CN112294971B - 具有改进的溶解性的尼洛替尼组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了尼洛替尼与聚合物的盐的组合物。本发明提供的尼洛替尼组合物改进了溶解性和生物利用度，可用于治疗不受控制的细胞增殖疾病。本发明还提供了所述尼洛替尼与聚合物的盐的组合物的制备方法和应用。

Description

具有改进的溶解性的尼洛替尼组合物
技术领域
本发明涉及药物组合物制备和应用领域。具体的，本发明提供了尼洛替尼与聚合物的盐的组合物及其制备方法和应用，其改进了溶解性和生物利用度。
背景技术
尼洛替尼，化学名为4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺，其具有以下分子式
Figure BDA0002429177040000011
尼洛替尼可用于治疗费城染色体阳性的慢性骨髓性白血病。尼洛替尼属于酪氨酸激酶抑制剂，它彻底改变了癌症治疗的方式，因为与传统的细胞毒性化疗相比，它对恶性细胞的作用更明确。但是，尽管市售产品使用的尼洛替尼盐酸盐包括无水物、水合物和溶剂化物等各种固态形式，它们都有着较差的水溶性。
本领域需要持续开发用于诸如尼洛替尼等酪氨酸激酶抑制剂的改良型固体口服剂型，使其具有合适的溶解特性和稳定性，并且不需要高载药量。同时，本领域需要改善尼洛替尼的溶解度和生物利用度而不损害其物理稳定性。
发明内容
本发明提供了改善尼洛替尼的溶解度和生物利用度而不损害其物理稳定性的组合物和方法。
A.组合物
具体的，本发明提供了一种组合物，其包含与选自下组的聚合物成盐的尼洛替尼：羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯(HPCAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCAP)和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯(MCAP),
其中，在溶出实验中，该组合物在前2小时内显示出比未与所述聚合物成盐的尼洛替尼对照组合物的溶解度提高到至少1.25倍，所述溶出实验的溶出曲线的测量使用FaSSIF作为介质，pH值为6.5。
在本发明的另一个方面，还提供了一种包含尼洛替尼和聚合物的盐的组合物，其中所述组合物在溶出实验中，在90分钟内释放至少20％的尼洛替尼，所述溶出实验采用100转/分钟的搅拌速度，所述组合物中尼洛替尼与水的重量比为约1/9，使用pH为6.5的FaSSIF介质。
在本发明的另一个方面，还提供了一种与HPMCP盐化的尼洛替尼的组合物，其中该组合物的红外光谱在1498cm-1处没有N-H变形振动特征峰，而在约1691cm-1处有特征峰。
在本发明的另一个方面，还提供了一种用于治疗不受控制的细胞增殖疾病的方法，该方法包括向受试者施用有效量组合物的步骤，所述有效组合物包括：
与选自下组的聚合物成盐的尼洛替尼：羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯(HPCAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCAP)和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯(MCAP)。
定义
在整个本次申请中，引用了各种出版物。这些出版物的公开内容通过引用整体结合到本申请中，以便更全面地描述其所属的技术水平。对于其中所包含的材料，所公开的参考文献也被单独地和具体地通过引用并入本文，在其中依赖该参考文献的句子中对其进行了讨论。本文中的任何内容均不得解释为承认本发明无权凭借在先发明而早于此类出版物。
如说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一”，“一个”和“所述”包括复数对象，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及“一个官能团”，“一个烷基”或“一个残基”包括两个或更多个这样的官能团，烷基或残基等的情形。
在本文中范围可以表示为从“大约为”一个特定值和/或到“大约为”另一特定值。当用此法表达范围时，也包括从所述一个特定值和/或至所述另一特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，将理解的是，该特定值也被包含在这个范围内。还将理解的是，每个范围的端点值相对于另一端点值并且，独立地，相对于另一端点值都是重要的。还应理解，本文公开了许多值，并且除了该值本身之外，每个值在本文中还公开为该特定值的近似值。例如，如果公开值“10”，则也公开“大约为10”。还应理解，两个特定单元之间的每个单元都被公开。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13和14。
在本公开中，说明书和最终权利要求中对组合物中特定元素或组分的重量份的引用表示该元素或组分与组合物或制品中重量份为1的任何其他元素或组分之间的重量关系。因此，在包含2重量份的组分X和5重量份的组分Y的化合物中，X和Y以2：5的重量比存在，而不管是否在其中包含其他组分。
除非特别相反地指出，否则组分的重量百分比(wt％)是基于包含该组分的制剂或组合物的总重量。
如本文中所使用的，术语“可选的”或“可选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不能发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和不发生的情况。
如本文中所使用的，术语“受试者”可以是脊椎动物，例如哺乳动物，鱼，鸟，爬行动物或两栖动物。因此，本文公开方法的受试者可以是人，非人灵长类，马，猪，兔，狗，绵羊，山羊，牛，猫，豚鼠或啮齿动物。一方面，受试者可以是人类。该术语不表示特定的年龄或性别，因此，其覆盖无论是男性还是女性的成年和新生受试者以及胎儿。在本公开的其中一方面，所述受试者是哺乳动物。患者是指患有疾病或病症的受试者。术语“患者”包括人类和兽医受试者。在所公开的方法的一些方面，在施用步骤之前，受试者已经被诊断出需要治疗的一种或多种疾病。
如本文中所使用的，术语“治疗”是指旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状况或失调的患者的医学管理。该术语包括积极治疗，即专门针对疾病、病理状况或失调的改善性治疗，并且还包括因果治疗，即针对消除相关疾病、病理状况或失调的成因进行治疗。另外，该术语包括姑息治疗，即旨在缓解症状而不是治愈疾病、病理状态或失调的治疗；预防性治疗，即旨在最小化或部分或完全抑制相关疾病、病理状况或失调发展的治疗；支持治疗，即用于补充另一种针对相关疾病、病理状况或失调改善的特定治疗。在各个方面，该术语涵盖对受试者的任何治疗，包括哺乳动物(例如人)，并且包括：(i)防止疾病在可能易患该疾病但尚未被诊断出的对象中发生；(ii)抑制疾病，即阻止其发展；或(iii)减轻疾病，即引起疾病消退。一方面，受试者是哺乳动物，例如灵长类动物，优选的一方面，受试者是人类。术语“受试者”还包括驯养的动物(例如猫，狗等)，家畜(例如牛，马，猪，绵羊，山羊等)和实验动物(例如小鼠，兔子，大鼠，豚鼠，果蝇等)。
对药剂口服剂型的潜在实用性的一种评估是将该剂型放入标准美国药典(USP)所用溶出仪后观察到的溶出图谱(溶出曲线)。当置于溶出介质中时，多种因素可影响剂型的溶出曲线。这些因素包括水溶性，溶解速度，溶剂，搅拌速率和剂量强度等。水溶性是这些因素中最重要的一种。酪氨酸激酶抑制化合物通常具有水溶性差的特征。对于某些酪氨酸激酶抑制剂的溶出曲线，其中所述剂型中的药物量与溶出介质(水)之比约为1/9(或100mg比900mL)，这表明酪氨酸激酶抑制剂基本上不释放，而且释放速度慢。
如本文中所使用的，术语“预防”是指排除，逆转，消除，防止，阻止或阻碍某些事情的发生，特别是通过预先行动。应当理解，在本文中使用减少，抑制或预防的情况下，除非另外明确指出，否则另外两个词语的意思同样表达。
如本文中所使用的，术语“被诊断”是指已经由技术人员例如医师进行了身体检查，并且发现具有可以通过所述化合物，组合物，或公开方法进行诊断或治疗的情况。在所公开的方法的一些方面，在施用步骤之前，已经诊断出受试者需要进行病毒感染的治疗。如本文中所使用的，短语“被识别为需要治疗疾病”或等同是指基于治疗疾病的需要来选择受试者。可以预期，在一方面，识别可以由与做出诊断者不同的人执行。在另一方面，还可以考虑由随后进行给药的人进行给药。
如本文中所使用的，术语“施用”是指向受试者提供药物制剂的任何方法。此类方法是本领域技术人员众所周知的，包括但不限于口服，透皮给药，吸入给药，鼻腔给药，局部给药，***内给药，眼科给药，耳内给药，脑内给药，直肠给药以及肠胃外给药，包括注射剂，例如静脉注射，动脉注射，肌肉注射和皮下注射。给药可以是连续或间歇性的。在各个方面，制剂可以治疗性地施用；即制剂可以被治疗性地施用于治疗现有疾病或症状。在另外的各个方面，制剂可以预防性地施用；即为预防疾病症状而施用。
如本文中所使用的，术语“接触”是指将所公开的化合物和细胞、靶标受体或其他生物实体结合，使得所公开的化合物能够影响靶标(例如受体、细胞等)，无论以直接(即与靶标直接产生作用)或是非直接(即通过与靶标活性所依赖的另一种分子、辅因子、因子或蛋白质相互作用)的方式。
如本文中所使用的，术语“有效量”是指足以实现期望的结果或对不期望的状况产生影响的量。例如，“治疗有效量”是指足以实现期望的治疗结果或对不期望的症状具有作用，但是通常不足以引起不良副作用的量。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的疾病和疾病的严重程度；使用的具体组成；患者的年龄，体重，总体健康状况，性别和饮食；给药时间；给药途径；所用特定化合物的***率；治疗的持续时间；与所用的特定化合物以及医学领域众所周知的类似因素组合或同时使用的药物。例如，以低于获得所需治疗效果的剂量水平开始逐渐增加剂量直至获得所需治疗效果的，属于本领域技术范围内。如果需要的话，可以将有效日剂量分为多次给药。因此，单剂量组合物可以包含如此所需的量或分解成多次量以组成每日剂量。在有禁忌症的情况下，剂量可由个体医师调整。剂量可以变化，并且可以每天一次或多次剂量给药，持续一天或几天。对于给定类别的药品，可以在文献中找到适当剂量的指南。在另外的各个方面，可以以“预防有效量”施用制剂，即有效预防疾病或病症的量。
术语所述碱性溶解的药物或盐或二者之一的浓度通常被认为是指能通过0.22微米注射过滤器的材料，或者是在样品离心后保留在上清液中的材料。可以使用孔径为2.0μm的预过滤器进行过滤，然后通过0.22μm的PES针筒式过滤器进行过滤。前4-5滴用于平衡过滤器，而其余样品可用于分析。离心通常可以在聚丙烯微量离心管中通过以13,000G离心60秒来进行。公认的是，“溶解药物”的定义不仅包括单一溶剂化的药物分子，还包括具有亚微米尺寸的各种物质，例如药物聚集体，聚合物与药物混合物的聚集体，胶束，聚合物胶束，胶体颗粒或纳米晶体，聚合物/药物复合物，以及其他在指定溶出实验中存在于滤液或上清液的含此类药物的品种。
如本文中所使用的，术语“使用环境”通常是指胃肠道(如果指在体内)和水性测试介质(如果指在体外)。更具体地，“使用环境”是指(1)如果使用环境是体内并且pH在1.0至2.0的范围内，则为胃；(2)如果使用环境是体内，pH值在5.0到7.0之间，则为胃肠道；(3)如果使用环境是体外的，且pH值在上述任一范围内，则为包含FaSSIF的水性测试液，其pH值最初为1.0到2.0，然后可以调整为5.0到7.0。
术语“固体分散体”定义为一种固态(区别于液态或气态)的***，其包含至少两种组分，其中一种组分均匀地分散在另外的一种或多种组分中。例如，将活性成分或活性成分的组合物分散在由药学上可接受的聚合物和药学上可接受的辅料组成的基质中。当所述组分的分散体使得***在化学和物理性质上整体均一或均质，或由一个相(热力学定义)组成或由分子混合物组成时，这种固体分散体被称为“固溶体”或一种“玻璃溶液”。玻璃溶液是均匀的玻璃***，其中溶质溶解在玻璃溶剂中。酪氨酸激酶抑制剂的玻璃溶液和固溶体是优选的物理***。通过热分析(DSC)或X射线衍射分析(包括成对分布函数分析)可以证明，这些***中不含任何显著量的处于结晶态或微结晶状态下的活性成分。固溶体是优选的物理***，因为其中的组分当与诸如胃液或水的液体介质接触时容易形成液体溶液。该易溶特性可以至少部分归因于以下事实：从固溶体溶解组分所需的能量小于从结晶或微晶固相溶解组分所需的能量。这是因为在固溶体中不存在结晶相。在某些情况下，从固溶体释放的药物可能会导致过饱和度过高并在溶解流动性液相介质中结晶沉淀。
如本文中所使用的，“IC50”是指一种物质(如化合物或药物)达到50％抑制生物过程或生物过程的组成部分(包括蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等)所需的浓度。一方面，IC50可以指体内达到50％抑制效果所需的物质的浓度，如本文其他地方进一步定义的。在另一方面，IC50是指物质的最大抑制浓度(IC)的一半。
如本文中所使用的，“EC50”是指一种物质(如化合物或药物)达到50％激动生物过程或生物过程的组成部分(包括蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等)所需的浓度。一方面，EC50可以指体内达到50％激动效果所需的物质的浓度，如本文其他地方进一步定义的。在另一方面，EC50是指激动剂激活应答时基线和达到最大应答的中间值。
如本文中所使用的，“TCID50”是指一种物质(如化合物或药物)使50％接种的细胞培养物感染(包括病毒感染)所需的浓度。
如本文中所使用的，“EID50”是指一种物质(如化合物或药物)使50％接种的胚鸡蛋感染(包括病毒感染)所需的浓度。
术语“药学上可接受的”描述了在生物学上或其他方面非不期望的材料，即，不会引起不可接受的不期望的生物学作用或以有害的方式相互作用。
如本文中所使用的，术语“衍生物”是指具有衍生自母化合物(例如，本文公开的化合物)结构的化合物，并且其结构与本文公开的那些化合物结构充分相似并且基于该相似性，本领域技术人员可以预期，其具有与要求保护的化合物相同或相似的活性和效用，或作为前体诱导与要求保护的化合物相同或相似的活性和效用。示例性衍生物包括盐，酯，酰胺，酯或酰胺的盐以及母化合物的N-氧化物。
本文所述的化合物可包含天然同位素丰度和非天然丰度的原子。所公开的化合物可以是与所描述的那些化合物相同的同位素标记的或同位素取代的化合物，但是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然状态原子质量或质量数的原子所取代。可以被本发明化合物中包含的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，35S，18F和36Cl。包含上述同位素和/或其他原子的其他同位素的所述化合物前药、所述化合物或其前药的药学上可接受的盐也在本发明的范围内。本发明中某些同位素标记的化合物，例如其中包含有放射性同位素如3H和14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化(即3H)和碳-14(即14C)的同位素由于其易于制备和可检测性而特别优选。另外，用较重的同位素如氘(即2H)取代可提供某些治疗上的优势，这是由于代谢稳定性更高，例如体内半衰期延长或剂量要求降低，因此在某些情况下可能是优选的。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过进行以下步骤来制备，即用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
本发明中描述的化合物可以溶剂化物形式存在。在某些情况下，用于制备溶剂化物的溶剂是水溶液，因此该溶剂化物通常被称为水合物。该化合物可以以水合物形式存在，其可以通过例如从溶剂或水溶液中结晶而获得。就此而言，一个，两个，三个或任意数量的溶剂或水分子可以与根据本发明的化合物结合以形成溶剂化物和水合物。除非有相反的说明，否则本发明包括所有这些可能的溶剂化物。
术语“共晶”是指两个或多个分子由非共价相互作用而具有稳定性的物理复合。该分子复合物的一种或多种组分在晶格中提供稳定的框架。在某些情况下，客体分子以无水物或溶剂化物的形式结合在晶格中，实例参见文献Almarasson,O.,et al.(2004)TheRoyal Society of Chemistry,1889-1896。共晶的实例包括对甲苯磺酸和苯磺酸。
众所周知，化学物质形成以不同有序状态存在的固体，被称为多晶型形式或多晶型修饰。多晶型物的不同修饰形式在物理性质上可能有很大差异。根据本发明的化合物可以以不同的多晶型形式存在，其中特定的修饰可能是亚稳的。除非有相反的说明，否则本发明包括所有这些可能的多晶型形式。
本文公开的某些材料，化合物，组合物和组分可以商购获得或使用本领域技术人员通常已知的技术容易地合成。例如，用于制备所公开的化合物和组合物的起始原料和试剂可以从商业供应商购得，如Aldrich Chemical Co.(威斯康星州密尔沃基)，AcrosOrganics(新泽西州莫里斯普莱恩斯)，Fisher Scientific(宾州匹兹堡)，或Sigma(美国密苏里州圣路易斯)，或按照参考文献中所述的本领域技术人员通常已知的程序，例如Fieserand Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,Volumes 1-40(John Wileyand Sons,1991)；March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,4thEdition)；and Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH PublishersInc.,1989)。
除非另有明确说明，否则决不意味着将本文阐述的任何方法解释为要求其步骤按照特定顺序执行。因此，在方法权利要求没有实际列举其步骤要遵循的顺序的情况下，或者在权利要求书或说明书中没有特别说明步骤应限于特定顺序的情况下，绝不意味着从任何方面该顺序是必须的。这适用于任何可能的非表述性的解释基础，包括：关于步骤安排或操作流程的逻辑问题；源自语法组织或标点的直接含义；以及说明书中描述的实施例的数量或类型。
应当理解，本文公开的组合物具有某些功能。本文公开了用于执行所公开功能的某些结构要求，并且应当理解，可以执行与所公开的结构有关的相同功能的多种结构是存在的，并且这些结构通常将达到相同的结果。
B.药物组合物
许多增殖疾病(或称为增殖性疾病)，例如肿瘤和癌症，涉及蛋白激酶活性的过度表达或上调。蛋白质激酶是通过化学上添加磷酸基团(磷酸化)来修饰蛋白质的激酶。磷酸化通常会通过改变酶的活性，细胞位置或与其他蛋白质的结合而导致目标蛋白质的功能改变。蛋白激酶可以由其控制磷酸化的目标蛋白的氨基酸细分或表征：大多数激酶对丝氨酸和苏氨酸都有作用，酪氨酸激酶对酪氨酸有作用，许多(双特异性激酶)对这三种蛋白都有作用。也存在使其他氨基酸磷酸化的蛋白激酶，包括使组氨酸残基磷酸化的组氨酸激酶。人类基因组包含约500个蛋白激酶基因，人类蛋白中多达30％可以被蛋白激酶修饰。激酶可调节大多数细胞通路，尤其是涉及信号转导的通路。通过突变、基因重排、基因扩增以及受体和配体两者的过表达引起的蛋白激酶失调与人类癌症的发生和发展有关。因此，蛋白激酶抑制化合物或蛋白激酶抑制剂(PKIs)可用于治疗由蛋白激酶的过表达或上调引起或加剧的疾病。例如，酪氨酸激酶抑制剂(TKIs，也称为酪蛋白抑制剂)已被证明是有效的抗肿瘤物质和抗白血病物质(Lowery A et.al.,Front Biosci.2011Jun.1；17:1996-2007)。
尼洛替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，由诺华公司发现，以胶囊剂型上市，商品名为
Figure BDA0002429177040000101
选择用于
Figure BDA0002429177040000102
的活性成分固态形式是盐酸尼洛替尼一水合物。盐酸尼洛替尼可以多种不同的固态形式存在，包括无水物、水合物和溶剂化物，所有这些都表现出较差的水溶性。
在药学领域中，低溶解度的药物通常展示出低生物利用度或无规律吸收，其无规律程度受诸如剂量水平、患者的进食状态和药物形式等因素影响。
在胃的低pH环境(pH 1-2，通常为约1.2)中，尼洛替尼是可溶的。当药物溶液进入胃肠道的较高pH环境时(pH值为5至7，通常约为6.5)，药物可能会高于该pH的平衡溶解度。但是，如果剂量相对较低并且药物具有暂时过饱和的能力，则该药物可能会在胃肠道中保持过饱和状态一段时间，从而使溶解的药物跨肠壁吸收。通常，在人的胃肠道中的停留时间约为4小时。因此，通常情况下能够在肠道pH下保持过饱和状态的药物比不能保持过饱和状态的药物的吸收更好。
一些碱性药物表现出“剂量/溶解度限制型暴露(dose/solubility-limitedexposure)”。随着剂量的增加，全身药物的暴露量会增加，直到达到极限剂量为止，在该极限剂量以上，剂量增加时全身暴露的增加小于剂量低于该剂量时观察到的增加。因为碱性药物通常在胃液pH值下可溶，这种作用可能是由于药物在胃肠道内超过限制剂量的沉淀。
一些药物在中性pH下没有或几乎没有过饱和能力；此类药物即使在胃中有一定的溶解能力，也会在胃肠道中快速沉淀，并且生物利用度差。
如本领域中已知的，通常不可能预测尼洛替尼使小肠腔过饱和的倾向。
改善水溶性可采取多种方法，包括旨在从胃的酸性条件转变为肠的中性pH时将碱性药物保持在过饱和状态的组合物。最广泛使用的方法之一是用无机反离子与有机分子成盐。大多数这类盐是结晶态的，尽管它们比其游离酸或碱拥有更高的溶解度，但这个溶解度的提高可能不足以实现最佳的生物利用度。在某些情况下，通过将药物保持在高能的无定型态，可以获得更大的溶解度提升。这些无定型态由于本身原因是不稳定的，因此在无定型固体分散体领域中有多种通过添加聚合物辅料以氢键等作用来稳定无定型态的方法。但是，在各种无定型固体分散体中观察到的氢键作用不如在结晶态盐中的离子键强，因此，药物分子从无定型分散体中重结晶是一个普遍的问题。所以，在本领域中需要能够更有效地稳定无定型状态，以便达到所需的溶解度和生物利用度的增加而不损害药物物理稳定性的组合物。
在本发明的其中一个方面，本发明提供了一种组合物，例如一种药物组合物，其包含与选自下组的聚合物成盐化的尼洛替尼：羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯(HPCAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCAP)和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯(MCAP)；其中，在溶出实验中，该组合物在前2小时内显示出比未与所述聚合物成盐的尼洛替尼对照组合物的溶解度提高到至少1.25倍，所述溶出实验的溶出曲线的测量使用FaSSIF作为介质，pH值为6.5。
相应的，该组合物，例如药物组合物，包含尼洛替尼与选自下组的聚合物形成的盐：羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯(HPCAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCAP)和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯(MCAP)。这样的盐是尼洛替尼与选自下组的聚合物的药学上可接受的盐：羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(HPCAP)，羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(HPMCAP)和甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(MCAP)。相应的，药学上可接受的盐包括保留尼洛替尼生物学有效性和性质的尼洛替尼的盐。
在本发明的其中又一个方面，本发明提供了一种包含尼洛替尼和聚合物的盐的固体剂型，其中所述固体剂型在溶出实验中，在90分钟内释放至少20％的尼洛替尼，所述溶出实验采用100转/分钟的搅拌速度，所述组合物中尼洛替尼与水的重量比为约1/9，使用pH为6.5的FaSSIF介质。在这方面，酸性聚合物可以选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(HPCAP)，羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(HPMCAP)，甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(MCAP)。例如，所述固体剂型在溶出实验中，在90分钟内释放至少25％的尼洛替尼，所述溶出实验采用100转/分钟的搅拌速度，所述组合物中尼洛替尼与水的重量比为约1/9，使用pH为6.5的FaSSIF介质。又例如，所述固体剂型在溶出实验中，在90分钟内释放至少30％的尼洛替尼，所述溶出实验采用100转/分钟的搅拌速度，所述组合物中尼洛替尼与水的重量比为约1/9，使用pH为6.5的FaSSIF介质。所述固体剂型可以包含前述本文公开的组合物的技术特征。
在本发明的其中又一个方面，还提供了一种与HPMCP盐化的尼洛替尼的组合物，其中该组合物的红外光谱在1498cm-1处没有N-H变形振动特征峰，而在约1691cm-1处有特征峰。
在本发明的其中又一个方面，所述组合物，例如药物组合物，包含有效量的尼洛替尼。在其中一个方面，所述有效量是治疗有效量。在其中另一个方面，所述有效量是预防有效量。
在本发明的其中又一个方面，所述组合物包含约1mg至约500mg的尼洛替尼。例如，该组合物可以包含约1mg至约400mg的尼洛替尼。在另一个实例中，该组合物可以包含约1mg至约300mg的尼洛替尼。在另一个实例中，该组合物可以包含约1mg至约250mg的尼洛替尼。在另一个实例中，该组合物可以包含约1mg至约200mg的尼洛替尼。在另一个实例中，该组合物可以包含约1mg至约150mg的尼洛替尼。在另一个实例中，该组合物可以包含约1mg至约100mg的尼洛替尼。在另一个实例中，该组合物可以包含约1mg至约75mg的尼洛替尼。在另一个实例中，该组合物可以包含约1mg至约50mg的尼洛替尼。在另一个实例中，组合物可包含约1mg至约40mg的尼洛替尼。在另一个实例中，该组合物可以包含约1mg至约30mg的尼洛替尼。在另一个实例中，该组合物可以包含约1mg至约25mg的尼洛替尼。在另一个实例中，组合物可以包含约1mg至约20mg的尼洛替尼。在另一个实例中，组合物可包含约1mg至约15mg的尼洛替尼。在另一个实例中，组合物可以包含约20mg至约200mg的尼洛替尼。在另一个实例中，该组合物可以包含约20mg至约150mg的尼洛替尼。在另一个实例中，该组合物可以包含约20mg至约100mg的尼洛替尼。在另一个实例中，组合物可以包含约1mg至约20mg的尼洛替尼。在另一个实例中，该组合物可以包含约20mg至约50mg的尼洛替尼。
在本发明的其中又一个方面，所述组合物中的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)。在本发明的其中又一个方面，所述组合物中的聚合物是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)。在本发明的其中又一个方面，所述组合物中的聚合物是乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)。在本发明的其中又一个方面，所述组合物中的聚合物是乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)。在本发明的其中又一个方面，所述组合物中的聚合物是羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(HPCAP)。在本发明的其中又一个方面，所述组合物中的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(HPMCAP)。在本发明的其中又一个方面，所述组合物中的聚合物是乙酸甲基纤维素邻苯二甲酸酯(MCAP)。前述聚合物可以各种等级商购获得，所有等级都包括在本文中。例如，所述聚合物可购自田纳西州金斯波特的Eastman Chemical:Co.；还有日本东京的Shin Etsu。例如，Shin Etsu可以提供至少六个不同等级(LF，MF，HF，LG，MG，HG)的HPMCAS。所述聚合物可以具有任何合适的分子量，并且具有任何合适的聚合物分散性指数(PDI)。
在本发明的其中又一个方面，所述组合物包含约1mg至约10g的所述聚合物。例如，所述组合物可以包含约25mg至约10g的聚合物。在另一个实例中，所述组合物可以包含约50mg至约10g的聚合物。在另一个实例中，所述组合物可以包含约100mg至约10g的聚合物。在另一个实例中，所述组合物可以包含约500mg至约10g的聚合物。在另一个实例中，所述组合物可以包含约1g至约10g的聚合物。在另一个实例中，所述组合物可以包含约3g至约10g的聚合物。在另一个实例中，所述组合物可包含约5g至约10g的聚合物。在另一个实例中，所述组合物可以包含约1mg至约5g的聚合物。在另一个实例中，所述组合物可以包含约1mg至约3g的聚合物。在另一个实例中，所述组合物可以包含约1mg至约1g的聚合物。在另一个实例中，所述组合物可以包含约1mg至约500mg的聚合物。
在本发明的其中又一个方面，所述组合物包含尼洛替尼：聚合物的重量比为20:1至1:20。例如，组合物可包含尼洛替尼:聚合物的重量比为15:1至1:20。在另一个实例中，组合物可包含尼洛替尼:聚合物的重量比为10:1至1:20。在另一个实例中，组合物可包含尼洛替尼:聚合物的重量比为5:1至1:20。在另一个实例中，组合物可以包含尼洛替尼:聚合物的重量比为1:1至1:20。在另一个实例中，组合物可包含尼洛替尼:聚合物的重量比为20:1至1:15。在另一个实例中，组合物可包含尼洛替尼:聚合物的重量比为20:1至1:10。在另一个实例中，组合物可包含尼洛替尼:聚合物的重量比为20:1至1:5。在另一个实例中，组合物可包含尼洛替尼:聚合物的重量比为20:1至1:1。在另一个实例中，组合物可包含尼洛替尼:聚合物的重量比为10:1至1:10。在另一个实例中，组合物可包含尼洛替尼:聚合物的重量比为5:1至1:5。在另一个实例中，组合物可以包含尼洛替尼:聚合物的重量比为2:1至1:2。
在本发明的其中又一个方面，所述组合物的平均粒度范围为大于约1μm至约1,000μm。例如，该组合物可以具有约1.5μm至约1,000μm的平均粒度范围。在本发明的其中又一个方面，所述组合物的平均粒度不小于1,000nm。从这个角度来说，本发明的组合物不为纳米颗粒。
在本发明的另一个实例中，组合物的平均粒径不小于1.5μm。在另一个实例中，所述组合物的平均粒度范围可以为大于约1μm至约500μm。在另一个实例中，组合物的平均粒度范围可以为大于约1μm至约300μm。在另一个实例中，组合物的平均粒度范围可以为大于约1μm至约100μm。在另一个实例中，组合物的平均粒度范围可以为大于约1μm至约75μm。在另一个实例中，组合物的平均粒度范围可以为大于约1μm至约50μm。在另一个实例中，组合物的平均粒度范围可以为大于约1μm至约30μm。在另一个实例中，所述组合物的平均粒度范围可以为大于约1μm至约20μm。在另一个实例中，所述组合物的平均粒度范围可以为大于约1μm至约10μm。
在本发明的其中又一个方面，在所述溶出试验中，对照组合物是用盐酸盐化的尼洛替尼。在本发明的其中另一个方面，所述对照组合物是尼洛替尼的游离碱。在本发明的其中另一个方面，所述对照组合物是尼洛替尼的盐酸盐、富马酸盐、2-氯扁桃酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、L-酒石酸盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、谷氨酸盐、棕榈酸盐、奎宁酸盐、柠檬酸盐，马来酸盐、乙酸盐、L-苹果酸盐，L-天冬氨酸盐、甲酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、丙二酸盐、苯磺酸盐、丁烷二磺酸盐、1-5-萘二磺酸盐、萘-1-磺酸盐或1-羟基萘甲酸盐。例如，所述对照组合物是用盐酸盐化的尼洛替尼。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼富马酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼2-氯扁桃酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼琥珀酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼己二酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼L-酒石酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼谷氨酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼对甲苯磺酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼樟脑磺酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼谷氨酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼棕榈酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼奎宁酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼柠檬酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼马来酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼乙酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼L-苹果酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼L-天冬氨酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼甲酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼氢溴酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼草酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼丙二酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼苯磺酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼丁烷二磺酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼1,5-萘二磺酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼萘-1-磺酸盐。在另一个实例中，所述对照组合物是尼洛替尼1-羟基萘甲酸盐。
在本发明的其中又一个方面，所述组合物是无定型分散体。一方面，该组合物是非晶态的。
在本发明的其中又一个方面，在所述溶出实验中，所述组合物在前2小时内显示出比未与聚合物成盐的尼洛替尼对照组合物的溶解度提高到至少1.5倍，其中溶解曲线的测量使用FaSSIF作为介质，pH值为6.5。在本发明的其中又一个方面，在所述溶出实验中，所述组合物在前2小时内显示出比未与聚合物成盐的尼洛替尼对照组合物的溶解度提高到至少2.0倍，其中溶解曲线的测量使用FaSSIF作为介质，pH值为6.5。在本发明的其中又一个方面，在所述溶出实验中，所述组合物在前2小时内显示出比未与聚合物成盐的尼洛替尼对照组合物的溶解度提高到至少3.0倍，其中溶解曲线的测量使用FaSSIF作为介质，pH值为6.5。在本发明的其中又一个方面，在所述溶出实验中，所述组合物在前2小时内显示出比未与聚合物成盐的尼洛替尼对照组合物的溶解度提高1.25至3.0倍，其中溶解曲线的测量使用FaSSIF作为介质，pH值为6.5。
在本发明的其中又一个方面，在体内实验中，所述组合物取得的Cmax是未与聚合物成盐的尼洛替尼对照组合物的至少1.25倍，优选的至少1.5倍，更优选的至少2倍。Cmax在本领域中公知为测试对象的血清或血浆中最大药物浓度的缩写。可以以多种方式设计体内实验方案。通过测量已施用测试组合物的人群的Cmax，并将其与也已施用对照的相同人群的Cmax进行比较，可以评估测试组合物。
在本发明的其中又一个方面，所述组合物相对于不含聚合物的对照组合物可以表现出AUC至少1.25倍，优选至少1.5倍，更优选至少2倍的改善。AUC即曲线下面积，该曲线根据药物血清或血浆浓度沿纵坐标(Y轴)相对于沿横坐标(X轴)的时间绘制。通常，AUC的值代表从患者测试人群中的所有受试者中获取的许多值，因此，是整个测试人群中的平均值。通过测量已向其施用了测试组合物的群体的AUC，并将其与已向其施用了对照的相同群体的AUC进行比较，可以评估该测试组合物。或者，可以为每个受试者确定AUC测试/AUC控制比，然后取平均。AUC是药学领域中众所周知的经常使用的工具，并且已被广泛描述，例如文献"Pharmacokinetics Processes and Mathematics",Peter E.Welling,ACS Monograph185；1986.”。
在本发明的其中又一个方面，所述组合物的Cmax和/或AUC是非盐化尼洛替尼的对照组合物表现出的相应Cmax或AUC的至少1.25倍，优选至少1.5倍，更优选至少2.0倍。例如，所述组合物在Cmax上显示出如上所述至少1.25倍的改善，并且在AUC上也显示出至少1.25倍的改善。
Cmax和AUC可以在人或合适的动物模型如狗或大鼠中确定。
可以通过体外测试本文公开的组合物以确定其在pH 1.0至2.0使用环境中的平衡溶解度是否为pH 5.0至7.0环境中的至少三倍。本文公开的组合物可以溶解在pH 1-2的环境中，通常是通过加入适量的盐酸将去离子蒸馏水调节至上述pH 1-2范围内的目标pH。加入的组合物的量足以使水性测试介质饱和。可以借助搅拌棒，顶置式搅拌器等缓慢地搅动测试介质。通常，将测试介质放置(在搅拌的同时)几个小时，通常过夜。然后可以如前所述对样品进行过滤或离心分离，然后可以通过使用适合于药物的任何合适的检测手段确定浓度来测量滤液或上清液中的溶解度。整个实验可以在溶解浴或其类似物中进行。同样地，也可在pH 5至7下确定溶解度。在本发明的其中又一个方面，所述组合物在pH 1-2的溶解度是其pH 5-7溶解度的3倍或更多倍。例如，可以将一定量的作为碱或盐或等同于150mg碱的尼洛替尼粉末溶解在测试介质中，介质pH值为1.0-2.0，通常为500-900mL的水性使用环境。通常选择范围内的单个pH，例如pH1.0，以保持结果的一致性并方便比较。或者，将一定量的作为碱或盐或等同于40mg碱的尼洛替尼粉末填充到1号明胶胶囊中，然后将其溶于测试介质中，介质pH为1.0-2.0，通常为500-900mL的水性使用环境。通常选择范围内的单个pH，例如pH1.0，以保持结果的一致性并方便比较。
本发明的组合物也可以进行体外测试。用于计划采用的剂型的典型测试可描述如下。将一定量的(通常为1-5mg)的尼洛替尼溶解在作为测试介质的pH为1.0-2.0的水性使用环境(通常为5-40mL)中。通常选择范围内的单个pH，例如pH1.2，以保持结果的一致性并方便比较。该组合物可以完全溶解或不完全溶解。如上所述，水性环境通常是去离子蒸馏水，其中添加了足够的盐酸水溶液以将pH调节至1.0-2.0。通常，1至4当量的酸足以将pH调节至1.0至2.0，尽管在需要时可以使用更高的浓度。测试介质中存在足够的酸，使得当至少一部分药物溶解时仍将测试介质的pH值保持在1.0-2.0的范围内。应当通过使用搅拌棒或高架搅拌器来搅动测试介质，并且如果需要的话，允许将介质搅拌多达几个小时或更长时间。可以以相同的方式制备相同的对照样品，或者，可以在添加任何聚合物之前将已经制得的含药物样品测试介质分成两个相等的部分，一部分保留为对照，另一部分用作测试样品。此时，应按其在最终组合物中的预期存在量的比例将一定量的测试聚合物添加到测试样品中。可以在对照样品中添加其它(非聚合物)辅料，但从对照样品中去除了聚合物。
然后可以在5.0至7.0之间的标准pH下评估对照和测试样品，通常选择标准目标pH，例如pH 6.5。通常，选择该范围内的单个pH值可保持结果的一致性并便于比较。该组合物可以完全溶解或不完全溶解。如上所述，水性环境通常是用合适的缓冲剂例如用足够量的氢氧化钠(或钾)水溶液调节过的磷酸二氢钾缓冲的去离子蒸馏水，以达到5.0-7.0的pH。测试介质中存在足够量的缓冲剂，以使当至少一部分药物溶解时仍将测试介质的pH值保持在5.0-7.0的范围内。应当通过使用搅拌棒或高架搅拌器来搅动测试介质，并且如果需要的话，允许将介质搅拌多达几个小时或更长时间。之后可以将样品和对照进行过滤(或离心)，通过适用于被测药物的任何便捷技术(例如HPLC，GC等，以及合适的检测器)来分析滤液(或上清液)。在本发明的其中一个方面，在pH保持5至7的2小时内的任何时间，聚合物存在的测试样品检测到的浓度是对照浓度的至少1.5倍。
上述测试也可以针对已经包含聚合物的预先形成或预先制造的剂型(例如，片剂或胶囊剂)来进行。该测试如上所述，但进行了一些修改。首先，如果是片剂，可能需要将剂型粉碎。如果剂型是胶囊或者用于口服混悬剂的粉末，则可以直接对胶囊内容物或粉末进行测试。由于预先形成的测试样品包含测试聚合物，因此不可能将初始样品分为测试部分和对照部分。因此，可能有必要使相似的组合物减少聚合物以用作对照。或者，如果没有任何辅料影响溶解度，则对照可以仅由药物组成，也就是不含有其他辅料。通常，应制备一系列相同的pH值为1.0至2.0的初始水性测试介质溶液，或从同一份水性测试介质中分装，然后搁置。如上所述，可以将相同量的测试和对照组合物添加到每种水性测试介质中进行平行实验。
本发明的所述组合物可以进一步包含药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是指无菌的水性或非水性溶液，分散体，混悬液或乳膏，以及用于在使用前立即重构为无菌注射液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)。根据例如在Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,19th Edition,Gennaro,Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1995中公开的常规技术，这些化合物可以与药学上可接受的载体、稀释剂以及其他任何已知的佐剂或辅料形成制剂。
本发明的所述组合物可以包含作为活性成分的所述尼洛替尼的盐、药学上可接受的载体、以及(可选的)其他治疗成分或佐剂。本发明的组合物适合于，但不限于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下，肌内和静脉内)给药方式，在任何给定情况下最合适的给药途径将取决于具体的宿主、疾病的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。
适用于肠胃外给药的本发明的组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或混悬液。其中可以包括合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散体也可以在甘油，液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。此外，可以添加防腐剂以防止微生物的有害生长。
适用于注射用途的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散液。此外，该组合物可以是无菌粉末的形式，用于临时制备这种无菌注射溶液或分散液。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的，并且必须有效地流动以易于注射。药物组合物在生产和储存条件下必须稳定；因此，优选地应保存以抵抗诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油，丙二醇和液态聚乙二醇)、植物油及其合适混合物的溶剂或分散介质。
本发明的药物组合物可以是适合局部使用的形式，例如气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、散粉、漱口水、含漱剂等。此外，该组合物可以是适合用于透皮装置的形式。这些制剂可以通过使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以常规加工方法制备。例如，通过将亲水性材料和水以及约5wt％至约10wt％的化合物混合以制备具有所需稠度的乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选的，组合物形成单位剂量的栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成形，可以方便地形成栓剂。
在本发明的其中又一个方面，本发明的药物组合物可以包含除了所述与选自下组的聚合物成盐化的尼洛替尼：羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯(HPCAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCAP)和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯(MCAP)以外，还进一步含有其它一种或多种其他治疗活性化合物。
可用于本发明的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的实例包括二氧化碳和氮气。
在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、乙二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成如混悬剂、甘香酒、溶液的口服液体制剂；载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于形成如粉剂、胶囊剂和片剂的口服固体制剂。由于易于给药，片剂和胶囊剂是优选的口服制剂，其使用固体药物载体。可选地，可以通过标准的水性或非水性技术将片剂包衣。
包含本发明的组合物的片剂可以通过压制或模制来制备，可选地与一种或多种辅助成分或佐剂一起。可以通过在合适的机器中将可自由流动的活性成分例如粉末或颗粒压缩，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合来制备压制的片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物成模来制备。
除上述载体成分外，上述药物制剂可酌情包括一种或多种其他载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可以包括其他佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。含有本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物也可以粉末或液体浓缩物形式制备。
在本发明的其中又一个方面，所述组合物还包含一种或多种辅料，其选自胶态二氧化硅、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂、乳化剂、稀释剂、调味剂、粘合剂、成膜聚合物、抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、表面活性剂、pH调节剂、药物络合剂和抗微生物攻击的稳定剂或其组合。
本发明的组合物可以多种形式用于口服给药，通常与药学上可接受的稀释剂或载体一起使用。示例性剂型是可以直接干粉口服或经加水形成糊剂、浆液、混悬液或溶液形式来口服的粉末或颗粒；也可以是片剂、胶囊剂或丸剂。可以将各种添加剂与本发明的组合物混合或造粒，以形成适用于上述剂型的材料。潜在有益的添加剂通常分为以下几类：其他基质材料或稀释剂、表面活性剂、药物络合剂或增溶剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和pH调节剂(例如酸，碱或缓冲剂)。
其他基质材料、填充剂或稀释剂的非限制性实例包括乳糖、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素、二磷酸钙和淀粉。
表面活性剂的非限制性实例包括月桂基硫酸钠和聚山梨酯80。表面活性剂可以是脂肪酸和烷基磺酸盐；市售的表面活性剂，例如以商品名出售的表面活性剂，例如苄索氯铵(Hyamine.RTM.1622，可从新泽西州费尔劳恩的Lonza,Inc.获得)，多库酯钠(可从密苏里州圣路易斯的Mallinckrodt Spec.Chem.获得)，聚氧乙烯脱水山梨糖醇酐脂肪酸酯(Tween.RTM.，可从特拉华州威尔明顿的ICI Americas Inc.获得)，Liposorb.RTM.P-20(可从新泽西州帕特森市的Lipochem Inc.获得)，Capmul.RTM.POE-0(可从威斯康星州简斯维尔市的Abitec Corp.获得)，以及天然表面活性剂，例如牛磺胆酸钠，1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱，卵磷脂和其他磷脂以及单磷脂和甘油二酯。这样的材料可以有利地用于通过促进润湿来增加溶解速度，从而增加最大药物浓度和达到的过饱和度，并且还可以通过诸如络合、包合物形成、胶束的形成或固体药物表面吸附、结晶态或无定型等机制，来抑制药物的结晶或沉淀。这些表面活性剂可以占所公开的组合物的至多25％。
药物络合剂或增溶剂的非限制性实例包括聚乙二醇、咖啡因，氧杂蒽、龙胆酸和环糊精。
崩解剂的非限制性实例包括淀粉羟乙酸钠、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠。
粘合剂的非限制性实例包括甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉和诸如瓜尔胶和著胶的胶类。
润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。
pH调节剂的非限制性实例包括酸，例如柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、乳酸、天冬氨酸、琥珀酸、磷酸等；以及通常包含酸和所述酸的盐混合物的缓冲剂。
对于口服给药，适用于本发明的药物组合物可以采取各种形式，包括溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂等。片剂可以包含各种辅料，例如上述基质材料、填充剂、稀释剂、表面活性剂、药物络合剂、增溶剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和pH调节剂。硬明胶胶囊制剂通常包含如上所述的片剂的药物，聚合物和辅料。当需要水性混悬剂和/或甘香酒用于口服给药时，本发明的化合物可以与各种甜味剂、调味剂、着色剂、乳化剂和/或助悬剂以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种类似组合物相组合。
在本发明的其中又一个方面，所述组合物配制用于肠胃外给药。在本发明的其中又一个方面，所述组合物配制用于吸入。在本发明的其中又一个方面，所述组合物配制成用于口服施用。在本发明的其中又一个方面，所述组合物被配制用于局部施用。
本发明提供的组合物和固体剂型与包含未与聚合物成盐的尼洛替尼的对照组合物相比，具有更快的溶出曲线和更高的溶解度，更高的生物利用度，以及降低的食物影响。
本发明提供的组合物和固体剂型具有优异的稳定性，特别地，表现出对尼洛替尼的重结晶或分解的高抗性。在本发明的其中一个方面，本发明提供的组合物和固体剂型在40℃、75％的相对湿度下保存6周(例如，放在没有干燥剂的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中)不表现出任何结晶迹象(如通过DSC或WAXS分析所证明)，并且包含至少约98％的初始尼洛替尼含量(可通过HPLC分析来证明)。
C.方法
在本发明的其中一个方面，提供了前述本发明的组合物和固体剂型的使用方法。本发明提供了用于治疗不受控制的细胞增殖疾病的方法，该方法包括向受试者施用有效量的本发明的组合物的步骤。
在本发明的其中又一个方面，所述不受控制的细胞增殖疾病选自神经纤维瘤病、结节性硬化症、血管瘤和***生成、子***、***癌和口腔癌、眼或目癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子***、子宫体癌、卵巢癌、***癌、睾丸癌、肾癌、脑癌、中枢神经***癌、头颈癌、喉癌、皮肤黑素瘤、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、尤文肉瘤，卡波西肉瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、口腔/咽癌、食道癌、喉癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、心脏肥大，年龄相关性黄斑变性和糖尿病性视网膜病变。例如，所述不受控制的细胞增殖疾病可以是白血病。又例如，所述不受控制的细胞增殖疾病可以是慢性骨髓性白血病。
为了治疗或控制所述不受控制的细胞增殖疾病，将本文公开的组合物和药物组合物施用于需要的受试者，例如脊椎动物，如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。受试者可以是人类、非人类的灵长类动物、马、猪、兔子、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不表示特定的年龄或性别。因此，覆盖无论是男性还是女性的成年和新生受试者以及胎儿。所述受试者优选是哺乳动物，例如人。在施用所述化合物或组合物之前，可以诊断出受试者需要治疗病毒感染，例如流感病毒。在本发明的其中一个方面，受试者已经被诊断出有不受控制的细胞增殖疾病。例如，在施用步骤之前，受试者可能已经被诊断出需要接受不受控制的细胞增殖疾病治疗。
本文公开的组合物可以根据任何方法施用于受试者。此类方法是本领域技术人员众所周知的，包括但不限于口服、透皮给药、吸入给药、鼻腔给药、局部给药、***内给药、眼部给药、耳内给药、脑内给药、直肠给药、舌下给药、口腔给药和肠胃外给药，包括注射剂，例如静脉注射、动脉注射、肌肉注射和皮下注射。给药可以是连续的或间歇的。制剂可以治疗性施用；即用于治疗现有疾病或状况。制剂也可以预防性给药；例如用于预防感染或病状，如流感病毒。例如，给药可以是口服的。对于口服给药，组合物可以以离散单位存在，例如胶囊剂，扁囊剂或片剂(丸剂)，每个均包含预定量的尼洛替尼。如本文所公开的，用于口服施用的片剂(丸剂)和胶囊剂可以包含常规的辅料，例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或湿润剂。可以根据本领域公知的方法将片剂(丸剂)包衣。
所述化合物的治疗有效量或剂量可以在较宽范围内变化。在每种特定情况下，所述剂量调整至满足个体需求，包括所施用的化合物、施用途径、所治疗的病症以及所治疗的患者。通常，对于重约70Kg或以上的成年人口服或肠胃外给药，每日剂量约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg是适当的，尽管其上限可能会被超过。每日剂量可以单次或分次给药，或者对于肠胃外给药，可以连续输注。单剂量组合物可以包含如此所需的量或分解成多次量以组成每日剂量。在有禁忌症的情况下，剂量可由个体医师调整。剂量可以变化，并且可以每天一次或多次剂量给药，持续一天或几天。
在本发明的其中一个方面，日剂量可以是所述组合物中存在的尼洛替尼的量。例如，日剂量可包含约1mg至约500mg的尼洛替尼。例如，日剂量可包含约1mg至约400mg的尼洛替尼。在另一个实例中，日剂量可包含约1mg至约300mg的尼洛替尼。在另一个实例中，日剂量可包含约1mg至约250mg的尼洛替尼。在另一个实例中，日剂量可包含约1mg至约200mg的尼洛替尼。在另一个实例中，日剂量可包含约1mg至约150mg的尼洛替尼。在另一个实例中，日剂量可包含约1mg至约100mg的尼洛替尼。在另一个实例中，日剂量可包含约1mg至约75mg的尼洛替尼。在另一个实例中，日剂量可包含约1mg至约50mg的尼洛替尼。在另一个实例中，日剂量可包含约1mg至约40mg的尼洛替尼。在另一个实例中，日剂量可包含约1mg至约30mg的尼洛替尼。在另一个实例中，日剂量可包含约1mg至约25mg的尼洛替尼。在另一个实例中，日剂量可包含约1mg至约20mg的尼洛替尼。在另一个实例中，日剂量可包含约1mg至约15mg的尼洛替尼。在另一个实例中，日剂量可包含约20mg至约200mg的尼洛替尼。在另一个实例中，日剂量可包含约20mg至约150mg的尼洛替尼。在另一个实例中，日剂量可包含约20mg至约100mg的尼洛替尼。在另一个实例中，日剂量可包含约1mg至约20mg的尼洛替尼。在另一个实例中，日剂量可包含约20mg至约50mg的尼洛替尼。
在本发明的其中又一个方面，所述有效量是治疗有效量。在本发明的其中又一个方面，所述有效量是预防有效量。
在本发明的其中又一个方面，所述方法进一步包括识别需要治疗不受控制的细胞增殖疾病的受试者的步骤。
在本发明的其中又一个方面，所述方法中，已经在施用步骤之前被诊断出哺乳动物需要治疗不受控制的细胞增殖疾病。
在本发明的其中一个方面，还提供了本发明的组合物和固体剂型在用于制备药物中的用途。在本发明的其中又一个方面，还提供了本发明的组合物和固体剂型在用于制备治疗不受控制的细胞增殖疾病的药物的用途。
D.试剂盒
在本发明的又一个方面，提供了一种试剂盒，其包含有效量的前述组合物，和以下的一种或多种：(a)另一种酪氨酸激酶抑制剂；(b)给予该组合物的用具；(c)使用说明；(d)用于治疗不受控制的细胞增殖疾病的药物。所述试剂盒还可包含与其它组分共同包装、共同制剂和/或共同给药的化合物和/或产品。例如，药品制造商、药品经销商、医师、配药店或药剂师可以提供一种试剂盒，其包含所公开的化合物和/或产品以及另一种要递送给患者的组分。
在本发明的其中又一个方面，所述不受控制的细胞增殖疾病选自神经纤维瘤病、结节性硬化症、血管瘤和***生成、子***、***癌和口腔癌、眼或目癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子***、子宫体癌、卵巢癌、***癌、睾丸癌、肾癌、脑癌、中枢神经***癌、头颈癌、喉癌、皮肤黑素瘤、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、尤文肉瘤，卡波西肉瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、口腔/咽癌、食道癌、喉癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、心脏肥大，年龄相关性黄斑变性和糖尿病性视网膜病变。例如，所述不受控制的细胞增殖疾病可以是白血病。又例如，所述不受控制的细胞增殖疾病可以是慢性骨髓性白血病。
除了前述本发明的组合物和/或产品，所述试剂盒还可包含共同给药的其它试剂，例如另一种酪氨酸激酶抑制剂或另一种用于治疗不受控制的细胞增殖疾病的药物。在本发明的其中又一个方面，前述本发明的组合物和/或产品和所述其它试剂被共同包装。在本发明的其中又一个方面，前述本发明的组合物和/或产品和所述其它试剂被共同制剂。
在本发明的其中又一个方面，所述试剂盒包含多种剂型，所述多种剂型包含一个或多个剂量；其中每个剂量包含有效量的尼洛替尼。另一方面，有效量是治疗有效量。另一方面，有效量是预防有效量。
在本发明的其中又一个方面，所述剂型可独立配制为用于口服施用、吸入、局部施用和/或肠胃外施用。例如，其中所述本发明的组合物和/或产品配制为用于口服给药的剂型，所述其它试剂配制为用于肠胃外给药的剂型。例如，其中所述本发明的组合物和/或产品配制为用于肠胃外给药的剂型，所述其它试剂配制为用于口服的剂型。又例如，其中所述本发明的组合物和/或产品配制为用于局部给药的剂型，所述其它试剂配制为用于肠胃外给药的剂型。又例如，其中所述本发明的组合物和/或产品配制为用于肠胃外给药的剂型，所述其它试剂配制为用于局部给药的剂型。又例如，其中所述本发明的组合物和/或产品配制为用于口服给药的剂型，所述其它试剂配制为用于吸入剂型。又例如，其中所述本发明的组合物和/或产品配制为用于吸入剂型，所述其它试剂配制为用于口服给药的剂型。又例如，其中所述本发明的组合物和/或产品配制为用于局部给药的剂型，所述其它试剂配制为用于吸入剂型。又例如，其中所述本发明的组合物和/或产品配制为用于吸入剂型，所述其它试剂配制为用于局部给药的剂型。
应当理解，本发明的试剂盒可以由本发明前述的化合物、产物和药物组合物制备。还应理解，本发明的试剂盒可以与所公开的使用方法结合使用。
附图说明
本说明书提供的附图作为本公开的一部分，示例性地描述了本说明的多个方面，并且与说明书一起用于解释本发明的原理。
图1为红外光谱。其中包括HPMCP(5)、本发明的40％尼洛替尼组合物(4)、40％尼洛替尼:HPMCP物理混合物(3)、尼洛替尼盐酸盐(2)和尼洛替尼游离碱(1)的红外光谱。为了清楚起见，红外光谱吸收被适当偏移。
图2显示了含有尼洛替尼的胶囊制剂的溶出度测定，其等效于500mL FaSSIF中含有40mg尼洛替尼。
图3显示了在pH 1.0环境下含有尼洛替尼的组合物的胶囊的溶出度测量。
图4显示了尼洛替尼:HPMCP盐在喷雾干燥制备后立即分离并测量的X射线粉末衍射图。
图5显示了尼洛替尼:HPMCP盐的粒度分布。
图6显示了对大鼠施用相当于每公斤体重10mg尼洛替尼的单次给药后的体内血浆浓度。
具体实施方式
现结合本发明的实施例和相关实验，对本发明作进一步说明。
实施例1尼洛替尼HPMCP盐的制备和分析
尼洛替尼：HPMCP盐的制备如下：将尼洛替尼游离碱和HPMCP加入甲醇和二氯甲烷(1:1体积比)混合溶剂中形成溶液，碱性尼洛替尼与酸性聚合物HPMCP之间形成离子键。通过磁力搅拌将1.2g HPMCP溶解在一定体积的溶剂中，然后加入0.8g尼洛替尼游离碱并使其溶解。将该溶液转移至100mL容量瓶中，并加入一定体积的溶剂定容。
得到的含有40％尼洛替尼(质量比)的尼洛替尼HPMCP盐通过配备了惰性循环B295的Buchi微型喷雾干燥机B290(BüCHI Labortechnik AG,瑞士)喷雾干燥分离。高性能的旋风分离器用于分离，50mL的蓝色瓶盖烧瓶可以直接安装到旋风分离器，用于产品收集。喷雾干燥过程的参数设置如表1所示。
表1
参数 设置值
抽吸力 40kg/h
进口温度 85℃
出口温度 57℃
进样速率 5mL/min
雾化气流 0.5kg/h
惰性回路冷却温度 -20℃
喷雾干燥之后将产品置于50℃烘箱1小时以除去多余的溶剂，之后用热重分析(TGA)来确定产品中的溶残。紧接着用XRPD确定盐的物理状态，结果如图4。
红外光谱
从尼洛替尼HPMCP粉末样品获得其红外光谱。使用傅立叶变换红外光谱仪(天津港东科技发展有限公司)，匹配装有金刚石晶体的衰减式内部反射率附件。使用仪器软件FTIR-650光谱仪收集红外光谱。光谱采集范围为4000-650cm-1，扫描32次，光谱分辨率为4.0cm-1。在记录每个样品的光谱之前，先以空气为空白进行测量。
在本公开中，术语“混合物”或“物理混合物”是指尼洛替尼和HPMCP的简单物理混合物，是通过将干燥的组分合并并经物理搅拌在一起而得到的。这样的物理混合物包括湿的和干的粒状混合物。如本领域中所知的，制粒是用于改善制剂处理和生产性能的方法，例如通过增加粒度能够提高流动性。制粒基本上不改变药物的物理形式，例如其结晶或无定型特征。制粒不旨在产生无定型药物/聚合物分散体。
本发明提供的由尼洛替尼游离碱和HPMCP制成的组合物，其含有与HPMCP成盐的尼洛替尼。在本实施例中，该组合物载有40％尼洛替尼。在该组合物的红外光谱中，尼洛替尼和HPMCP之间的成盐是明显的，见图1。尼洛替尼和HPMCP的物理混合物，与本发明提供的载有40％尼洛替尼的HPMCP组合物的红外光谱不同。如果HPMCP和尼洛替尼之间没有相互作用，则这两个光谱之间将会没有差异，参见图1中的光谱4和3。尼洛替尼游离碱和尼洛替尼盐酸盐的红外光谱之间存在差异：其中最重要的一个差异是在1498cm-1处，请参见图1中的光谱1和2。该峰存在于游离碱中，可以认定其为因仲胺的N-H变形振动模式产生，但是在尼洛替尼盐酸盐中，由于仲胺被质子化，该峰不再明显。在由尼洛替尼游离碱和HPMCP制成的物理混合物中，该峰是明显的(参见图1中的光谱3)，但是，在本发明提供的载有40％尼洛替尼的HPMCP组合物中，该峰不明显，表明尼洛替尼具有离子化的仲胺基团。此外，在载有40％尼洛替尼的HPMCP组合物中，在1691cm-1处有一特征峰；该峰与在尼洛替尼游离碱和盐酸盐的光谱中观察到的酰胺I峰位置不一致(位移为1675cm-1)。该峰的不一致是HPMCP中羧基离子化的结果。羧酸盐在此光谱范围内有一个峰；该范围内的峰将与尼洛替尼的酰胺I峰重叠，并导致观察到的偏移结果。可以预见的是，并非所有HPMCP的羧基都被去质子化，因此在载有40％尼洛替尼的HPMCP组合物中仍观察到1726cm-1处的羧基。综上，图1证明尼洛替尼和HPMCP之间形成了盐。
图2和图3为本发明的含尼洛替尼:HPMCP盐、尼洛替尼盐酸盐和尼洛替尼游离碱的溶出曲线，其采用的介质为FaSSIF。图2和图3展示了等效于40mg尼洛替尼的尼洛替尼胶囊制剂在500mL FaSSIF介质中的溶出。
溶出实验
通过以下方式制备FaSSIF溶出介质：在2L去离子水中加入4.44g马来酸、2.78g氢氧化钠和8.02g氯化钠，并用氢氧化钠调节pH至6.5，制备成储备溶液。将3.3g牛磺胆酸钠溶解在500mL储备溶液中。然后将3.15mL卵磷脂的二氯甲烷溶液(浓度为100mg/mL)添加至上述牛磺胆酸钠溶液，并在40℃下使用250mbar的真空(15分钟)和100mbar的真空(15分钟)除去二氯甲烷。该溶液冷却后，用储备溶液将其稀释至2L。
图3显示了在胃pH环境下的溶出速率测量。使用美国药典篮法(USP basketmethod)测定，在该方法使用的搅拌速度为100转/分钟，使用环境为900mL0.1M盐酸pH 1.0，使用真空法适当排除气体，温度保持在37℃。将40mg尼洛替尼基础当量的测试或对照样品手工填入1号明胶胶囊，并将其放入篮子中，然后将篮子放入测试介质中。在时间点5、10、15、30、45、60、90和120分钟，通过导管取样2mL液体。使用孔径2.0μm的滤纸将样品预过滤至5mL注射器，再使用0.22μm PES注射器过滤器过滤。0.5mL过滤后的样品立即用0.5mL的乙腈稀释到HPLC瓶中，在266nm波长下进行HPLC分析。试验和对照样品测量一式两份。
图2显示了在肠pH环境下的溶出速率测量。使用美国药典篮法测定，该方法使用的搅拌速度为100转/分钟，使用环境为500mL FaSSIF，pH6.5，使用真空法适当排除气体，温度保持在37℃。将40mg尼洛替尼基础当量的测试或对照样品手工填入1号明胶胶囊，并将其放入篮子中，然后将篮子放入测试介质中。时间点5、10、15、30、45、60、90和120分钟，通过导管取样2mL液体。使用孔径2.0μm的滤纸将样品预过滤至5mL注射器，再使用0.22μm PES注射器过滤器过滤。0.5mL过滤后的样品立即用0.5mL的乙腈稀释到HPLC瓶中，在266nm波长下进行HPLC分析。试验样品测量一式两份，但对照组样品并未两次测量，因为低溶解度导致几乎无检出。
X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction，XRPD)
X射线粉末衍射使用荷兰帕纳科X’Pert Empyrean***(PW3040/60)进行，使用CuKα射线
Figure BDA0002429177040000331
发散狭缝1/4°。X射线的加速电压设置为45kV，灯丝放射为40mA。样本扫描范围2-40°(2θ)，步长0.01313°，扫描速度为0.0416°/s。数据采集软件X’Pert DataCollector，数据查看软件X’Pert Data Viewer(帕纳科，荷兰)。
对本发明的尼洛替尼HPMCP盐的物理状态和物理稳定性进行测量。图4为尼洛替尼HPMCP盐的X射线粉末衍射图。在制备分离后立即使用XRPD确定尼洛替尼HPMCP盐的物理状态。缺乏衍射峰证实了该产品的无定型性质。将50mg/样品的尼洛替尼HPMCP盐分装到玻璃小瓶中，并在无盖的情况下将其置于40℃/75％RH的气候室内保存，以测试随时间的物理稳定性。在7天，14天，1个月，2个月和4个月的时间点进行XRPD采样，并使用上述XRPD方法获得衍射图。在整个研究过程中，该组合物保持完全非晶态，因为在任何时间点的衍射图中都没有显示出衍射峰。
粒度
本发明的尼洛替尼HPMCP盐的粒度通过配备了Aero S干粉分散装置的3000型马尔文激光粒度仪测定(干法测定)。分散单元中放入约50mg的样品，在料斗间隙1.00mm，进样速率16％，气压3bar条件下运行。激光遮蔽为1.14％。测量一式三份，结果见图5。获得的平均体积分布值如下：Dv(10)3.3μm,Dv(50)9.1μm,Dv(90)35.2μm。图5中较大颗粒直径处的拖尾很可能代表较小颗粒的聚集。
实施例2体内试验
将制备得到的尼洛替尼HPMCP盐组合物在大鼠中进行体内试验：前一天禁食的幼龄斯普拉格-杜勒大鼠(一般n＝4-6)以禁食或喂食的状态(禁食状态：从用药前12小时至用药后4小时不允许进食)进行试验或对照。
测试组合物和对照通过连接在注射器上的PE205管口服灌胃给药，并使用水或0.5％HPMC的来帮助润湿和防止结块。大鼠被放回IVC笼子里，并可以正常取水。可选的，也可以通过胶囊或片剂给药。除了存在或不存在聚合物，测试组合物和对照配方是完全相同的。可选的，对照可以仅由药物组成。
注射后0.5小时、1小时、2小时、6小时、24小时和48小时(有时是12小时)，使用1mL一次性注射器和20号针头，从大鼠颈部采取血样。当达峰时间Tmax处在采样间隔之间时，可改变采样时间，以计算出准确的曲线下面积(AUC)。血样立即转移到含有肝素的玻璃培养管中。样品在室温下4000转/分钟的转速离心10分钟。使用13cm巴斯德吸管将血浆转移到干净的1.5mL微量离心管中。血浆样品在-20℃的实验室冷冻室中保存，直到使用液相色谱-质谱联用来定量。
从血浆或血清药物浓度，可以为每只大鼠计算典型的药代动力学参数，例如Cmax，Tmax和AUC，然后对测试群体取平均值。
测试组合物或对照可在人体内进行如下体内测试。在交叉设计中，4名或以上健康人体受试者被给予结晶性药物混悬液(或非结晶性药物，如果药物没有结晶态)或本发明的药物/聚合物组合物构成的混悬液。在给药前和给药后的不同时间采集血液样本，采样的数量和时间分布应能够包括达峰时间Tmax并允许准确测量曲线下面积(AUC)。通过适当的测定方法测量血浆或血清中的药物浓度，并且确定Cmax，Tmax和AUC。
进行了以下实验：分别以本发明提供的载40％(质量比)尼洛替尼的HPMCP盐或尼洛替尼盐酸盐一水合物(对照)来制备相当于包含15mg尼洛替尼游离碱的用于插管给药的混悬液。混悬液的组成见表2。
表2
Figure BDA0002429177040000351
大鼠禁食过夜后，通过插管给药，将相当于含10mg尼洛替尼游离碱/kg大鼠体重的混悬液直接注入大鼠胃中。在给药前和给药后0.5、1、2、6、24和48小时从大鼠颈部收集0.3-0.4mL血液(使用1mL注射器和0.4直径针头)。
通过液相色谱-质谱(电喷雾电离的正离子模式)联用分析血浆中的药物浓度。用于定量的离子对为m/z 539→289。通过将20μL标准溶液与80μL空白血浆混合，并使用上述定量分析法制作标准曲线。图6显示在每公斤体重的大鼠施用相当于10mg尼洛替尼的单剂量后的体内血浆浓度。
将100μL血浆样品与400μL乙腈混合，并以12000转/分钟的转速离心10分钟。用0.22μm的孔径过滤上清液。药代动力学数据见表3。
表3
Figure BDA0002429177040000352
*线性梯形法
表2和表3中所示的数据证明，当向幼龄斯普拉格-杜勒大鼠口服给药时，与对照组相比，使用本发明提供的尼洛替尼：HPMCP盐使得AUC增加至对照的272％，Cmax增加至对照的303％。
上面是对本发明进行的说明，不能将其看成是对本发明进行的限制。除非另外指出，本发明的实践将使用有机化学、聚合物化学、生物技术等的常规技术，显然除在上述说明和实施例中所特别描述之外，还可以别的方式实现本发明。其它在本发明范围内的方面与改进将对本发明所属领域的技术人员显而易见。根据本发明的教导，许多改变和变化是可行的，因此其在本发明的范围之内。
如无特别表示，本文中出现的温度的单位“度”是指摄氏度，即℃。

Claims (26)

1.一种与HPMCP盐化的尼洛替尼的组合物，其中该组合物的红外光谱在1498 cm-1处没有N-H变形振动特征峰，而在1691 cm-1处有特征峰, 所述组合物通过如下步骤制备得到：将尼洛替尼游离碱和HPMCP加入甲醇和二氯甲烷混合溶剂中形成溶液，碱性尼洛替尼与酸性聚合物HPMCP之间形成离子键；通过搅拌将HPMCP和尼洛替尼游离碱溶解在一定体积的溶剂中，得到的尼洛替尼HPMCP盐通过喷雾干燥分离，喷雾干燥之后将产品置于烘箱以除去多余的溶剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中尼洛替尼在分子水平上分散于所述聚合物中。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的平均粒度范围为大于1μm至1,000μm。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的平均粒度范围为大于1μm至20μm。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的平均粒度范围不小于1,000nm。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含药学上可接受的载体或稀释剂。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为口服剂型。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含1mg至10g的所述聚合物。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含20mg至1g的所述聚合物。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种辅料。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种辅料，其选自润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂、乳化剂、稀释剂、调味剂、粘合剂、成膜聚合物、抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、表面活性剂、pH调节剂、药物络合剂和抗微生物攻击的稳定剂或其组合。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含1mg至500mg的尼洛替尼。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含20mg至200mg的尼洛替尼。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含1mg至50mg的尼洛替尼。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含1mg至40mg的尼洛替尼。
17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含1mg至30mg的尼洛替尼。
18.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含尼洛替尼:聚合物的重量比为20:1至1:20。
19.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含尼洛替尼:聚合物的重量比为10:1至1:10。
20.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是无定型分散体。
21.有效量的如权利要求1-20中任一项所述的组合物在用于制备治疗不受控制的细胞增殖疾病的药物中的用途。
22.根据权利要求21所述的用途，其中不受控制的细胞增殖疾病是白血病。
23.根据权利要求21所述的用途，其中不受控制的细胞增殖疾病选自神经纤维瘤病、结节性硬化症、血管瘤和***生成、子***、***癌、眼癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫体癌、卵巢癌、***癌、睾丸癌、肾癌、脑癌、中枢神经***癌、头颈癌、喉癌、皮肤黑素瘤、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、尤文肉瘤，卡波西肉瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管内皮瘤、神经母细胞瘤、口腔/咽癌、食道癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、心脏肥大，年龄相关性黄斑变性和糖尿病性视网膜病变。
24.根据权利要求21所述的用途，其中不受控制的细胞增殖疾病是慢性骨髓性白血病。
25.根据权利要求21所述的用途，其中所述有效量是治疗有效量。
26.根据权利要求21所述的用途，其中所述有效量是预防有效量。
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