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Abstract

本发明属于医药领域，提供了一种治疗胶质瘤的混合制剂，该混合制剂包含荜茇酰胺和替莫唑胺两种主要成份，还可以含有制药学上可接受的辅料，所述的辅料可以是增溶剂吐温‑80和/或助悬剂羧甲基纤维素钠。对模型鼠的治疗效果优于荜茇酰胺和替莫唑胺单药与放疗的联合治疗，且仅在该混合剂联合放疗才能使荷瘤小鼠长期存活。该混合剂与放疗联合，能使25％的GBM模型鼠长期存活，说明该混合制剂有达到治愈胶质瘤的效果。

Description

一种治疗胶质瘤的混合制剂
技术领域
本发明属于医学及医药领域，涉及治疗胶质瘤的药物，具体涉及一种治疗胶质瘤的混合制剂。
背景技术
脑胶质瘤(glioma)在我国发病率为5-8/10万，是神经外科最为常见的原发性颅内恶性肿瘤，呈浸润性生长，侵袭性强，极易复发，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。其中，胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM，WHO IV级)占所有胶质瘤一半以上，且最具侵袭性，恶性程度极高，目前标准治疗方案是外科手术术后放疗联合替莫唑胺(TMZ)同步并辅助化疗，但因其手术难以切除，且对放疗、化疗敏感性不高，治疗后极易复发，临床预后极差，中位生存期仅为14-16个月。针对相关技术中的问题，目前尚未提出有效的解决方案，迫切需要开发新的靶向药物和改变治疗手段来提高临床治疗效果，延长患者存活时间和提高生活质量。
目前已知发生癌变的胶质母细胞比正常的细胞对活性氧的损伤更加敏感。因此，调节活性氧(ROS)水平可以作为治疗GBM的新方法。荜茇酰胺(piperlongumine，PL)又称荜茇明碱(piplartine)，属生物碱类化合物，是自胡椒科植物荜茇(Piper longum Linn.)的根部分离提纯所得的中药单体，分子式为C17H19NO5，相对分子质量317.34，结构为5,6-二氢-1-[1-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-丙烯基]-2(1H)吡啶酮，具有顺式和反式两种结构(见图1)。
Figure BDA0002145074100000011
以往的研究发现荜茇酰胺能抗凝、镇痛。Lakshmi Raj等(Natrue 475:231-4,2011)利用6种人正常细胞和13种肿瘤细胞对大量抗肿瘤的小分子化合物进行高通量筛选，发现荜茇酰胺能选择性地杀伤多种肿瘤细胞，动物实验进一步证明其具有良好的抗肿瘤特性。该研究证实荜茇酰胺通过抑制还原型谷胱甘肽(GSH)活性诱导肿瘤细胞氧化应激，使细胞内ROS水平升高，促进肿瘤细胞凋亡。
发明内容
本发明的任务是提供一种治疗胶质瘤的混合制剂。
本发明的另一个任务是提供这种治疗胶质瘤混合制剂的制备方法。
实现本发明的技术方案是：
本发明提供的治疗胶质瘤的混合制剂含有荜茇酰胺和替莫唑胺，荜茇酰胺与替莫唑胺的重量配比为1﹕1～1﹕15，优选1﹕1～1﹕10。本发明提供的治疗胶质瘤的混合制剂还可以含有制药学上可接受的辅料，所述的辅料可以是增溶剂吐温80和/或助悬剂羧甲基纤维素钠。
本发明提供的治疗胶质瘤的混合制剂的制备方法是，将荜茇酰胺和替莫唑胺混合，所述的将荜茇酰胺和替莫唑胺混合的具体方法，包括以下步骤：
步骤一、将荜茇酰胺粉末加入吐温80，搅拌后超声溶解，得到荜茇酰胺溶液；
步骤二、将替莫唑胺粉末溶于含羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的生理盐水，得到替莫唑胺溶液；
步骤三、将替莫唑胺溶液缓慢滴加至荜茇酰胺溶液中。
在上述方法中，荜茇酰胺和替莫唑胺的重量配比为1﹕1～1﹕15，优选1﹕1～1﹕10。
在上述方法的步骤三中，在将替莫唑胺溶液缓慢滴加至荜茇酰胺溶液中之后，于4℃放置至溶液澄清透明。
本发明实施例中提供的治疗胶质瘤的混合制剂制备方法的实例是：取荜茇酰胺粉末3mg加入0.3g吐温80，搅拌后超声溶解30min。另取30mg替莫唑胺粉末溶于5mL含30mg羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的生理盐水，将此溶液缓慢滴加至前述荜茇酰胺溶液中，再滴加生理盐水定容至6ml，4℃放置24h，溶液澄清透明。
本发明提供的治疗脑胶质瘤混合制剂，能用于治疗脑胶质瘤，联合放疗或/和其他治疗方案，能达到治疗脑胶质瘤，延长患者存活时间的目的。
本专利申请发明人发现荜茇酰胺具有特异杀伤胶质瘤的作用，尤其是在极低剂量下，荜茇酰胺仍具有高度特异的抑制胶质瘤细胞迁移和侵袭的作用。本专利申请发明人发现荜茇酰胺(20μM)可选择性地杀伤GBM细胞(LN229，U87和8MG)，而对正常培养的原代星形胶质细胞无明显影响；荜茇酰胺在不具备杀伤作用的低浓度(1μM)下，仍具有显著的抑制胶质瘤细胞迁移或侵袭的作用。我们进一步探讨PL杀伤GBM的作用机制，结果发现PL处理GBM细胞早期出现p38和JNK的明显激活，并且激活程度与药物浓度呈一定的剂量依赖关系；细胞内ROS的水平明显升高而GSH的含量明显减低。抗氧化剂NAC和GSH能够完全逆转PL诱导的细胞死亡和p38和JNK的激活。P38的抑制剂SB203580和JNK的抑制剂SP600125可以部分逆转癌细胞的死亡，而对ROS的产生无影响。因此PL选择性杀伤胶质母细胞瘤细胞或抑制胶质瘤细胞迁移/侵袭的分子机制是：PL诱导细胞内ROS积聚，进而激活p38和JNK信号通路诱导细胞死亡。此外，本专利申请发明人还发现荜茇酰胺治疗可显著延长GBM模型鼠生存时间，在此基础上，我们研发一种混合制剂，该混合制剂包含荜茇酰胺和替莫唑胺两种主要成份，对模型鼠的治疗效果优于荜茇酰胺和替莫唑胺单药与放疗的联合治疗，且仅在该混合剂联合放疗才能使荷瘤小鼠长期存活。该混合剂与放疗联合，能使25％的GBM模型鼠长期存活，说明该混合制剂有达到治愈胶质瘤的效果。
附图说明
图1.荜茇酰胺结构式。
图2.各模型组代表性小鼠肿瘤荧光素酶活体成像，混合制剂联合放疗组肿瘤显著小于其他治疗方案组，混合制剂治疗效果优于其他各组。左，治疗前(接种GBM细胞第7天)荧光素酶成像；右，治疗过程中(接种GBM细胞第14天)荧光素酶成像Ctrl vehicle：对照组；Radiation：放疗组；Radiation+PL：放疗和荜茇酰胺联合治疗组；Radiation+TMZ：放疗和替莫唑胺联合治疗组；Radiation+PL/TMZ：放疗和混合制剂联合治疗组；Radiation+PL/TMZ+GSH:放疗和混合制剂及抗氧化剂联合治疗组。
图3.各模型组小鼠肿瘤体积，混合制剂联合放疗组肿瘤体积显著小于其他治疗方案组，混合制剂治疗效果优于其他各组。Ctrl vehicle：对照组；Radiation：放疗组；Radiation+PL：放疗和荜茇酰胺联合治疗组；Radiation+TMZ：放疗和替莫唑胺联合治疗组；Radiation+PL/TMZ：放疗和混合制剂联合治疗组；Radiation+PL/TMZ+GSH:放疗和混合制剂及抗氧化剂联合治疗组。ns,无统计学意义；*，P<0.05。
图4.各模型组小鼠治疗后存活时间，混合制剂联合放疗组25％的小鼠可长期存活(2只小鼠存活超过100天)，而其他治疗组包括采用目前临床标准方案治疗组均无小鼠长期存活(最长存活时间不到40天)。Ctrl vehicle：对照组；RT：放疗组；PL/RT：放疗和荜茇酰胺联合治疗组；TMZ/RT：放疗和替莫唑胺联合治疗组；TMZ/PL/RT：放疗和混合制剂联合治疗组；TMZ/PL/RT/GSH：放疗和混合制剂及抗氧化剂联合治疗组。P<0.0001(Log-rank Mantel-Cox test)。
具体实施方式
实施例1
将本发明提供的混合制剂应用于脑胶质瘤小鼠的治疗，具体实施如下：
小鼠脑内原位胶质母细胞瘤(GBM)模型建立
采用脑立体定位微量注射，将G422细胞注射至昆明小鼠(8周龄，雄性)脑纹状体右侧。具体步骤为：7％水合氯醛350mg/kg腹腔注射麻醉小鼠。脑立体定位仪固定小鼠，剪毛，碘伏消毒头部，沿矢状缝作表层皮肤切口，钝性分离表面筋膜，暴露颅骨。用记号笔标记出前后囟位置，校正脑平面前后囟水平。纹状体注射坐标为：前囟前0.5mm，中线侧旁开2mm，颅骨下3.5mm。调整游标尺对应其坐标点，使用记号笔标记对应的钻孔位置，使用颅骨钻钻孔至硬脑膜，细针头扎破硬脑膜。用10ul微量注射器进针右侧纹状体，进针至颅骨下3.5mm后退针0.3mm，停针2min，以0.5ul/min速度将1ul含7.5×104G422细胞缓慢注射至纹状体，注射完停针10min，缓慢退针。碘伏消毒创口，缝皮，术后保温，苏醒后置于饲养笼正常饲养。
实验分组及给药剂量
药物及动物来源：荜茇酰胺：Sigma公司；替莫唑胺：Abmole中国；实验动物：昆明小鼠，北京维通利华实验动物技术有限公司。
昆明小鼠44只，采用上述方法大脑纹状体接种等量G422细胞，治疗前活体肿瘤荧光素成像确认肿瘤大小相近，随机分为6组，每组7-8只，分组给药。
放疗和替莫唑胺(TMZ)联合治疗是目前胶质母细胞瘤的标准治疗方案，因此我们分别采用单独放疗、放疗和荜茇酰胺联合治疗、放疗和替莫唑胺(TMZ)联合治疗、放疗和混合制剂联合治疗组进行分组实验。
对照组(n＝7)：小鼠接种G422细胞后第7天开始给予安慰剂灌胃，连续给药5日停2日，再连续给药5日。
放疗组(n＝7)：小鼠接种G422细胞后第8天开始给予全脑照射，每次5Gy，间隔照射2次，共计10Gy，照射机器品牌Pro Biological Irradiator，型号RS-2000。
放疗和荜茇酰胺联合治疗组(n＝7)：小鼠接种G422细胞后第7天开始给予荜茇酰胺(5mg/kg)灌胃，连续给药5日停2日，再连续给药5日。给药第二天(接种细胞后第8天)接受放疗，放疗剂量同前。荜茇酰胺药物制备：荜茇酰胺粉末6mg加入1.2g吐温80，搅拌后超声溶解30min。缓慢滴加生理盐水，定容至12ml，溶液澄清透明，未见不溶颗粒析出。4℃放置24h，溶液稳定。吐温80(W/V 10％)，现配现用。
放疗和替莫唑胺联合治疗组(n＝8)：小鼠接种G422细胞后第7天开始给予替莫唑胺(50mg/kg)灌胃，连续给药5日停2日，再连续给药5日。给药第二天(接种细胞后第8天)接受放疗，放疗剂量同前。替莫唑胺药物制备：5mg羧甲基纤维素钠(CMC-Na)撒于1ml生理盐水，静置1天，待其充分溶胀。加入5mgTMZ替莫唑胺粉末，搅拌均匀，形成稳定固体分散体，现配现用。
放疗和混合制剂联合治疗组(n＝8)：小鼠接种G422细胞后第7天开始给予混合制剂灌胃(PL 5mg/kg+TMZ 50mg/kg)，连续给药5日停2日，再连续给药5日。给药第二天(接种细胞后第8天)接受放疗，放疗剂量同前。混合制剂药物制备：荜茇酰胺粉末3mg加入0.3g吐温80，搅拌后超声溶解30min。另取30mg替莫唑胺粉末溶于5mL含30mg羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的生理盐水，将此溶液缓慢滴加至前述荜茇酰胺溶液中，再滴加生理盐水定容至6ml，4℃放置24h，溶液澄清透明。
放疗和混合制剂及抗氧化剂联合治疗组(n＝7)：小鼠接种G422细胞后第7天开始给予混合制剂灌胃，连续给药5日停2日，再连续给药5日，给予混合制剂前30分钟口服抗氧化剂还原型谷胱甘肽GSH(2.5g/kg，一日3次)。给药第二天(接种细胞后第8天)接受放疗，放疗剂量同前。
实验结果
各组模型鼠肿瘤荧光素酶活体成像显示，混合制剂联合放疗组肿瘤显著小于其他治疗方案组，且抗氧化剂GSH可以逆转该治疗效果(见图2，图3)；图2为各模型组代表性小鼠肿瘤荧光素酶活体成像，显示混合制剂联合放疗组肿瘤显著小于其他治疗方案组，且抗氧化剂GSH可以逆转该治疗效果。图2中：左为治疗前(接种GBM细胞第7天)荧光素酶成像；右为治疗过程中(接种GBM细胞第14天)荧光素酶成像。图2中：Ctrl vehicle：对照组；Radiation：放疗组；Radiation+PL：放疗和荜茇酰胺联合治疗组；Radiation+TMZ：放疗和替莫唑胺联合治疗组；Radiation+PL/TMZ：放疗和混合制剂联合治疗组；Radiation+PL/TMZ+GSH:放疗和混合制剂及抗氧化剂联合治疗组。图3为各模型组小鼠肿瘤体积，显示混合制剂联合放疗组肿瘤体积显著小于其他治疗方案组，且抗氧化剂GSH可以逆转该治疗效果。Ctrlvehicle：对照组；Radiation：放疗组；Radiation+PL：放疗和荜茇酰胺联合治疗组；Radiation+TMZ：放疗和替莫唑胺联合治疗组；Radiation+PL/TMZ：放疗和混合制剂联合治疗组；Radiation+PL/TMZ+GSH:放疗和混合制剂及抗氧化剂联合治疗组。ns,无统计学意义；*，P<0.05。
混合制剂联合放疗组25％的小鼠可长期存活(2只小鼠存活超过100天)，而其他治疗组包括采用目前临床标准方案治疗组均无小鼠长期存活(最长存活时间不到40天)(见图4)，
图4为各模型组小鼠治疗后存活时间，显示混合制剂联合放疗治疗后25％的小鼠可长期存活，而其他治疗组小鼠均未达到长期存活。Ctrl vehicle：对照组；RT：放疗组；PL/RT：放疗和荜茇酰胺联合治疗组；TMZ/RT：放疗和替莫唑胺联合治疗组；TMZ/PL/RT：放疗和混合制剂联合治疗组；TMZ/PL/RT/GSH：放疗和混合制剂及抗氧化剂联合治疗组。P<0.0001(Log-rank Mantel-Cox test)。
实验证实采用本发明提供的治疗胶质母细胞瘤的混合制剂能达治愈胶质母细胞瘤的效果。

Claims (10)

1.一种治疗胶质瘤的混合制剂，含有荜茇酰胺和替莫唑胺。
2.根据权利要求1所述的混合制剂，其特征在于，还含有制药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求1或2所述的混合制剂，其特征在于，荜茇酰胺与替莫唑胺的重量配比为1﹕1～1﹕15。
4.根据权利要求3所述的混合制剂，其特征在于，荜茇酰胺与替莫唑胺的重量配比为1﹕1～1﹕10。
5.根据权利要求2所述的混合制剂，其特征在于，所述的辅料为增溶剂吐温-80和/或助悬剂羧甲基纤维素钠。
6.一种治疗胶质瘤的混合制剂的制备方法，其特征在于，将荜茇酰胺和替莫唑胺混合。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，将荜茇酰胺和替莫唑胺混合的具体方法包括以下步骤：
步骤一、将荜茇酰胺粉末加入吐温80，搅拌后超声溶解，得到荜茇酰胺溶液；
步骤二、将替莫唑胺粉末溶于含羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的生理盐水，得到替莫唑胺溶液；
步骤三、将替莫唑胺溶液缓慢滴加至荜茇酰胺溶液中。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，荜茇酰胺和替莫唑胺的重量配比为1﹕1～1﹕15。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，荜茇酰胺和替莫唑胺的重量配比为1﹕1～1﹕10。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤三中，将替莫唑胺溶液缓慢滴加至荜茇酰胺溶液中之后于4℃放置至溶液澄清透明。
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