-c(30mg，0.10mmol)、HATU(58mg，0.15mmol)和4-甲基吗啉(33mg，0.30mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加化合物1-c(24.8mg，0.12mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，并通过制备型HPLC用0-80％MeCN/H2O纯化，得到实施例14(16.5mg)，呈白色固体。[M+H]+484；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.48(s,1H),9.01(s,1H),8.60(d,J＝8.4,1.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.15(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),8.04(t,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝13.1Hz,2H),5.86(m,1H),3.73(m,1H),1.76(d,J＝6.7Hz,6H),1.25m,2H),1.16(m,2H)。
实施例15
Figure BDA0002841824100000491
步骤15-1
遵循与步骤14-4示出的类似的方案制备实施例15。[M+H]+490；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.69(s,1H),8.98(s,1H),8.42(s,1H),8.20(s,1H),7.89(d,J＝14.2Hz,2H),5.87(m,1H),3.73(m,1H),1.75(d,J＝6.7Hz,6H),1.25(m,2H),1.16(m,2H)。
实施例16
Figure BDA0002841824100000501
遵循与步骤13-3和步骤13-4示出的类似的方案由化合物14-c制备实施例16。[M+H]+500；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.51(s,1H),9.00(s,1H),8.44(m,2H),8.17(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),8.05(t,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝14.3Hz,2H),5.88(m,1H),4.20(m,2H),3.73(m,1H),1.74(d,J＝6.8Hz,3H),1.23(m,2H),1.14(m,2H)。
实施例17
Figure BDA0002841824100000502
遵循与步骤14-4示出的类似的方案由化合物13-b和化合物17-a制备实施例17。[M+H]+430；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.55(s,1H),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),8.52(s,1H),8.30(s,1H),8.06(t,J＝8.1Hz,1H),7.87(s,2H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),3.98(m,1H),3.72(m,1H),2.56(s,3H),1.53(d,J＝6.9Hz,6H),1.25(m,2H),1.15(m,2H)。
实施例18
Figure BDA0002841824100000511
步骤18-1
将化合物18-a(US 2017/0121308)(100mg，0.45mmol)、1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(211mg，0.90mmol)、Pd(PPh3)4(104mg,0.09mmol)和K2CO3(187mg，1.35mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌过夜。在真空下蒸发溶剂并将残余物通过反相柱用0-65％MeCN/H2O纯化，得到化合物18-b(95mg，71.8％)，呈黄色固体。
步骤18-2
向8mL密封管中添加化合物18-b(30mg，0.10mmol)、化合物1-c(43.0mg，0.20mmol)、Cs2CO3(100mg，0.31mmol)和DMF(5mL)。将所得混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌3小时，并且通过反相快速色谱法用0-65％MeCN/H2O纯化，得到实施例18(8mg)，呈灰白色固体。[M+H]+466；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.54(s,1H),9.03(s,1H),8.61(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),8.39(s,1H),8.14(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),8.03(t,J＝8.4Hz,1H),7.91–7.82(m,2H),6.84(t,J＝54.0Hz,1H),5.87(m,1H),3.74(m,1H),1.77(d,J＝6.7Hz,6H),1.26(m,2H),1.19(m,2H)。
实施例19
Figure BDA0002841824100000521
遵循与步骤18-2示出的类似的方案由化合物18-b和化合物8-a制备实施例19。[M+H]+472；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.73(s,1H),9.00(s,1H),8.38(s,1H),8.20(s,1H),7.86(d,J＝17.1Hz,2H),6.84(t,J＝54.0Hz,1H),5.88(m,1H),3.74(m,1H),1.75(d,J＝6.7Hz,6H),1.26(m,2H),1.17(m,2H)。
实施例20
Figure BDA0002841824100000522
步骤20-1
将4-氯-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(300mg，1.62mmol)、1-叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(606.5mg，2.42mmol)、Pd(PPh3)4(373.5mg，0.32mmol)、K2CO3(670.1mg，4.85mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并通过反相快速色谱法用0-40％MeCN/H2O纯化，得到化合物20-a(140mg，31.69％)，呈黄色油状物。
步骤20-2
遵循与步骤18-2示出的类似的方案由化合物20-a和化合物1-c制备实施例20。[M+H]+446；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.57(s,1H),8.62(d,J＝8.2Hz,1H),8.53(s,1H),8.34(s,1H),8.10(d,J＝7.5Hz,1H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.94(s,2H),5.89(m,1H),2.59(s,3H),1.76(d,J＝6.6Hz,6H),1.70(s,9H)。
实施例21
Figure BDA0002841824100000531
遵循与步骤18-2示出的类似的方案由化合物20-a和17-a制备实施例21。[M+H]+446；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.58(s,1H),8.61(d,J＝8.2Hz,1H),8.53(s,1H),8.33(s,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.94(s,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),4.00(m,1H),2.59(s,3H),1.71(s,9H),1.54(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例22
Figure BDA0002841824100000541
遵循与步骤18-2示出的类似的方案由化合物20-a和化合物22-a制备实施例22。[M+H]+462；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.60(s,1H),8.51(s,1H),8.41(d,J＝8.3Hz,1H),8.33(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(t,J＝8.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.92(s,1H),5.90(m,1H),4.19(d,J＝6.0Hz,2H),2.59(s,3H),1.74(d,J＝7.6Hz,3H),1.69(s,9H)。
实施例23
Figure BDA0002841824100000542
步骤23-1
将5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯(300mg，1.08mmol)、4-溴-1-(丙-2-基)-1H-咪唑(307.0mg，1.62mmol)、Pd(PPh3)4(250.2mg，0.22mmol)、K2CO3(448.8mg，3.25mmol)在二噁烷(5ml)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩并通过反相快速色谱法用0-37％MeCN/H2O纯化，得到化合物23-a(180mg，64.12％)，呈黄色油状物。
步骤23-2
遵循与步骤18-2示出的类似的方案由化合物23-a制备实施例23。[M+H]+432；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ10.57(s,1H),8.68(s,1H),8.63(d,J＝8.4Hz,1H),8.51(s,1H),8.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.99(t,J＝7.9Hz,1H),7.71(s,1H),7.44(s,1H),5.90(m,1H),4.46(m,1H),2.68(s,3H),1.75(d,J＝6.6Hz,6H),1.60(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例24
Figure BDA0002841824100000551
遵循与步骤18-2示出的类似的方案由化合物23-a和化合物17-a制备实施例24。[M+H]+432；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.58(s,1H),8.69(s,1H),8.62(d,J＝8.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.05(t,J＝8.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝1.3Hz,1H),4.47(m,1H),4.00(m,1H),2.68(s,3H),1.61(d,J＝6.7Hz,6H),1.53(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例25
Figure BDA0002841824100000561
遵循与步骤18-2示出的类似的方案由化合物23-a和化合物22-a制备实施例25。[M+H]+448；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.61(s,1H),8.68(s,1H),8.51(s,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.45(s,1H),5.94(m,1H),4.48(m,1H),4.17(m,2H),2.68(s,3H),1.74(d,J＝6.8Hz,3H),1.62(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例26
Figure BDA0002841824100000562
遵循与实施例20示出的类似的方案制备实施例26。[M+H]+432；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.55(s,1H),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),8.53(s,1H),8.33(s,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.85(s,1H),5.88(m,1H),4.62(m,1H),2.58(s,3H),1.76(d,J＝6.6Hz,6H),1.62(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例27
Figure BDA0002841824100000571
遵循与实施例21示出的类似的方案制备实施例27。[M+H]+432；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.63(s,1H),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),8.52(s,1H),8.34(s,1H),8.07(t,J＝8.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.86(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),4.64(m,1H),4.02(m,1H),2.59(s,3H),1.63(d,J＝6.7Hz,6H),1.54(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例28
Figure BDA0002841824100000572
遵循与实施例22示出的类似的方案制备实施例28。[M+H]+448；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.69(s,1H),8.52(s,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.15(d,J＝7.1Hz,1H),8.02(t,J＝8.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.87(s,1H),5.94(m,1H),4.63(m,1H),4.19(m,2H),2.60(s,3H),1.74(d,J＝6.8Hz,3H),1.63(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例29
Figure BDA0002841824100000573
Figure BDA0002841824100000581
步骤29-1
在氮气气氛下在0℃下，向化合物22-a(60.1mg，0.27mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加甲苯中的Me3Al(0.4mL，0.568mmol)。将混合物搅拌1小时，并添加化合物18-b(80mg，0.27mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将所得混合物在35℃下搅拌16h，用DCM稀释，并用罗谢尔盐(Rochelles salt)和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC用35-60％MeCN/H2O纯化，得到实施例29(11.8mg)，呈白色固体。[M+H]+482；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.57(s,1H),9.02(s,1H),8.46–8.37(m,2H),8.17(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(t,J＝8.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(s,1H),6.84(t,J＝53.2Hz,1H),5.90(m,1H),4.27–4.17(m,2H),3.75(m,1H),1.75(d,J＝6.8Hz,3H),1.27(m,2H),1.17(m,2H)。
实施例30
Figure BDA0002841824100000582
步骤30-1
将5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲酸甲酯(300mg，1.08mmol)、4-溴-1-(三氟甲基)-1H-吡唑(256mg，1.19mmol)、Pd(PPh3)4(104mg，0.1mmol)和K2CO3(447mg，3.24mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌1h。减压下除去溶剂。将残余物通过反相快速色谱法用水中的0-60％CH3CN纯化，得到化合物30-a(175mg，56.7％)，呈白色固体。
步骤30-2
遵循与步骤29-1示出的类似的方案由化合物30-a和化合物1-c制备实施例30。[M+1]+458；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.50(s,1H),8.62–8.60(m,2H),8.33(s,1H),8.18(s,1H),8.15–8.06(m,2H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),5.87(m,1H),2.58(s,3H),1.76(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例31
Figure BDA0002841824100000591
遵循与步骤29-1示出的类似的方案由化合物30-a和化合物17-a制备实施例31。[M+1]+458；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.51(s,1H),8.61–8.59(m,2H),8.32(s,1H),8.17(s,1H),8.13(s,1H),8.08(t,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),3.97(m,1H),2.58(s,3H),1.53(d,J＝6.9Hz,7H)。
实施例32
Figure BDA0002841824100000601
遵循与步骤29-1示出的类似的方案由化合物30-a和化合物22-a制备实施例32。[M+1]+474；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.53(s,1H),8.61(s,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.33(s,1H),8.18(s,1H),8.16–8.13(m,2H),8.02(t,J＝8.0Hz,1H),5.90(m,1H),4.21(m,2H),2.59(s,3H),1.74(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例33
Figure BDA0002841824100000602
步骤33-1
将5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯(250mg，0.90mmol)、3-溴-1-(丙-2-基)-1H-吡唑(341.1mg，1.80mmol)、Pd(PPh3)4(208.5mg，0.18mmol)和K2CO3(374.0mg，2.71mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法用0-40％MeCN/H2O纯化，得到化合物33-a(200mg，85.50％)，呈黄色油状物。
步骤33-2
遵循与步骤29-1示出的类似的方案由化合物33-a和化合物1-c制备实施例33。[M+H]+432。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.60(s,1H),8.67–8.59(m,2H),8.56(s,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝2.3Hz,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),5.92(m,J＝6.7Hz,1H),4.61(m,J＝6.7Hz,1H),2.70(s,3H),1.76(d,J＝6.6Hz,6H),1.61(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例34
Figure BDA0002841824100000611
遵循与步骤29-1示出的类似的方案由化合物33-a和化合物17-a制备实施例34。[M+H]+432。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.58(s,1H),8.65–8.57(m,2H),8.54(s,1H),8.05(t,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝2.3Hz,1H),6.69(d,J＝2.3Hz,1H),4.60(m,J＝6.8Hz,1H),4.00(m,J＝6.9Hz,1H),2.69(s,3H),1.61(d,J＝6.7Hz,6H),1.54(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例35
Figure BDA0002841824100000612
遵循与步骤29-1示出的类似的方案由化合物33-a和化合物22-a制备实施例35。[M+H]+448。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.63(s,1H),8.59(s,1H),8.53(s,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝2.3Hz,1H),6.70(d,J＝2.3Hz,1H),5.94(m,J＝6.5Hz,1H),4.60(m,J＝6.7Hz,1H),4.19(d,J＝6.0Hz,2H),3.30(s,1H),2.70(s,3H),1.74(d,J＝6.8Hz,3H),1.61(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例36
Figure BDA0002841824100000621
步骤36-1
在微波小瓶中，将4-氯-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(100mg，0.54mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(190mg，0.52mmol)和Pd(PPh3)4(49mg，0.04mmol)在DMF(2mL)中的混合物在微波中在160℃下加热1小时。在真空中除去溶剂，并将残余物通过制备型HPLC用0-90％MeCN/H2O纯化，得到60mg(49％)化合物36-a。
步骤36-2
遵循与步骤18-2示出的类似的方案由化合物36-a和化合物1-c制备实施例36。[M+H]+401；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.55(s,1H),8.79(d,J＝4.4Hz,1H),8.67–8.59(m,2H),8.39(s,1H),8.10(d,J＝7.2Hz,1H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.90(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),5.90(m,1H),2.55(s,3H),1.77(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例37
Figure BDA0002841824100000631
步骤37-1
将4-氯-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(100mg，0.54mmol)、(吡啶-3-基)硼酸(100mg，0.80mmol)、Pd(PPh3)4(62mg，0.05mmol)和K2CO3(224mg，1.62mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将残余物通过制备型HPLC用0-80％MeCN/H2O纯化，得到60mg(48.8％)的化合物37-a，呈黄色固体。
步骤37-2
遵循与步骤18-2示出的类似的方案由化合物37-a制备实施例37。[M+H]+401；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ10.52(s,1H),8.75(d,J＝4.8Hz,1H),8.71(s,1H),8.66(s,1H),8.61(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),5.88(m,1H),2.45(s,3H),1.77(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例38
Figure BDA0002841824100000641
步骤38-1
将4-氯-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(100mg，0.54mmol)、(吡啶-4-基)硼酸(100mg，0.80mmol)、Pd(PPh3)4(62mg，0.05mmol)和K2CO3(223mg，1.62mmol)在乙二醇二甲醚(5mL)和H2O(1mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将残余物通过制备型HPLC用0-60％MeCN/H2O纯化，得到70mg(61％)的化合物38-a，呈黄色固体。
步骤38-2
将化合物1-c(57mg，0.28mmol)添加到化合物38-a(50mg，0.23mmol)、HATU(266mg，0.46mmol)和4-甲基吗啉(118mg，1.17mmol)在DMF(2mL)中的混合物中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将溶液通过制备型HPLC用0-80％MeCN/H2O纯化，得到8.3mg的实施例38，呈白色固体。[M+H]+401；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.51(s,1H),8.80(d,J＝5.0Hz,2H),8.66(s,1H),8.59(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝5.2Hz,2H),5.88(m,1H),2.44(s,3H),1.77(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例39
Figure BDA0002841824100000651
步骤39-1
将4-氯-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(100mg，0.54mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-噻唑(242.6mg，1.08mmol)、Pd(PPh3)4(124.5mg，0.11mmol)和K2CO3(223.4mg，1.62mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩并通过反相快速色谱法用0-33％MeCN/H2O纯化，得到化合物39-a(40mg，29.90％)，呈黄色固体。
步骤39-2
遵循与步骤18-2示出的类似的方案由化合物39-a和化合物1-c制备实施例39。[M+H]+421；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.49(s,1H),8.61(t,J＝4.2Hz,2H),8.34(s,1H),8.10(d,J＝7.5Hz,1H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.91(s,1H),5.87(m,1H),2.84(s,3H),2.60(s,3H),1.76(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例40
Figure BDA0002841824100000661
步骤40-1
将5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯(100mg，0.36mmol)、4-溴-2-甲基-1,3-噻唑(128.5mg，0.72mmol)、Pd(PPh3)4(83.4mg，0.07mmol)和K2CO3(149.6mg，1.08mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过反相快速色谱法用0-36％MeCN/H2O纯化，得到化合物40-a(80mg，89.29％)，呈棕色油状物。
步骤40-2
遵循与步骤18-2示出的类似的方案由化合物40-a和化合物1-c制备实施例40。[M+H]+421；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.54(s,1H),8.66–8.57(m,3H),8.09(d,J＝7.5Hz,1H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),5.89(m,1H),2.83(s,3H),2.64(s,3H),1.76(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例41
Figure BDA0002841824100000671
遵循与步骤37-1描述的相同的方案制备化合物41-a。遵循与步骤29-1描述的类似的方案由化合物41-a和化合物22-a制备实施例41。[M+H]+417。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.55(s,1H),8.76(s,1H),8.72(s,1H),8.64(s,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.23(s,1H),8.13(d,J＝7.2Hz,1H),8.02(t,J＝8.1Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(s,1H),5.92(m,1H),4.20(d,J＝5.3Hz,2H),2.46(s,3H),1.75(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例42
Figure BDA0002841824100000672
遵循与步骤40-1示出的类似的方案制备化合物42-a。遵循与步骤29-1示出的类似的方案由化合物42-a和1-c制备实施例42。[M+H]+447。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.49(s,1H),8.69–8.60(m,2H),8.33(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(t,J＝7.9Hz,1H),7.88(s,1H),5.87(m,1H),2.60(s,3H),2.43(s,1H),1.76(d,J＝6.7Hz,6H),1.28(d,J＝8.1Hz,2H),1.21(d,J＝8.1Hz,2H)。
实施例43
Figure BDA0002841824100000681
遵循与步骤29-1示出的类似的方案由化合物42-a和22-a制备实施例43。[M+H]+463。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.53(s,1H),8.58(s,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.32(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(t,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),5.90(m,1H),4.19(d,J＝6.0Hz,2H),3.15(s,1H),2.60(s,3H),2.41(m,1H),1.74(d,J＝6.8Hz,3H),1.30–1.16(m,4H)。
实施例44
Figure BDA0002841824100000682
遵循与步骤40-1示出的类似的方案制备化合物44-a。遵循与步骤29-1示出的类似的方案由化合物44-a和1-c制备实施例44。[M+H]+446。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.52(s,1H),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),8.53(s,1H),8.37(s,1H),8.10(m,1H),8.00(t,J＝7.9Hz,1H),7.26(d,J＝3.7Hz,1H),6.87(d,J＝3.7Hz,1H),5.89(m,1H),2.63(s,3H),2.17(m,1H),1.76(d,J＝6.6Hz,6H),1.16–1.07(m,2H),0.87–0.85(m,2H)。
实施例45
Figure BDA0002841824100000691
遵循与步骤29-1示出的类似的方案由化合物44-a和22-a制备实施例45。[M+H]+462。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.55(s,1H),8.52(s,1H),8.41(d,J＝8.3Hz,1H),8.36(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝3.8Hz,1H),6.87(d,J＝3.7Hz,1H),5.92(m,1H),4.19(t,J＝6.3Hz,2H),3.51(s,1H),3.22(t,J＝6.4Hz,1H),2.62(s,3H),2.17(m,1H),1.74(d,J＝6.8Hz,3H),1.16–1.07(m,2H),0.87–0.85(m,2H)。
实施例46
Figure BDA0002841824100000692
步骤46-1
将5-溴-2-氟-4-甲基苯甲酸(150mg，0.64mmol)、1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(226.0mg，0.97mmol)、Pd(PPh3)4(74.4mg，0.06mmol)和K2CO3(266.9mg，1.93mmol)在DME(5mL)和H2O(1mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌1h。使混合物冷却至室温并用浓HCl酸化至pH 3～4。在真空中除去溶剂并将残余物通过反相快速色谱法用0-40％MeCN/H2O纯化，得到化合物46-a(150mg，89.54％)，呈浅棕色固体。
步骤46-2
将化合物46-a(50mg，0.19mmol)和1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(30.8mg，0.23mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌1h。向上述溶液中添加吡啶(45.6mg，0.58mmol)和化合物1-c(58.9mg，0.29mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。真空下除去溶剂，并将残余物通过反相快速色谱法用0-60％CH3CN/H2O纯化，得到实施例46(12.5mg)，呈白色固体。[M+H]+447；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.18(d,J＝16.6Hz,1H),8.55(d,J＝8.3Hz,1H),8.14–8.08(m,2H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.65–7.63(m,2H),7.13(d,J＝13.1Hz,1H),5.75(m,1H),3.68(m,1H),2.49(s,3H),1.74(d,J＝6.7Hz,6H),1.19(m,2H),1.12(m,2H)。
实施例47
Figure BDA0002841824100000701
步骤47-1
将化合物46-a(50mg，190mmol)和1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(30.8mg，230mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌1h。添加吡啶(45.6mg，0.58mmol)和化合物47-a(75.6mg，0.29mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。用MeOH(2mL)淬灭反应，并添加K2CO3(53.1mg，0.38mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5h。在真空中除去溶剂，并将残余物通过反相快速色谱法用0-60％MeCN/H2O纯化，得到实施例47(9.5mg)，呈白色固体。[M+H]+463；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.18(d,J＝16.6Hz,1H),8.49(d,J＝8.3Hz,1H),8.14–8.11(m,2H),8.02(t,J＝8.0Hz,1H),7.65–7.60(m,2H),7.13(d,J＝13.1Hz,1H),5.76(m,1H),4.23–4.12(m,2H),3.69(m,1H),2.50(s,3H),1.73(d,J＝6.8Hz,3H),1.22(m,2H),1.09(m,2H)。
实施例48
Figure BDA0002841824100000711
遵循与步骤46-2示出的相同的方案由化合物46-a和化合物17-a制备实施例48。[M+H]+463；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.15(d,J＝16.7Hz,1H),8.54(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(t,J＝8.1Hz,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.68–7.65(m,1H),7.14(d,J＝13.1Hz,1H),3.90(m,1H),3.68(m,1H),2.50(s,3H),1.53(d,J＝6.9Hz,6H),1.22(m,2H),1.14(m,2H)。
实施例49
Figure BDA0002841824100000721
遵循与实施例46描述的相同的方案制备实施例49。[M+H]+449；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.20(d,J＝16.6Hz,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.60(s,1H),7.13(d,J＝13.2Hz,1H),5.76(m,1H),4.58(m,1H),2.51(s,3H),1.74(d,J＝6.7Hz,6H),1.59(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例50
Figure BDA0002841824100000722
遵循与实施例47描述的相同的方案制备实施例50。[M+H]+465；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.22(d,J＝16.5Hz,1H),8.49(d,J＝8.3Hz,1H),8.19–8.09(m,2H),8.02(t,J＝7.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.61(s,1H),7.14(d,J＝13.2Hz,1H),5.71(m,1H),4.59(m,1H),4.18(m,2H),2.51(s,3H),1.73(d,J＝6.8Hz,3H),1.60(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例51
Figure BDA0002841824100000723
遵循与实施例48描述的相同的方案制备实施例51。[M+H]+449；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.17(d,J＝16.8Hz,1H),8.54(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(t,J＝8.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.61(s,1H),7.14(d,J＝13.1Hz,1H),4.58(m,1H),3.90(m,1H),2.51(s,3H),1.60(d,J＝6.7Hz,6H),1.53(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例52
Figure BDA0002841824100000731
遵循与实施例46描述的相同的方案制备实施例52。[M+H]+463；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.20(d,J＝16.7Hz,1H),8.56(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.73–7.67(m,2H),7.14(d,J＝13.2Hz,1H),5.77(m,1H),2.52(s,3H),1.75(d,J＝6.7Hz,6H),1.68(s,9H)。
实施例53
Figure BDA0002841824100000732
遵循与实施例48描述的相同的方案制备实施例53。[M+H]+463；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.17(d,J＝16.8Hz,1H),8.55(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(t,J＝8.1Hz,1H),7.74–7.69(m,3H),7.14(d,J＝13.1Hz,1H),3.91(m,1H),2.51(s,3H),1.68(s,9H),1.53(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例54
Figure BDA0002841824100000741
遵循与实施例47描述的相同的方案制备实施例54。[M+H]+479；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.20(d,J＝16.8Hz,1H),8.50(d,J＝8.3Hz,1H),8.16–8.11(m,2H),8.02(t,J＝8.0Hz,1H),7.71–7.69(m,2H),7.14(d,J＝13.2Hz,1H),5.76(m,1H),4.24–4.13(m,2H),2.52(s,3H),1.73(d,J＝6.9Hz,3H),1.66(s,9H)。
实施例55
Figure BDA0002841824100000742
步骤55-1
将5-溴-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(1.7g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.3g，7.7mmol)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(24mg，0.03mmol)和KOAc(1.6g，19.2mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在85℃下搅拌过夜。真空中除去溶剂。将残余物溶解于EtOAc，用饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物在硅胶柱上用PE/EtOAc(10:1至5:1)纯化，得到1.5g化合物55-a(79.3％，2步骤)，呈灰白色固体。
步骤55-2
将化合物55-a(300mg，1.0mmol)、4-溴-1-(三氟甲基)-1H-吡唑(258mg，1.2mmol)、Pd(PPh3)4(115mg，0.10mmol)和K2CO3(414mg，3.0mmol)在DME(8mL)和H2O(2mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，并用浓HCl酸化至pH 3～4。在真空中除去溶剂并将残余物通过反相快速色谱法用水中的0-60％CH3CN纯化，得到化合物55-b(170mg，57.8％)，呈浅棕色固体。
步骤55-3
遵循与步骤46-2描述的相同的方案由化合物55-b制备实施例55。[M+H]+475；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.18(d,J＝16.5Hz,1H),8.55(d,J＝8.3Hz,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(t,J＝8.0Hz,1H),7.80–7.97(m,2H),5.75(m,1H),2.50(s,3H),1.75(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例56
Figure BDA0002841824100000751
遵循与步骤46-2描述的相同的方案由化合物55-b和化合物17-a制备实施例56。[M+H]+475；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.15(d,J＝16.6Hz,1H),8.54(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(t,J＝8.1Hz,1H),7.97–7.94(m,2H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝13.0Hz,1H),3.89(m,1H),2.50(s,3H),1.54(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例57
Figure BDA0002841824100000761
遵循与步骤47-1描述的相同的方案由化合物55-b制备实施例57。[M+1]+491；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.18(d,J＝16.3Hz,1H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H),8.17–8.11(m,2H),8.03(t,J＝8.0Hz,1H),7.97–7.94(m,2H),7.20(d,J＝12.9Hz,1H),5.74(m,1H),4.18(m,2H),2.50(s,3H),1.73(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例58
Figure BDA0002841824100000762
步骤58-1
将化合物55-a(300mg，1.02mmol)、3-溴-1-(丙-2-基)-1H-吡唑(267.6mg，1.42mmol)、Pd(PPh3)4(118mg，0.10mmol)、K2CO3(422mg，3.00mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法用0-50％EtOAc/PE洗脱来纯化，得到210mg(74.6％)的化合物58-a，呈白色固体。
步骤58-2
遵循与步骤18-2描述的类似的方案由化合物58-a制备实施例58。[M+H]+449。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.17(d,J＝16.2Hz,1H),8.57(d,J＝8.3Hz,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝2.3Hz,1H),7.13(d,J＝13.2Hz,1H),6.46(d,J＝2.3Hz,1H),5.78(m,1H),4.57(m,1H),2.60(s,3H),1.75(d,J＝6.7Hz,6H),1.59(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例59
Figure BDA0002841824100000771
遵循与步骤18-2描述的类似的方案由化合物58-a和化合物17-a制备实施例59。[M+H]+449。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.14(d,J＝16.5Hz,1H),8.56(d,J＝8.3Hz,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(t,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝2.3Hz,1H),7.14(d,J＝13.2Hz,1H),6.46(d,J＝2.3Hz,1H),4.58(m,1H),3.92(m,1H),2.60(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,6H),1.54(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例60
Figure BDA0002841824100000781
步骤60-1
向化合物58-a(60mg，0.217mmol)在MeOH(6mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH(52mg，2.17mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2h。在真空中除去溶剂，并将残余物通过快速制备型HPLC用0-100％MeCN/H2O纯化，得到40mg(70％)的化合物60-a，呈白色固体。
步骤60-2
遵循与步骤47-1描述的相同的方案由化合物60-a制备实施例60。[M+H]+465。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.19(d,J＝16.1Hz,1H),8.50(d,J＝8.3Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝2.2Hz,1H),7.13(d,J＝13.2Hz,1H),6.46(d,J＝2.3Hz,1H),5.77(m,1H),4.58(m,1H),4.25–4.10(m,2H),2.99(s,1H),2.60(s,3H),1.73(d,J＝7.0Hz,3H),1.59(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例61
Figure BDA0002841824100000791
步骤61-1
将化合物55-a(300mg，1.02mmol)、4-溴-1-(丙-2-基)-1H-咪唑(230mg，1.22mmol)、Pd(PPh3)4(117.7mg，0.10mmol)和K2CO3(422mg，3.06mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将残余物在硅胶柱上用PE中的30％EtOAc纯化，得到130mg(46％)的化合物61-a，呈黄色固体。
步骤61-2
将化合物61-a(130mg，0.47mmol)添加到氢氧化钠(94mg，2.35mmol)在甲醇(6mL)和H2O(2mL)中的混合物中。将所得溶液在室温下搅拌2h。在真空中除去溶剂，并将粗产物通过快速制备型HPLC用0-100％MeCN/H2O纯化，得到100mg(81％)的化合物61-b，呈白色固体。
步骤61-3
遵循与步骤46-2描述的相同的方案由化合物61-b制备实施例61。[M+H]+449；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.19(d,J＝15.6Hz,1H),8.57(d,J＝8.3Hz,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.18(s,1H),7.15(d,J＝4.8Hz,1H),5.80(m,1H),4.43(m,1H),2.63(s,3H),1.75(d,J＝6.6Hz,6H),1.59(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例62
Figure BDA0002841824100000801
遵循与步骤46-2描述的类似的方案由化合物61-b和化合物17-a制备实施例62。[M+H]+449；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.15(d,J＝15.9Hz,1H),8.55(d,J＝8.3Hz,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(t,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.28(s,1H),7.12(d,J＝13.2Hz,1H),4.43(m,1H),3.92(m,1H),2.62(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,2H),1.53(d,J＝6.8Hz,2H)。
实施例63
Figure BDA0002841824100000802
遵循与步骤47-1描述的相同的方案由化合物61-b制备实施例63。[M+H]+465；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.36(d,J＝13.4Hz,1H),8.47(d,J＝8.3Hz,1H),8.38(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(t,J＝7.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.17(s,1H),7.10(d,J＝12.8Hz,1H),5.83(m,1H),4.44(m,1H),4.16(m,2H),2.59(s,3H),1.72(d,J＝6.8Hz,3H),1.60(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例64
Figure BDA0002841824100000811
步骤64-1
在密封小瓶中，将5-溴-2-氟-4-甲基苯甲酸(100mg，0.43mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(190mg，0.52mmol)、Pd(PPh3)4(49mg，0.04mmol)在DMF(2mL)中的混合物在微波中在160℃下加热1小时。在真空中除去溶剂，并将残余物通过快速制备型HPLC用0-100％MeCN/H2O纯化，得到40mg(37％)的化合物64-a，呈黄色固体。
步骤64-2
遵循与步骤46-2描述的相同的方案由化合物64-a制备实施例64。[M+H]+418；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.19(d,J＝16.1Hz,1H),8.74(d,J＝4.4Hz,1H),8.55(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(d,J＝7.5Hz,1H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.84(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),7.19(d,J＝13.1Hz,1H),5.78(m,1H),2.49(s,3H),1.75(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例65
Figure BDA0002841824100000821
步骤65-1
将5-溴-2-氟-4-甲基苯甲酸(100mg，0.40mmol)、(吡啶-3-基)硼酸(64mg，0.52mmol)、Pd(PPh3)4(99mg，0.08mmol)和K2CO3(179mg，1.3mmol)在乙二醇二甲醚(4mL)和H2O(2mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将残余物通过快速制备型HPLC用0-70％MeCN/H2O纯化，得到40mg(37％)的化合物65-a，呈黄色固体。
步骤65-2
遵循与步骤46-2描述的相同的方案由化合物65-a制备实施例65。[M+H]+418；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.19(d,J＝16.2Hz,1H),8.69–8.64(m,2H),8.55(d,J＝8.3Hz,1H),8.12–8.09(m,2H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.71(m,1H),7.45(dd,J＝7.5,5.1Hz,1H),7.22(d,J＝13.0Hz,1H),5.75(m,1H),3.51(s,1H),2.39(s,3H),1.75(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例66
Figure BDA0002841824100000831
步骤66-1
将5-溴-2-氟-4-甲基苯甲酸(100mg，0.43mmol)、(吡啶-4-基)硼酸(64mg，0.52mmol)、Pd(PPh3)4(99mg，0.08mmol)和K2CO3(179mg，1.3mmol)在乙二醇二甲醚(4mL)和H2O(2mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将粗产物通过快速制备型HPLC用0-100％MeCN/H2O纯化，得到70mg(75％)的化合物66-a，呈白色固体。
步骤66-2
遵循与步骤46-2描述的相同的方案由化合物66-a制备实施例66。[M+H]+418；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.18(d,J＝16.2Hz,1H),8.75(s,2H),8.55(d,J＝8.3Hz,1H),8.14–8.09(m,2H),8.01(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝5.0Hz,2H),7.23(d,J＝13.0Hz,1H),5.75(m,1H),2.40(s,3H),1.75(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例67
Figure BDA0002841824100000832
Figure BDA0002841824100000841
步骤67-1
将5-溴-2-氟-4-甲基苯甲酸(100mg，0.43mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-噻唑(193.2mg，0.86mmol)、Pd(PPh3)4(99.2mg，0.09mmol)和K2CO3(177.9mg，1.29mmol)在乙二醇二甲醚(5mL)和H2O(1mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温，并用1N HCl酸化至pH 3～4。在真空中除去溶剂并将残余物通过反相色谱法用0-38％MeCN/H2O＝38:62)纯化，得到化合物67-a(40mg，37.10％)，呈黄色固体。
步骤67-2
遵循与步骤46-2描述的相同的方案由化合物67-a制备实施例67。[M+H]+438；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.15(d,J＝16.1Hz,1H),8.55(d,J＝8.3Hz,1H),8.20(d,J＝8.1Hz,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(t,J＝7.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.18(d,J＝12.9Hz,1H),5.75(m,1H),2.79(s,3H),2.49(s,3H),1.74(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例68
Figure BDA0002841824100000851
步骤68-1
将2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(100mg，0.34mmol)、4-溴-2-甲基-1,3-噻唑(72mg，0.40mmol)、Pd(PPh3)4(30mg，0.03mmol)、K2CO3(141mg，1.02mmol)在乙二醇二甲醚(5mL)和H2O(1mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将残余物通过快速制备型HPLC用0-80％MeCN/H2O纯化，得到55mg(65％)的化合物68-a，呈黄色固体。
步骤68-2
遵循与步骤46-2描述的相同的方案由化合物68-a制备实施例68。[M+H]+438；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.17(d,J＝16.1Hz,1H),8.56(d,J＝8.3Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.15(d,J＝13.2Hz,1H),5.77(m,1H),2.81(s,3H),2.54(s,3H),1.75(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例69
Figure BDA0002841824100000861
遵循与实施例61描述的类似的方案制备实施例69。[M+H]+463。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.15(d,J＝16.1Hz,1H),8.55(d,J＝8.3Hz,1H),8.20(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝13.1Hz,1H),6.90(d,J＝3.5Hz,1H),6.79(d,J＝3.6Hz,1H),5.77(m,1H),2.52(s,3H),2.13(m,J＝8.7,5.0Hz,1H),1.74(d,J＝6.7Hz,6H),1.15(m,2H),0.80(m,2H)。
实施例70
Figure BDA0002841824100000862
遵循与实施例63描述的类似的方案制备实施例70。[M+H]+479。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.13(d,J＝16.3Hz,1H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝13.1Hz,1H),6.90(d,J＝3.6Hz,1H),6.79(d,J＝3.6Hz,1H),5.75(m,1H),4.17(m,J＝11.9,5.9Hz,2H),2.52(s,3H),2.15(m,1H),1.73(d,J＝6.8Hz,3H),1.05(m,2H),0.80(m,2H)。
实施例71
Figure BDA0002841824100000863
Figure BDA0002841824100000871
步骤71-1
将5-溴-4-氟-2-甲基苯甲酸(900mg，3.9mmol)、甲氧基(甲基)胺盐酸盐(573mg，5.9mmol)、HATU(2.3g，6.0mmol)和DIPEA(2g，15.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。然后将所得溶液用饱和NaCl稀释并用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用PE/EtOAc(2:1)纯化，得到5-溴-4-氟-N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺(900mg，84.4％)，呈浅黄色油状物。
步骤71-2
在3-颈圆底烧瓶中，在氮气气氛下将5-溴-4-氟-N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺(900mg，3.3mmol)在THF中的溶液冷却至-30℃。在10min内滴加THF(3M)中的CH3MgCl(14.6mL，43.8mmol)，同时保持温度低于0℃。将反应溶液在0℃下搅拌0.5h，用饱和NH4Cl在0℃下淬灭，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用PE/EtOAc(2:1)纯化，得到1-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)乙-1-酮(600mg，79.6％)，呈浅黄色固体。
步骤71-3
将1-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)乙-1-酮(600mg，2.6mmol)、1-环丙烷-羰基-1H-1,2,3-苯并***(885mg，4.8mmol)、溴化镁乙基醚合物(4.9g，19.2mmol)和DIPEA(1.2g，9.3mmol)在DCM(mL)中的混合物在室温下搅拌3天。将所得混合物用饱和NaCl(10mL)稀释并然后用EtOAc(10mL x 3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法用以下条件(柱，C18硅胶；流动相，ACN于FA(0.1％)水中，25min中0％至100％梯度；检测器，UV 254nm)纯化，得到1-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)-3-环丙基丙烷-1,3-二酮(400mg，51.4％)，呈黄色油状物。
步骤71-4
将1-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)-3-环丙基丙烷-1,3-二酮(400mg，1.3mmol)和盐酸羟胺(318mg，4.6mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在45℃下搅拌过夜。将所得溶液用饱和NaCl(20mL)稀释并用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法用以下条件(柱，C18硅胶；流动相，ACN于水中，25min中0至100％梯度；检测器，UV 254nm)纯化，得到3-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑(170mg，42.9％)，呈黄色油状物。
步骤71-5
将3-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑(170mg，0.5mmol)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(258mg，0.3mmol)和TEA(478mg，4.8mmol)在DMF/MeOH(4/1mL)中的混合物在75℃下在CO气氛下搅拌过夜。将所得混合物用饱和NaCl稀释并然后用EtOAc(10mL x 3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法用以下条件(柱，C18硅胶；流动相，ACN于水中，20min中0至80％梯度；检测器，UV 254nm)纯化，得到5-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(80mg，50.6％)，呈黄色油状物。
步骤71-6
将5-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(80mg，0.3mmol)和LiOH(24mg，0.9mmol)在THF/H2O(1/0.3mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物用1M HCl(水性)酸化至pH 4～5，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到5-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸(50mg，65.8％)，呈黄色油状物。
步骤71-7
在氮气气氛下在室温下向5-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸(50mg，0.2mmol)在DCM(1mL)中的搅拌的溶液中滴加(1-氯-2-甲基丙-1-烯-1-基)二甲基胺(33mg，0.2mmol)。搅拌1小时后，添加吡啶(48mg，0.6mmol)和6-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺(86mg，0.4mmol)在DCM(1mL)中的溶液。搅拌另外1小时后，将溶液用水(10mL)淬灭，并然后用EtOAc(10mL x 3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并且减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法用以下条件(柱，C18硅胶；流动相，ACN于水中，20min中0％至90％梯度；检测器，UV 254nm)纯化，得到14mg的实施例71，呈灰白色固体。MS m/z:[M+H]+＝448.20,t＝1.928min。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.13(d,J＝15.8Hz,1H),8.55(d,J＝8.3Hz,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝12.9Hz,1H),6.20(s,1H),5.75(m,1H),2.62(s,3H),2.10(m,1H),1.74(d,J＝6.7Hz,6H),1.18–1.08(m,2H),0.97–0.89(m,2H)。
实施例72-A和72-B
Figure BDA0002841824100000901
Figure BDA0002841824100000911
步骤72-1
将2-氯-5-氟吡啶-4-甲酸乙酯(1.0g，4.91mmol)和LiOH(1.5g，6.26mmol)在THF/H2O(20/5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用HCl(水性)酸化，并用EtOAc(30mLx 3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到760mg(88.4％)的2-氯-5-甲基异烟酸，呈灰白色固体。
步骤72-2
如步骤71-1中所述制备2-氯-N-甲氧基-N,5-二甲基异烟酰胺。获得700mg(73.6％)，呈灰白色固体。
步骤72-3
如步骤71-2中所述制备1-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)乙-1-酮。获得400mg(84.4％)，呈浅黄色油状物。
步骤72-4
如步骤71-3中所述制备1-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-3-环丙基丙烷-1,3-二酮。获得220mg(41.3％)，呈白色固体。
步骤72-5
如步骤71-4中所述制备3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-5-环丙基异噁唑和5-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-3-环丙基异噁唑的混合物(190mg，96.2％)，呈浅黄色固体。
步骤72-6
如步骤71-5中所述制备4-(5-环丙基异噁唑-3-基)-5-甲基吡啶甲酸甲酯(20mg)和4-(3-环丙基异噁唑-5-基)-5-甲基吡啶甲酸甲酯(18mg)，呈浅黄色固体。
步骤72-7
如步骤29-1描述的制备实施例72-A。获得10mg，呈深黄色固体。MS m/z:[M+H]+＝431.20；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.50(s,1H),8.66(s,1H),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),8.42(s,1H),8.11(d,J＝7.5Hz,1H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),6.33(s,1H),5.88(m,1H),2.68(s,3H),2.18(m,1H),1.76(d,J＝6.7Hz,6H),1.20–1.17(m,2H),1.13–1.10(m,2H)。
如步骤29-1描述的制备实施例72-B。获得4.8mg，呈灰白色固体。MS m/z:[M+H]+＝431.20。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.46(s,1H),8.68–8.59(m,2H),8.57(s,1H),8.11(d,J＝7.5Hz,1H),8.02(t,J＝8.0Hz,1H),6.46(s,1H),5.86(m,1H),2.69(s,3H),2.12(m,1H),1.76(d,J＝6.7Hz,6H),1.21–1.13(m,2H),1.01–0.92(m,2H)。
实施例73
Figure BDA0002841824100000931
步骤73-1
将1-甲基吡唑-4-基硼酸(113mg，0.89mmol)、5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(200mg，0.82mmol)、Pd(PPh3)4(94mg，0.08mmol)和K2CO3(451mg，3.26mmol)在DME/H2O(5/1mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌过夜。将溶液用H2O(10mL)稀释，用1M HCl(水性)酸化至pH 4～5，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用DCM/MeOH(30:1)纯化，得到2-甲氧基-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(140mg，Y＝69.9％)，呈黄色油状物。
步骤73-2.
如步骤71-7描述的制备实施例73。获得12mg，呈灰白色固体。MS m/z:[M+H]+＝433.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.45(m,1H),8.14(t,J＝8.0Hz,1H),8.01–7.94(m,2H),7.87(s,1H),7.67(s,1H),7.22(s,1H),5.85(m,1H),4.01(s,3H),3.90(s,3H),2.46(s,3H),1.63(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例74
Figure BDA0002841824100000941
如步骤71-7描述的制备实施例74。获得12mg，呈灰白色固体。MS m/z432.20,433.20[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),8.21(t,J＝8.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.86(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.20(s,1H),3.99(s,3H),3.89–3.80(m,4H),2.45(s,3H),1.40(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例75
Figure BDA0002841824100000951
步骤75-1
将5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸(300mg，1.2mmol)和甲醇钠(15mL，30％)的溶液在80℃下搅拌过夜。将溶液用水淬灭，用1M HCl(水性)酸化至pH 4～5，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用DCM/MeOH(30:1)纯化，得到5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(310mg，98.77％)，呈浅粉色固体。
步骤75-2
如步骤71-7描述的制备实施例75。获得15.3mg，呈灰白色固体。MS m/z:[M+H]+＝459.40。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.55(s,1H),8.61(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),8.25(s,1H),8.04(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.97(t,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝12.6Hz,2H),6.96(s,1H),5.81(m,1H),4.11(s,3H),3.68(m,1H),2.51(s,3H),1.77(d,J＝6.7Hz,6H),1.24-1.21(m,2H),1.18–1.05(m,2H)。
实施例76
Figure BDA0002841824100000961
如步骤71-7描述的制备实施例76。获得12.6mg，呈灰白色固体。MS m/z:[M+H]+＝459.25。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.55(s,1H),8.58(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H),8.24(s,1H),8.02(t,J＝8.1Hz,1H),7.69–7.60(m,3H),6.96(s,1H),4.10(s,3H),3.92(m,1H),3.68(m,1H),2.51(s,3H),1.57(d,J＝6.9Hz,6H),1.25–1.13(m,2H),1.17–1.04(m,2H)。
实施例77
Figure BDA0002841824100000962
在氮气气氛下在室温下向5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(50mg，0.2mmol)在DCM(1mL)中的搅拌的溶液中滴加(1-氯-2-甲基丙-1-烯-1-基)二甲基胺(30mg，0.2mmol)。2小时后，添加6-[1-[(2R)-1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙-2-基]-1H-1,2,3,4-四唑-5-基]吡啶-2-胺(93mg，0.3mmol)和吡啶(44mg，0.6mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应搅拌2小时，并在室温下滴加浓HCl(0.4mL)。1小时后，将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法用以下条件(柱，C18硅胶；流动相，ACN于水中，25min中0至100％梯度；检测器，UV 254nm)纯化，得到5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(6-[1-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-1H-1,2,3,4-四唑-5-基]吡啶-2-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺(13mg，14.8％)，呈灰白色固体。MS m/z:[M+H]+＝475.25。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.65(s,1H),8.57(dd,J＝7.1,2.2Hz,1H),8.23(s,1H),8.04–7.94(m,2H),7.66–7.59(m,2H),6.95(s,1H),5.68(m,1H),4.16(d,J＝6.4Hz,2H),4.14(s,3H),3.93(s,1H),3.67(m,1H),2.50(s,3H),1.74(d,J＝6.9Hz,3H),1.22–1.19(m,2H),1.17–1.02(m,2H)。
实施例78
Figure BDA0002841824100000971
步骤78-1
将2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(400mg，1.4mmol)、3-溴-1-(丙-2-基)-1H-吡唑(312mg，1.8mmol)、K2CO3(560mg，4.1mmol)和Pd(PPh3)4(80mg，0.1mmol)在DME/H2O(/5/1mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌1小时。将所得混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用PE/EtOAc(20:1)纯化，得到2-氟-4-甲基-5-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸甲酯(173mg，46％)，呈黄色油状物。
步骤78-2
向2-氟-4-甲基-5-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸甲酯(173mg，0.6mmol)在THF/H2O(3/1mL)中的搅拌的溶液中添加LiOH(200mg，8.4mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用1M HCl(水性)酸化至pH 4～5，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到2-氟-5-(1-异丙基吡唑-3-基)-4-甲基苯甲酸(160mg)，呈灰色固体。
步骤78-3
将2-氟-5-(1-异丙基吡唑-3-基)-4-甲基苯甲酸(160mg，0.6mmol)和30％甲醇钠在甲醇(12mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物用1M HCl(水性)酸化至pH 4～5并用EtOAc(10mL x 3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用DCM/MeOH(20:1)纯化，得到5-(1-异丙基吡唑-3-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(162mg，96.8％)，呈灰色固体。
步骤78-4
如步骤71-7描述的制备实施例78。MS m/z:[M+H]+＝461.35。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.54(s,1H),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),8.49(s,1H),8.03(d,J＝7.4Hz,1H),7.96(t,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝2.3Hz,1H),6.96(s,1H),6.45(d,J＝2.2Hz,1H),5.83(m,1H),4.57(m,1H),4.11(s,3H),2.62(s,3H),1.78(d,J＝6.7Hz,6H),1.59(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例79
Figure BDA0002841824100000991
如步骤71-7描述的制备实施例79。MS m/z:[M+H]+＝461.25。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.53(s,1H),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),8.48(s,1H),8.01(t,J＝8.1Hz,1H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.44(d,J＝2.2Hz,1H),4.57(m,1H),4.10(s,3H),3.93(m,1H),2.62(s,3H),1.59–1.56(m,12H)。
实施例80
Figure BDA0002841824100000992
Figure BDA0002841824100001001
使用与实施例77中示出的类似的程序制备实施例80，呈白色固体。MS m/z:[M+H]+＝477.25。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.64(s,1H),8.59(d,J＝7.8Hz,1H),8.47(s,1H),8.02–7.93(m,2H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),6.94(s,1H),6.44(d,J＝2.2Hz,1H),5.70(m,1H),4.58(m,1H),4.17–4.14(m,5H),2.61(s,3H),1.75(d,J＝6.8Hz,3H),1.59(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例81
Figure BDA0002841824100001002
Figure BDA0002841824100001011
遵循上述合成方案示出的化学过程制备实施例81。[M+H]+475.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.19(d,J＝16.9Hz,1H),8.56(d,J＝8.1Hz,1H),8.15(d,J＝3.7Hz,1H),8.13(d,J＝5.0Hz,1H),8.02(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.64(s,1H),7.14(d,J＝13.3Hz,1H),6.09(ddt,J＝9.6,6.6,3.3Hz,1H),4.40-4.34(m,2H),4.22(dd,J＝9.9,3.6Hz,1H),4.20-4.13(m,1H),3.72-3.66(m,1H),2.83-2.76(m,1H),2.68–2.54(m,1H),2.50(s,3H),1.25–1.18(m,2H),1.16–1.05(m,2H)。
实施例82
Figure BDA0002841824100001021
遵循上述合成方案示出的化学过程制备实施例82。[M+H]+475.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.18(d,J＝16.9Hz,1H),8.55(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(d,J＝3.7Hz,1H),8.12(d,J＝5.0Hz,1H),8.01(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.64(s,1H),7.14(d,J＝13.3Hz,1H),6.09(ddt,J＝9.6,6.6,3.3Hz,1H),4.40-4.34(m,2H),4.22(dd,J＝9.9,3.6Hz,1H),4.20-4.13(m,1H),3.72-3.66(m,1H),2.83-2.76(m,1H),2.68–2.54(m,1H),2.50(s,3H),1.25–1.18(m,2H),1.16–1.05(m,2H)。
实施例83
Figure BDA0002841824100001031
遵循上述合成方案示出的化学过程制备实施例83。[M+H]+489.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.26(d,J＝16.4Hz,1H),8.51(d,J＝8.3Hz,1H),8.17–8.08(m,2H),8.03(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.63(s,1H),7.14(d,J＝13.1Hz,1H),5.59(td,J＝7.8,5.4Hz,1H),4.71(q,J＝6.2Hz,1H),3.77-3.69(m,1H),2.50(s,3H),2.48–2.40(m,2H),2.38-2.30(m,1H),2.19–1.97(m,2H),1.96–1.80(m,1H),1.27–1.17(m,2H),1.15–1.06(m,2H)。
实施例84
Figure BDA0002841824100001041
遵循上述合成方案示出的化学过程制备实施例84。[M+H]+489.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.17(d,J＝17.4Hz,1H),8.52(d,J＝8.3Hz,1H),8.14(d,J＝8.3Hz,1H),8.12–8.08(m,1H),8.03(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.65(d,J＝0.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.14(d,J＝13.2Hz,1H),5.64–5.49(m,1H),4.64(q,J＝5.9Hz,1H),3.73-3.69(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.50(s,2H),2.40-2.34(m,1H),2.32-2.26(m,1H),2.22–2.11(m,1H),2.10-1.96(m,1H),1.90–1.78(m,1H),1.26–1.18(m,2H),1.14–1.06(m,2H)。
检验
通过
Figure BDA0002841824100001051
KinEASETM检验***确定化合物抑制ASK1激酶活性的能力(IC50)。
ASK1购自Thermofisher(目录#PV4011)，ATP购自Sigma(目录#A7699)，
Figure BDA0002841824100001052
KinEASETM检验***从Cisbio(Bedford,Mass)获得。1/2Area plate购自Perkin Elmer(目录##6005560)。
Figure BDA0002841824100001053
KinEASETM-STK是用于使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)免疫测定法来测量丝氨酸/苏氨酸激酶活性的通用方法。在存在化合物(不同浓度从0至10μM)以及固定量的ATP和肽底物的情况下，确定每种化合物的IC50值。将测试化合物、1uM STK3肽底物和5nM的ASK1激酶用含有50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2和1mMEGTA的激酶反应缓冲液孵育30分钟。添加100uM ATP以开始激酶反应，并孵育3小时。将标记有Eu3+-穴合物的STK3-抗体和125nM的链霉抗生物素蛋白-XL665以单独添加与由Cisbio试剂盒提供的用于终止激酶反应的终止试剂混合。使用来自PerkinElmer的EnvisionMultilabeled 2014阅读器检测荧光。在615nm(穴合物)和665nm(XL665)处测量荧光，并计算每个孔的665nm/615nm的比率。所得TR-FRET与磷酸化水平成比例。星形孢菌素(Staurosporine)用作阳性对照。IC50由XLfit5.3确定。
通过使用上述方法，测试了式(I)的化合物对ASK1的抑制。IC50范围如下：A<1nM；1nM<B<10nM；10nM<C<100nM；100nM<D<1μM；E>1μM。
表1
Figure BDA0002841824100001061
Figure BDA0002841824100001071
尽管已经参照本发明的优选实施方式特别示出和描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离所附权利要求所涵盖的本发明范围的情况下，可以在本文中作出形式和细节上的各种改变。

Claims (19)

1.一种由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure FDA0002841824090000011
其中
Figure FDA0002841824090000012
是任选取代的芳基或者含有选自N、O和S的1、2或3个杂原子的任选取代的杂芳基；前提是
Figure FDA0002841824090000013
不是
Figure FDA0002841824090000014
Figure FDA0002841824090000015
是
Figure FDA0002841824090000016
Figure FDA0002841824090000017
是
Figure FDA0002841824090000018
R1和R2各自独立地选自由以下组成的组：
1)氢；
2)任选取代的-C1-C8烷基；
3)任选取代的-C2-C8烯基；
4)任选取代的-C2-C8炔基；
5)任选取代的-C3-C8环烷基；
6)任选取代的芳基；
7)任选取代的芳基烷基；
8)任选取代的3-至8-元杂环烷基；
9)任选取代的杂芳基；以及
10)任选取代的杂芳基烷基；
X是N或者C-R3；
R3选自由以下组成的组：
1)氢；
2)卤素；
3)任选取代的-C1-C8烷基；以及
4)任选取代的-C1-C8烷氧基；
R4选自由以下组成的组：
1)氢；
2)卤素；
3)任选取代的-C1-C8烷基；
4)任选取代的-C2-C8烯基；
5)任选取代的-C2-C8炔基；
6)任选取代的-C3-C8环烷基；
7)任选取代的芳基；
8)任选取代的芳基烷基；
9)任选取代的3-至8-元杂环烷基；
10)任选取代的杂芳基；
11)任选取代的杂芳基烷基；以及
12)-N(R5)(R6)；
其中R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、-C1-C8烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述-C1-C8烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被1-3个取代基任选地取代，所述取代基独立地选自卤素、烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基C(O)NH-、芳基C(O)NH-、杂芳基C(O)NH-、-CN、烷氧基、-CF3、芳基和杂芳基；替代地，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
Figure FDA0002841824090000031
选自以下基团，
Figure FDA0002841824090000032
其中R1如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物，其由式(II-a)～(IIh)之一表示，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002841824090000033
其中
Figure FDA0002841824090000034
R2和R4如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1所述的化合物，其由式(III-a)～(III-n)之一表示，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002841824090000041
其中R1、R2和R4如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1所述的化合物，其由式(IV-a)～(IV-n)之一表示，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002841824090000051
其中R1、R2和R4如权利要求1所定义。
6.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下列出的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002841824090000052
Figure FDA0002841824090000061
Figure FDA0002841824090000071
Figure FDA0002841824090000081
Figure FDA0002841824090000091
7.一种药物组合物，包括根据权利要求1-6中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
8.一种用于治疗有此需要的受试者中的ASK-1介导的疾病或病症的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的一种或多种根据权利要求1-6中任一项所述的化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述ASK-1介导的疾病或病症选自由以下组成的组：自身免疫性疾患、神经退行性疾患、炎性疾病、慢性肾病、肾脏疾病、心血管疾病、代谢性疾病或者急性或慢性肝病。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述ASK-1介导的疾病或病症是选自由以下组成的组的慢性肝病：原发性胆汁性肝硬变(PBC)、脑腱黄瘤病(CTX)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、药源性胆汁淤积、妊娠肝内胆汁淤积症、肠外营养相关的胆汁淤积症(PNAC)、细菌过度生长或脓毒症相关的胆汁淤积症、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝移植相关的移植物抗宿主病、活体供体移植肝再生、先天性肝纤维化、胆总管结石病、肉芽肿性肝病、肝内或肝外恶性肿瘤、舍格伦综合征、结节病、威尔逊氏症、戈谢病、血色素沉积症或α1-抗胰蛋白酶缺乏症。
11.根据权利要求9所述的方法，其中，所述肾脏疾病选自由以下组成的组：糖尿病肾病、局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)、高血压性肾硬化、慢性肾小球肾炎、慢性移植肾小球病、慢性间质性肾炎、肾纤维化和多囊肾病。
12.根据权利要求9所述的方法，其中，所述ASK-1介导的疾病或病症是选自由以下组成的组的心血管疾病：动脉粥样硬化、动脉硬化、脑卒中的再灌注/缺血、心脏肥大、呼吸***疾病、心脏病发作、心肌缺血。
13.根据权利要求9所述的方法，其中，所述ASK-1介导的疾病或病症是选自由以下组成的组的代谢性疾病：胰岛素抵抗、I型和II型糖尿病和肥胖症。
14.根据权利要求9所述的方法，其中，所述ASK-1介导的疾病或病症是选自由以下组成的组的慢性肾病：多囊肾病、肾盂肾炎、肾纤维化和肾小球肾炎。
15.一种用于治疗有此需要的受试者中的疾病的方法，所述疾病选自由以下组成的组：肾小球肾炎、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、移植物抗宿主病、多发性硬化症或舍格伦综合征，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的根据权利要求1-6中任一项所述的化合物。
16.一种用于治疗有此需要的受试者中的疾病的方法，所述疾病选自由以下组成的组：脑卒中的缺血/再灌注、心脏病发作、心肌缺血、器官缺氧、血管增生、心脏肥大、肝缺血、充血性心力衰竭、病理性免疫应答诸如由T细胞激活引起的免疫应答以及凝血酶诱导的血小板聚集，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的根据权利要求1-6中任一项所述的化合物。
17.一种用于治疗有此需要的受试者中的疾病的方法，所述疾病选自由以下组成的组：骨质疏松症、骨关节炎和多发性骨髓瘤相关的骨疾患，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的根据权利要求1-6中任一项所述的化合物。
18.一种用于治疗有此需要的受试者中的疾病的方法，所述疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、癫痫、惊厥、亨廷顿病、聚谷氨酰胺疾病、颅脑损伤、缺血性和出血性脑卒中、脑缺血或神经退行性疾病，包括由跌打损伤、急性低氧、缺血或谷氨酸神经毒性引起的细胞凋亡驱动的神经退行性疾病，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的根据权利要求1-6中任一项所述的化合物。
19.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物用于制备用于治疗ASK-1介导的疾病或病症的药物组合物的用途。
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