CN112220761B - 一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，首先将比例量的丙酮和氢化可的松琥珀酸酯混合，然后将纯化水、碳酸氢钠、磷酸盐在一定温度下混合，再将两种混合液在反应器中混合，发生中和反应，反应结束后，将反应液过滤，滤液经过真空浓缩，稀释，加活性炭脱色，脱色后的滤液在经过过滤除菌，喷雾(或冷冻)干燥，包装即可。本发明方法反应条件温和，反应速度快速，产物纯度高，产率高。

Description

一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法。
背景技术
注射用氢化可的松琥珀酸钠通常是以氢化可的松琥珀酸酯为原料，在合适的碱的作用下制备而成的无菌粉针剂。氢化可的松琥珀酸酯几乎不溶于水，难于在纯粹的水中被钠碱中和，需要加热至40℃以上一段时间才能溶解中和，如此又造成水解、浑浊。
而氢化可的松琥珀酸钠吸湿性强，易溶于水。溶液状态下不稳定，遇热更不稳定，容易发生酯水解。现有技术采用以下工艺：
①在纯粹水溶液中用钠碱(氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠)中和反应较困难，需要长时间搅拌或加热40℃以上一段时间，引起水解、浑浊，杂质高；其中使用氢氧化钠或碳酸钠则水解产生杂质更严重。
②采用在丙酮水溶液中进行中和反应，然后直接蒸馏至干的方法，杂质较高，复溶后澄清度不合格。
③采用在丙酮水溶液中进行中和反应，然后加入大量丙酮析晶的方法，所得产品溶剂化严重，难以过滤分离，干燥困难，不宜产业化。
发明内容
本发明提供一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，本发明方法以丙酮为溶剂，将碳酸氢钠与磷酸盐溶于水制成混合盐溶液投入反应，使中和反应温和进行，然后降温保温，过滤除去杂质，将滤液蒸出大部分丙酮，再回补水，适当降温保温后，再次过滤除去杂质和细菌，为下一步喷雾干燥做准备，达到反应速度快，产物纯度高，澄清度高的目的。
为实现上述目的本发明采用的技术方案如下：
一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将比例量的丙酮和氢化可的松琥珀酸酯于20-30℃搅拌至悬浮状态，得到悬浮液；
(2)将比例量的纯化水、碳酸氢钠、磷酸盐，在20-30℃的温度下，充分搅拌溶解排气，得到混合盐溶液；
(3)温度控制在20-30℃，将步骤(2)得到的混合盐溶液缓缓加入到步骤(1)的悬浮液中进行中和反应，然后将反应体系的温度降至20℃以下，慢速搅拌一定时间，然后停止搅拌，过滤；
(4)在40℃以下，将滤液减压蒸馏出一半体积的丙酮水，再加水调节溶液浓度为15-25％；
(5)然后将步骤(4)的溶液温度降至15-20℃，然后加入适量的活性炭，用适量磷酸调溶液的pH值至7.0-8.0，低温下搅拌一定时间；
(6)然后用0.22μm微孔过滤器对步骤(5)的反应液进行除菌过滤；
(7)将除菌滤液输入无菌喷雾干燥***，喷雾干燥后整粒，得到粉末状氢化可的松琥珀酸钠；
(8)最后按粉针剂的常规要求进行无菌分装，得到粉针剂成品。
优选的，步骤(1)中氢化可的松琥珀酸酯和丙酮的混合质量比为1：(1.6-2.4)。
优选的，步骤(2)中碳酸氢钠、磷酸盐和纯化水的混合质量比为(0.18-0.28):(0.05-0.15):(4-10)。
优选的，步骤(2)中碳酸氢钠、磷酸盐和纯化水的混合质量比为(0.18-0.26):(0.06-0.10):(4-8)。
优选的，步骤(3)中悬浮液中的氢化可的松琥珀酸酯与混合盐溶液中的碳酸氢钠的混合反应质量比为1:(0.18-0.26)。
优选的，步骤(5)中所述活性炭的添加量为氢化可的松琥珀酸酯总质量的1-3％。
优选的，步骤(2)中所述的磷酸盐为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠按4：1(以无水物计)混合的混合物。
优选的，步骤(3)中所述反应体系的温度降至13-18℃，慢速搅拌时间为4-10h。
优选的，步骤(4)中所述加水调节溶液浓度为10-20％。
优选的，步骤(5)中所述pH为7.5。
优选的，步骤(5)中所述的低温为5-12℃，搅拌时间3-5h。
有益效果
本发明的优点：
1、本发明在中和反应步骤中，先将碳酸氢钠和磷酸盐制成混合盐溶液，然后再加入到氢化可的松琥珀酸酯的丙酮悬浮液中进行中和反应；磷酸盐起到pH缓冲作用，显著抑制酯的水解，再加上丙酮的疏水性，增加了氢化可的松琥珀酸酯在溶液中的溶解度，促进了中和反应快速进行，迅速降低反应液的碱性，减少了酯水解发生。
2、中和反应后，降温至13-17℃慢速搅拌3h以上，可以将产生的水中不溶性杂质充分析出后过滤，作为第一级过滤。最后，用0.22μm微孔过滤器除菌过滤，作为第二级过滤，因此，大大提高了成品复溶澄清度。
3、本发明采用冷冻干燥或喷雾干燥(无菌分装)，完成粉针剂成型，产品复溶澄清度高，质量稳定可靠，能够达到中国药典或欧美药典要求。
附图说明
图1为本发明制备方法的工艺流程图。
具体实施方案
下面通过实施例来进一步说明本发明的技术方案，实施例只是用于解释技术方案，不能视为限制技术书方案。
实施例一
一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，包括以下步骤：
①将丙酮200g和氢化可的松琥珀酸酯100g，于20-30℃搅拌至悬浮，得到悬浮液；
②另将水700g、碳酸氢钠25g、磷酸盐混合物10g，在20-30℃温度下，充分搅拌溶解排气，制成混合盐溶液；
③控制温度在20-30℃，将步骤②得到的混合盐溶液缓缓加入到步骤①的悬浮液中，进行中和反应，约30分钟溶清后，将反应体系降温至18℃，再慢速搅拌3h，然后过滤；
④在40℃以下，将滤液真空蒸馏出一半体积的丙酮水，再加水适量调节溶液浓度为15％；
⑤将步骤④的溶液温度降至15-20℃，加活性炭3g，用适量磷酸调pH至7.0，再降温至12℃充分搅拌3h，得到含有活性炭的混合液；
⑥将步骤⑤的含有活性炭的混合液用钛棒、0.22μm微孔过滤器过滤除菌；
⑦将除菌的滤液输入无菌喷雾干燥***，喷雾干燥后整粒，得到粉末状氢化可的松琥珀酸钠；
⑧最后按粉针剂的常规要求进行无菌分装，得到粉针剂成品。
实施例二
一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，包括以下步骤：
①在中和釜中投入丙酮160g和氢化可的松琥珀酸酯100g，于20-30℃搅拌悬浮，得到悬浮液；
②另将水400g、碳酸氢钠18g、磷酸盐的混合物6g，在20-30℃温度下，充分搅拌溶解排气，制成混合盐溶液；
③控制温度在20-30℃，将步骤②得到的混合盐溶液缓缓加入到步骤①的悬浮液中，进行中和反应，30分钟溶清后，将反应体系降温至13℃，再慢速搅拌6h，然后过滤；
④在40℃以下，将滤液真空蒸馏出一半体积的丙酮水，再加水适量调节氢化可的松琥珀酸钠和磷酸盐总浓度为20％；
⑤将步骤④的溶液温度降温至15-20℃，加活性炭1g，用适量磷酸调pH7.5，再降温至5℃搅拌5h，得到含有活性炭的混合液；
⑥将步骤⑤的含有活性炭的混合液用钛棒、0.22μm微孔过滤器过滤除菌；
⑦按除菌后滤液的含量、标示量计算装量，将除菌后滤液灌装于小瓶。
⑧进行冷冻干燥，制成粉针剂。
实施例三
一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，包括以下步骤：
①将丙酮220g和氢化可的松琥珀酸酯100g，于20-30℃搅拌悬浮，得到悬浮液；
②另将水800g、碳酸氢钠20g、磷酸盐混合物8g，在20-30℃温度下，充分搅拌溶解排气，制成混合盐溶液；
③控制温度在20-30℃，将步骤②得到的混合盐溶液缓缓加入到步骤①的悬浮液中，进行中和反应，30分钟溶清后，将反应体系降温至15℃，再慢速搅拌5h，然后过滤；
④在40℃以下，将滤液真空蒸馏出一半体积的丙酮水，再加水适量调节溶液浓度为10％；
⑤将步骤④的溶液温度降至15-20℃，加活性炭2g，用适量磷酸调pH至8.0，再降温至10℃充分搅拌4h，得到含有活性炭的混合液；
⑥将步骤⑤的含有活性炭的混合液用钛棒、0.22μm微孔过滤器过滤除菌；
⑦将除菌的滤液输入无菌喷雾干燥***，喷雾干燥后整粒，得到粉末状氢化可的松琥珀酸钠；
⑧最后按粉针剂的常规要求进行无菌分装，得到粉针剂成品。
对比例一
对比例
一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，包括以下步骤：
①将碳酸氢钠20g加入水200g中，在20-40℃温度下搅拌溶解；
②在15-25℃的条件下，分两批加入氢化可的松琥珀酸酯100g和丙酮160g，1小时加入完成后，在15-25℃反应3小时；
③将反应液加入-20℃丙酮3200g中，搅拌析出产品，得到白色固体；
④在40℃条件下真空干燥10小时，得到白色的氢化可的松琥珀酸钠成品。
本对比例采用
将实施例一、二、三及对比例的中和时间、成品溶解在纯水中的溶液澄清度、以及成品的粉末流动性进行检测对比，对比结果见表1。
表1
中和时间(h) 溶液澄清度 粉末流动性(°)
实施例一 0.5 澄清 40°
实施例二 0.5 澄清 43°
实施例三 0.5 澄清 42°
对比例一 3 浑浊 58°
由上表1可以看出实施例一至三的反应中和时间快，产品的溶液澄清度高，粉末流动性好，而对比例的反应中和时间长，产品的溶液澄清度浑浊，粉末流动性不好。

Claims (10)

1.一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将比例量的丙酮和氢化可的松琥珀酸酯于20-30℃搅拌至悬浮状态，得到悬浮液；
(2)另将比例量的纯化水、碳酸氢钠、磷酸盐，在20-30℃的温度下，充分搅拌溶解排气，得到混合盐溶液；
(3)温度控制在20-30℃，将步骤(2)得到的混合盐溶液缓缓加入到步骤(1)的悬浮液中进行中和反应，然后将反应体系的温度降至20℃以下，慢速搅拌一定时间，然后停止搅拌，过滤；
(4)在40℃以下，将滤液减压蒸馏出一半体积的丙酮水，再加水调节溶液浓度为15-25％；
(5)然后将步骤(4)的溶液温度降至15-20℃，然后加入适量的活性炭，用适量磷酸调溶液的pH值至7.0-8.0，低温下搅拌一定时间；
(6)然后用0.22μm微孔过滤器对步骤(5)的反应液进行除菌过滤；
(7)将除菌滤液输入无菌喷雾干燥***，喷雾干燥后整粒，得到粉末状氢化可的松琥珀酸钠；
(8)最后按粉针剂的常规要求进行无菌分装，得到粉针剂成品。
2.根据权利要求1所述的一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)中氢化可的松琥珀酸酯和丙酮的混合质量比为1：(1.6-2.4)。
3.根据权利要求1所述的一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)中碳酸氢钠、磷酸盐和纯化水的混合质量比为(0.18-0.28):(0.05-0.15):(4-10)。
4.根据权利要求3所述的一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)中碳酸氢钠、磷酸盐和纯化水的混合质量比为(0.18-0.26):(0.06-0.10):(4-8)。
5.根据权利要求1所述的一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(3)中悬浮液中的氢化可的松琥珀酸酯与混合盐溶液中的碳酸氢钠的混合反应质量比为1:(0.18-0.26)。
6.根据权利要求1所述的一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述活性炭的添加量为氢化可的松琥珀酸酯总质量的1-3％。
7.根据权利要求1所述的一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的磷酸盐为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠按4：1混合的混合物。
8.根据权利要求1所述的一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述反应体系的温度降至13-18℃，慢速搅拌时间为3-6h。
9.根据权利要求1所述的一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述加水调节溶液浓度为10-20％。
10.根据权利要求1所述的一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述的低温为5-12℃，搅拌时间3-5h。
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