CN113181179A - 一种二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物及其制备方法和应用。包含左旋氨氯地平与酸性聚合物形成的盐。该二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物为稳定的无定型态，且在加速稳定性条件(40℃，75％相对湿度)下保持无定型态至少3个月。该二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物比对照物在唾液、胃底、肠道的pH环境下具有更高的瞬时溶解度和溶出速度。该二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物同时拥有较好的热稳定性，根据其玻璃化转变温度，在制剂工艺中能够承受较高的工艺温度。

Description

一种二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物及其制备方法和应用
技术领域：
本发明属于药物技术领域，尤其是涉及一种二氢吡啶类钙拮抗剂药物—左旋氨氯地平组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
左旋氨氯地平，化学名为(4S)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二甲酸-3-乙基-5-甲基酯，其具有以下分子式：
Figure BDA0003012225620000011
左旋氨氯地平是一种长效的二氢吡啶类钙拮抗剂，用于治疗高血压及冠状动脉疾病。氨氯地平有左旋和右旋两种异构体，其中左旋异构体的钙离子拮抗活性是右旋体的1000倍，是消旋体的两倍。左旋氨氯地平市售产品常用苯磺酸盐；苯磺酸左旋氨氯地平2.5水合物对湿、光、热不稳定，熔融温度低，在制剂工艺中(如制粒和干燥)易失去结晶水，在加工时易发生粘结，且在肠环境中溶解度较差(Pharmaceutical Development andTechnology,2014,19(8):930-941)。
通过药物固态修饰，可在不改变分子结构的前提下提升药物的至少一种成药性质，从而解决药物的已有缺陷。
发明内容：
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种左旋氨氯地平盐组合物。该组合物为稳定的无定型态，具有较高的热稳定性，且在唾液、胃底、肠道的pH环境下具有更高的瞬时溶解度和溶出速度；该组合物可通过制备成多种形式的药物制剂进行给药。
本发明的第一方面，提出一种二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物，包含左旋氨氯地平与酸性聚合物形成的盐。
在本发明的一些实施方式中，所述酸性聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯(HPCAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCAP)和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯(MCAP)其中至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述左旋氨氯地平与酸性聚合物的质量比为1:1～1:100。
本发明的第二方面，提出一种二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物的制备方法，将左旋氨氯地平和酸性聚合物溶解，再挥发去除溶剂得到。
在本发明的一些实施方式中，所用溶剂为乙醇、二氯甲烷、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、水其中一种或几种形成的混合溶剂。
在本发明的一些实施方式中，由左旋氨氯地平和酸性聚合物的原料溶于溶剂形成溶液，并将所述溶液经喷雾干燥制得。
在本发明的一些实施方式中，由左旋氨氯地平和酸性聚合物的原料溶于溶剂形成溶液，并将所述溶液经溶剂浇铸制得。
本发明的第三方面，提出一种包含本发明二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物的药物制剂。本发明制备出的组合物可以与药学可接受载体和常用辅料根据公开的常规技术形成制剂。可以例举的有胶态二氧化硅、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂、乳化剂、稀释剂、调味剂、粘合剂、成膜聚合物、抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、表面活性剂、pH调节剂、药物络合剂或抗微生物攻击的稳定剂或其组合。
在本发明的一些实施方式中，将盐组合物与辅料混合后直接灌装胶囊。
在本发明的一些实施方式中，将盐组合物与辅料混合制粒后，灌装胶囊。
在本发明的一些实施方式中，将盐组合物与辅料混合制粒，再压片制备成片剂。
在本发明的一些实施方式中，将盐组合物与辅料混合后通过溶剂浇筑的方式直接制备成膜剂。
本发明二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物，至少具有如下有益效果：
该二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物为稳定的无定型态，且在加速稳定性条件(40℃，75％相对湿度)下保持无定型态至少3个月。该二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物比对照物在唾液、胃底、肠道的pH环境下具有更高的瞬时溶解度和溶出速度；其中，所述对照物为左旋氨氯地平，或者左旋氨氯地平苯磺酸盐、盐酸盐、富马酸盐、2-氯扁桃酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、L-酒石酸盐、戊二酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、谷氨酸盐、棕榈酸盐、奎宁酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、L-苹果酸盐、L-天冬氨酸盐、甲酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁烷二磺酸盐、1-5-萘二磺酸盐、萘-1-磺酸盐或1-羟基萘甲酸盐中的一种。该二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物同时拥有较好的热稳定性，根据其玻璃化转变温度，在制剂工艺中能够承受较高的工艺温度。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例1中制得的左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物的X-射线粉末衍射图。
图2为本发明实施例2中制得的左旋氨氯地平：HPMCAS盐组合物的X-射线粉末衍射图。
图3为本发明实施例3制得的苯磺酸左旋氨氯地平2.5水合物的X-射线粉末衍射图。
图4为本发明左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物、左旋氨氯地平：HPMCP物理混合物和苯磺酸左旋氨氯地平的拉曼检测对比图谱。
图5为本发明左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物红外检测对比图谱。
图6为本发明实施例1制得的左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物差示扫描量热法测得图谱。
图7为本发明实施例2制得的左旋氨氯地平：HPMCAS盐组合物差示扫描量热法测得图谱。
图8为本发明实施例3制得的苯磺酸左旋氨氯地平差示扫描量热法测得图谱。
图9为本发明实施例1制得的左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物与左旋氨氯地平游离碱在pH值6.8介质中溶出测量数据对比图。
图10为本发明实施例1制得的左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物与苯磺酸左旋氨氯地平2.5水合物在pH值6.8介质中溶出测量数据对比图。
图11为本发明实施例1制得的左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物与苯磺酸左旋氨氯地平2.5水合物在pH值5.5介质中溶出测量数据对比图。
图12为本发明实施例11制得的包含左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物的口腔膜剂的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下实施例中使用的左旋氨氯地平购自广州爱纯医药科技有限公司。
实施例1
左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物制备：
在磁力搅拌下，将0.4g左旋氨氯地平和1.6g HPMCP加入乙醇/二氯甲烷25mL(1:1体积比)混合溶剂中，使其溶解形成溶液，碱性左旋氨氯地平与酸性聚合物HPMCP之间形成离子键。然后用惰性循环B295的微型喷雾干燥机B290(
Figure BDA0003012225620000051
Labortechnik AG，瑞士)喷雾干燥，高性能的旋风分离器用于分离，50mL的蓝色瓶盖烧瓶可以直接安装到旋风分离器，用于产品收集。喷雾干燥过程的参数设置如表1所示。
表1
参数 设置值
抽吸力 40kg/h
进口温度 80℃
出口温度 60℃
进样速率 5mL/min
雾化气流 0.5kg/h
惰性回路冷却温度 -20℃
喷雾干燥之后得到的含有20％左旋氨氯地平(质量比)的左旋氨氯地平：HPMCP盐，将其置于50℃真空干燥箱4小时以除去多余的溶剂，得到左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物。用X-射线粉末衍射仪检测确定物理状态为无定型，如图1。
实施例2
左旋氨氯地平：HPMCAS盐组合物制备：
在磁力搅拌下，将0.4g左旋氨氯地平和1.6g HPMCAS加入乙醇/二氯甲烷25mL(1:1体积比)混合溶剂中，使其溶解形成溶液，碱性左旋氨氯地平与酸性聚合物HPMCAS之间形成离子键。然后用惰性循环B295的微型喷雾干燥机B290(
Figure BDA0003012225620000061
Labortechnik AG，瑞士)喷雾干燥，高性能的旋风分离器用于分离，50mL的蓝色瓶盖烧瓶可以直接安装到旋风分离器，用于产品收集。喷雾干燥过程的参数设置如表2所示。
表2
参数 设置值
抽吸力 40kg/h
进口温度 70℃
出口温度 54℃
进样速率 5mL/min
雾化气流 0.5kg/h
惰性回路冷却温度 -20℃
喷雾干燥之后得到的含有20％左旋氨氯地平(质量比)的左旋氨氯地平：HPMCAS盐，将其喷雾干燥之后置于50℃真空干燥箱4小时以除去多余的溶剂，得到左旋氨氯地平：HPMCAS盐组合物。用X-射线粉末衍射仪检测确定物理状态为无定型，如图2。
实施例3：苯磺酸左旋氨氯地平制备
取1.3g左旋氨氯地平，加入10mL甲醇完全溶解，加入1.5mL质量分数40％苯磺酸水溶液搅拌5min，加入水50mL继续搅拌20min生成大量沉淀，过滤，并用30mL水洗涤，后转入真空干燥箱40℃抽真空干燥16h。得到固体粉末为苯磺酸左旋氨氯地平2.5水合物。检测PXRD图谱与CN11689894A中一致，如图3。
实施例4：拉曼光谱
拉曼光谱的采集使用雷尼绍inVia拉曼显微光谱仪，配置近红外二极管激光源和Rencam电荷耦合器件(CCD)硅检测器。将样品置于显微镜载玻片上，于20倍物镜下聚焦观察并做拉曼成像检测，检测条件如下：检测波长785nm，检测范围为200cm-1-3600cm-1，激光强度100％，曝光时间3s，2次累加。
将20％左旋氨氯地平(无定型)：HPMCP的物理混合物(是将左旋氨氯地平和HPMCP按照质量比1:4的比例混合而成)的拉曼图谱与本发明实施例1中20％左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物的拉曼图谱进行对比。
如图4所示，在1040-1060cm-1和1560-1600cm-1附近处，分别是左旋氨氯地平潜在成盐位点氨基C-N键伸缩振动和N-H键弯曲振动特征峰区域，左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物与左旋氨氯地平(无定型)：HPMCP的物理混合物有明显区别，且苯磺酸左旋氨氯地平在这两处的特征峰趋势与左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物一致，说明左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物中存在离子键。
实施例5：红外光谱
使用傅里叶变换红外光谱仪，匹配装有金刚石晶体的衰减式内部反射率附件。光谱采集范围为4000-400cm-1，光谱分辨率为4cm-1。在记录每个样品的光谱前，先以空气为空白进行测量。
将左旋氨氯地平游离碱、苯磺酸左旋氨氯地平和实施例1中制得的20％左旋氨氯地平：HPMCP盐的红外光谱进行对比。
如图5所示，在1208cm-1附近处为氨基中C-N键伸缩振动峰，本发明制备的20％左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物红外在此处峰发生明显位移，且与苯磺酸盐位移基本一致；在1606cm-1附近处，本发明20％左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物和苯磺酸左旋氨氯地平有一肩峰，而这一肩峰不存在于左旋氨氯地平游离碱中，说明本发明左旋氨氯地平与HPMCP间形成了离子键。
实施例6：差示扫描量热法(MDSC)
采用差示扫描量热仪Q2000(美国TA仪器)分析样品热性能。调制模式检测设置样品室氮气吹扫气流50mL/min，在40℃平衡，调制周期为60s，振幅为0.8℃，升温速率以5℃/min速率加热至150℃。
将本发明实施例1中制得的左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物和实施例2中制得左旋氨氯地平：HPMCAS盐组合物用差示扫描量热法进行检测，图谱分别如图6、图7，结果显示左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物玻璃化转变温度为92.3℃，左旋氨氯地平：HPMCAS盐组合物玻璃化转变温度为109.2℃，热稳定性满足一般制药工艺要求。
对比例1：差示扫描量热法(DSC)
采用差示扫描量热仪Q2000(美国TA仪器)分析样品热性能。标准模式检测设置样品室氮气吹扫气流50mL/min，在25℃平衡，升温速率以5℃/min速率加热至150℃。
将本发明实施例3制得的苯磺酸左旋氨氯地平2.5水合物用差示扫描量热法进行检测，图谱如图8，结果显示苯磺酸左旋氨氯地平2.5水合物加热至54.4℃结晶水丢失，在60.3℃出现熔融峰，说明其对热不稳定，易失去结晶水，稳定性差。
实施例6：左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物溶出试验
使用溶出仪对实施例1制得的20％左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物进行溶出测试。取200mg实施例1制得的左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物，另取左旋氨氯地平游离碱40mg作为对照组。溶出介质为500mL的pH值为6.8磷酸盐缓冲液，温度保持在37℃±0.5℃，调节转浆转速为75转/分。从投料完毕后开始计时，分别在5、10、20、30、45、60分钟取样5mL(同时补加等量等温的溶出介质)，用0.45微米微孔滤膜过滤，作为供试品溶液。
使用紫外分光光光度计在波长365nm检测样品吸光度，按外标法以紫外吸收计算每份样品在不同时间的释放，每组平行测试3次结果取平均值(如图9)。结果显示，在pH值为6.8介质中，左旋氨氯地平游离碱在60分钟溶出仅65％，而左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物在相同时间几乎全部溶出，溶出速度和瞬时溶解度均有明显增加。
实施例7：左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物溶出试验
使用溶出仪对实施例1制得的20％左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物进行溶出测试。取200mg实施例1制得的左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物，另取实施例3制备的苯磺酸左旋氨氯地平(2.5水合物)60mg作为对照组。溶出介质为500mL的pH值为6.8磷酸盐缓冲液，温度保持在37℃±0.5℃，调节转浆转速为75转/分。从投料完毕后开始计时，分别在5、10、20、30、45、60分钟取样5mL(同时补加等量等温的溶出介质)，用0.45微米微孔滤膜过滤，作为供试品溶液。
使用紫外分光光光度计在波长365nm检测样品吸光度，按外标法以紫外吸收计算每份样品在不同时间的释放，每组平行测试3次结果取平均值(如图10)。结果显示，在pH值为6.8介质中，苯磺酸左旋氨氯地平在60分钟溶出仅47％，而左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物在相同时间全部溶出，溶出速度和瞬时溶解度均有明显增加。
实施例8：左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物溶出试验
使用溶出仪对实施例1制得的20％左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物进行溶出测试。取200mg实施例1制得的左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物，另取实施例3制备的苯磺酸左旋氨氯地平(2.5水合物)60mg作为对照组。溶出介质为500mL的pH值为5.5磷酸盐缓冲液，温度保持在37℃±0.5℃，调节转浆转速为75转/分。从投料完毕后开始计时，分别在5、10、20、30、45、60分钟取样5mL(同时补加等量等温的溶出介质)，用0.45微米微孔滤膜过滤，作为供试品溶液。
使用紫外分光光光度计在波长365nm检测样品吸光度，按外标法以紫外吸收计算每份样品在不同时间的释放，每组平行测试3次结果取平均值(如图11)。结果显示，在pH值为5.5介质中，苯磺酸左旋氨氯地平在60分钟溶出仅76％，而左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物在相同时间全部溶出，溶出速度和瞬时溶解度均有明显增加。
实施例9：加速条件下的无定型稳定性
将实施例1制备的左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物和实施例2制备的左旋氨氯地平：HPMCAS盐组合物分别放置于加速条件40℃，75％RH的恒温恒湿箱中。结果显示至少3个月仍保持无定型，未发生晶型转变。
实施例10：压力条件下的无定型稳定性
对实施例1制备的左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物和实施例2制备的左旋氨氯地平：HPMCAS盐组合物给予40N压力持续1分钟，用X射线粉末衍射仪检测两种盐组合物，显示均为无定型，未发生晶型转变，证明左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物和左旋氨氯地平：HPMCAS盐组合物对压力的物理稳定性好。
实施例11：包含左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物口腔膜剂制备
本实施例提供一种包含左旋氨氯地平：HPMCP盐组合物的口腔膜剂制备方法，药物活性成分附着于膜上，可在口腔中快速释放并吸收；通过口颊吸收给药，可以避免首过效应，提高生物利用度。
将左旋氨氯地平、HPMCP溶于少量70％乙醇中，将低取代羟丙基纤维素加入20倍水中，搅拌15分钟至均匀混悬状态，搅拌状态下依次加入左旋氨氯地平和HPMCP的70％乙醇溶液、色素、三氯蔗糖持续搅拌至完全分散，再缓慢加入羟丙基甲基纤维素E15，搅拌至溶胀，并加入水调节混悬液流动性，最后加入少量聚乙二醇400，搅拌15分钟后静置30分钟消泡。将上述配制好的膜液使用实验刮刀涂布机进行刮涂干燥，干燥温度为60℃，最后切割成合适的尺寸，外包采用材质为聚酯/铝的包装袋。
干燥后每片片中约为100mg，厚度为0.1毫米，膜柔软有韧性。每片含有一下成分(如表3)：
表3
材料 每片中重量
左旋氨氯地平 2.5mg
HPMCP 10.0mg
低取代羟丙基纤维素 60.5mg
色素 0.3mg
三氯蔗糖 0.3mg
羟丙基甲基纤维素E15 17.9mg
聚乙二醇400 9.5mg
对制备的口腔膜剂进行PXRD检测，为无定型(如图12)，且放置于加速条件3个月未发生晶型转变，稳定性较好。

Claims (10)

1.一种二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物，其特征在于，包含左旋氨氯地平与酸性聚合物形成的盐。
2.根据权利要求1所述的二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物，其特征在于，所述酸性聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，乙酸纤维素偏苯三酸酯，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯，邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯其中至少一种。
3.根据权利要求1所述的二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物，其特征在于，所述左旋氨氯地平与酸性聚合物的质量比为1:1～1:100。
4.根据权利要求1所述的二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物，其特征在于，所述的酸性聚合物为羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；所述左旋氨氯地平与酸性聚合物的质量比为1:4。
5.一种权利要求1所述的二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物的制备方法，其特征在于，将左旋氨氯地平和酸性聚合物充分溶解，再挥发去除溶剂得到。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所用溶剂为乙醇、二氯甲烷、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、水其中一种或几种形成的混合溶剂。
7.一种含权利要求1所述的二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物的药物制剂，其特征在于，其含有权利要求1所述的二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物和包含至少一种药学上可接受的载体或辅料。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，所述的辅料为胶态二氧化硅、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂、乳化剂、稀释剂、调味剂、粘合剂、成膜聚合物、抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、表面活性剂、pH调节剂、药物络合剂或抗微生物攻击的稳定剂或其组合。
9.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂为胶囊、片剂或膜剂。
10.权利要求1-4任一项所述的二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物、权利要求7至9任一项所述的药物制剂在制备治疗高血压及冠状动脉疾病药物中的应用。
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