CN109970834A - 一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法。该方法以琥珀酸酐和氢化可的松为原料制备得到氢化可的松琥珀酸单酯；然后以氢化可的松琥珀酸单酯等为原料在低温下进行反应，反应完成后采用‑20℃左右的丙酮对反应液进行处理，得到氢化可的松琥珀酸钠。该方法采用的工艺条件是低温下生成钠盐，再将反应液加入大量丙酮中，再过滤，滤饼用丙酮带水，最后真空干燥丙酮，避免了高温蒸水的过程，使产品稳定，收率高，产品状态好，在反应时，纯度就能达到97％以上，纯化后，产品完全符合中国药典标准。丙酮能回收利用，也节省了生产成本。所以此方案适合工业化大生产，产品质量也好。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法。
背景技术
氢化可的松琥珀酸钠是用于抢救危重病人，如中毒性感染、过敏性休克、严重的肾上腺皮质功能减退、***病、严重的支气管哮喘等过敏性疾病，并可用于预防和治疗移植急性排斥反应的一种肾上腺皮质激素类药物。该药物在使用过程中不会给患者带来传统氢化可的松类醇性制剂导致的颜面潮红、兴奋烦躁、心率增快等副作用，且氢化可的松琥珀酸钠为水溶性速溶型制剂，吸收快、作用迅速，很适合临床应用。因此，氢化可的松琥珀酸钠的市场应用非常广，需求量很大。
目前，氢化可的松琥珀酸钠的生产方法一般均是分为两步：第一步主要以氢化可的松和丁二酸酐为原料，在溶剂及催化剂的存在下进行反应，然后将反应得到的产品加入大量的水并加入盐酸调节其pH值，使其在水中析出产品。第一步反应中一般采用弱碱性催化剂(弱碱性反应，强碱条件下不反应或者形成二酯)，如三乙胺、吡啶等。如有文献报到：在原料中加入5倍的吡啶作为溶剂和催化剂，在一定温度下进行反应，反应结束后将反应得到的产品加入活性炭中降温过滤，滤后反应液加入盐酸的水溶液中结晶。这些工艺中加入大量的吡啶做溶剂价格昂贵、明显提高了生产成本，且吡啶易氧化、毒性大，在生产过程中大量吡啶的使用会给环境及人体带来较大的影响；反应结束后需要加入活性炭降温过滤，还需要加入其他试剂以中和过量的吡啶，进一步造成大量试剂的浪费及废物的产生。第二步则通常以第一步制备的氢化可的松琥珀酸单酯为原料，溶解后在水中与碳酸钠或碳酸氢钠反应成盐，然后减压浓缩去掉溶剂。公开号为“CN101050229”的申请文件中记载了氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，该方法以氢化可的松琥珀酸单酯为原料进行制备,此方案虽然在成盐反应中，没有加入有机溶剂，但后处理时，涉及除溶剂水份，在不用有机溶剂的情况下，需要加热减压，但因为水难蒸走，所以只能在升高温度和延长时间中取平衡，无论是延长时间还是升高温度(一般不能低于40度)，此产品在水中都不稳定，使原有的杂质含量变高，最终影响产品质量，导致收率降低。
发明内容
本发明针对的技术问题是：现有技术中制备氢化可的松琥珀酸钠时，忽略了氢化可的松琥珀酸钠在水中的不稳定性，造成杂质升高、质量降低、不稳定，收率低。(在氢化可的松琥珀酸钠的制备过程中含水量较大，最终较为彻底的去除水需要较高的温度、但是在较高温度下产品极易变质、产生较多的杂质；温度较低时、其中的水去除效果不好，产品在水中也极不稳定而产生较多的杂质。造成制备的产品杂质含量高，且后期处理难度大、处理操作复杂。)
针对上述问题，本发明提供了一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，该方法采用的是工艺条件是低温下生成钠盐，再将反应液加入大量-20℃左右的丙酮中，再过滤，滤饼用丙酮带水，最后真空干燥丙酮，避免了高温蒸水的过程，使产品稳定、收率高、产品状态好，在反应时，纯度就能超过97％，纯化后，产品即能够完全符合中国药典标准。丙酮能回收利用，也节省了生产成本。所以此方案适合工业化大生产，产品质量也好。生产过程稳定，避免了除水时温度和时间导致产品变质的因素，整个过程处理简单、操作简便，且能够避免产品的变质，所得产品收率高、纯度高。
本发明是通过以下技术方案实现的
一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)以琥珀酸酐和氢化可的松为原料，溶解在溶剂中，在催化剂存在下，45～60℃条件下反应4～8小时，得到反应液；
(2)在步骤(1)得到的反应液中加入溶剂搅拌均匀得到混合液，降温至10℃以下，然后加入纯化水，搅拌析晶，过滤，干燥至恒重，得到氢化可的松琥珀酸单酯；
(3)在15～25℃条件下，将步骤(2)所得氢化可的松琥珀酸单酯加入碳酸氢钠溶液中搅拌溶解，并加入丙酮，15～25℃条件下反应1.8～2.6小时；反应完成后，将反应液置于-15～-30℃的丙酮中析晶，过滤，干燥，即得到氢化可的松琥珀酸钠。
所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，所述的溶剂为四氢呋喃和/或N,N-二甲基甲酰胺；所述的催化剂为4-二甲基氨基吡啶。
所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，步骤(1)所述氢化可的松与琥珀酸酐的摩尔比为1：1.5～2.5；所述琥珀酸酐与催化剂的质量比为1：0.001～0.1。
所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，步骤(1)所述琥珀酸酐与溶剂的质量体积比为1g：(1～10)ml。
所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，步骤(2)所述的溶剂为丙酮(溶解第一步原料，同时使钠盐析出)。
所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，步骤(2)所述向反应液中加入溶剂的量与步骤(1)所用琥珀酸酐的体积质量比为(1.5～7.0)ml：1g；所述的纯化水的加入量与步骤(1)所用琥珀酸酐的体积质量比为(30～100)ml：1g；
所述纯化水的温度在5℃以下。
所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，步骤(2)所述加入纯化水后搅拌析晶时的温度为0～5℃、搅拌析晶时间为2小时，所述的干燥为在60～80℃条件下烘干至恒重。
所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，步骤(3)所述碳酸氢钠溶液的质量分数为5.0％～15.0％；所述氢化可的松琥珀酸钠单酯与碳酸氢钠溶液的质量体积比为1g：(2～3)ml；所述碳酸氢钠溶液溶解氢化可的松琥珀酸钠单酯后加入的丙酮与碳酸氢钠溶液的体积比为1：1。
所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，步骤(3)所述反应液置于-20℃以下的丙酮中析晶时，所用丙酮与反应液的体积比为4～10：1。
所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，步骤(3)所述的干燥为真空干燥，40℃条件下干燥10小时。
与现有技术相比，本发明具有以下积极有益效果
该方法采用的工艺条件是低温下生成钠盐，再将反应液加入大量丙酮中，再过滤，滤饼用丙酮带水，最后真空干燥丙酮，避免了高温蒸水的过程，使产品稳定，收率高，产品状态好，在反应时，纯度就能达到97％以上，纯化后，产品完全符合中国药典标准。丙酮能回收利用，也节省了生产成本。所以此方案适合工业化大生产。产品质量也好。
本发明制备氢化可的松琥珀酸钠过程中，所用原料简单易得，环境友好、对环境及人体影响较小；工艺中所用试剂均可回收再利用；
本发明在氢化可的松琥珀酸钠制备过程中，在较低温度下进行，以-20℃左右的丙酮与反应液混合处理产品，在较低温度下即完全除去其中的水分，既能够高效除去其中的水分也不会由于温度高对产品造成影响、所得产品中杂质明显减少，无需活性炭吸附等操作(产品纯度高、质量好、产品颜色、状态良好，没有有色杂质产生，无需活性碳脱色等操作即可得到高纯度的产品)，使得后处理过程操作非常简单、易于控制，所得产品直接真空干燥即可，且所得产品纯度高、收率高。产率收率达到90％以上。本发明所述的方案非常有利于大规模工业化生产，具有很好的应用前景。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明进行更加详细的说明，但是并不用于限制本发明的保护范围。
在本发明的一个实施例中，本发明提供了一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)以琥珀酸酐和氢化可的松为原料，溶解在溶剂中，在催化剂存在下，45～60℃条件下反应4～8小时，得到反应液
该步骤中，所述的溶剂为四氢呋喃和/或N,N-二甲基甲酰胺；所述琥珀酸酐与溶剂的质量体积比1g：(1.0～10.0)ml；典型但非限制性的质量体积比为1g：1.0ml、1g：2.0ml、1g：3.0ml、1g：4.0ml、1g：5.0ml、1g：6.0ml、1g：7.0ml、1g：8.0ml、1g：9.0ml、1g：10.0ml。
该步骤中，所述氢化可的松与琥珀酸酐的摩尔比为1：1.5～2.5，典型但非限制性的摩尔比为1：1.5、1：2.0、1：2.5；
该步骤中，所述琥珀酸酐与催化剂的质量比为1：0.001～0.1；典型但非限制性的质量比为1：0.001、1：0.003、1：0.005、1：0.008、1：0.009、1：0.10；
(2)在步骤(1)得到的反应液中加入溶剂搅拌均匀得到混合液，降温至10℃以下，然后加入纯化水，搅拌析晶，过滤，干燥至恒重，得到氢化可的松琥珀酸单酯；
该步骤中，所述向反应液中加入的溶剂为丙酮，所述在反应液中加入的溶剂量与步骤(1)所用琥珀酸酐的体积质量比为(1.5～7.0)ml：1g；典型单非限制性的体积质量比为2.5ml：1g、3.0ml：1g、4.0ml：1g、5.0ml：1g、6.0ml：1g、7.0ml：1g；
所述纯化水的加入量与步骤(1)所用原料琥珀酸酐的体积质量比为(30～100)ml：1g；典型单非限制性的体积质量比为70ml：1g、80ml：1g、90ml：1g、100ml：1g；所述纯化水的温度在5℃以下；优选的，所述纯化水的温度为0～5℃。
所用纯化水的温度为0～5℃、加入纯化水后在0～5℃条件下析晶2小时，过滤，在60～80℃条件下干燥至恒重；
(3)在15～25℃条件下，将步骤(2)所得氢化可的松琥珀酸单酯分批加入碳酸氢钠溶液中搅拌溶解，并加入丙酮，15～25℃条件下反应1.8～2.6小时；反应完成后，将反应液置于-15～-30℃的丙酮中析晶，过滤，干燥，即得到氢化可的松琥珀酸钠；
该过程中，反应液置于-20℃以下的丙酮中析晶时，所用丙酮与反应液的体积比为4～10：1；典型但非限制性的体积比为4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1。
该过程中，所述的干燥为在真空条件下进行干燥，干燥条件为：40℃条件下干燥10小时。
本发明提供的另外一个实施例中，步骤(1)中所述的溶剂为四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂；优选的，混合溶剂中，四氢呋喃与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1；所述的催化剂为4-二甲基氨基吡啶。
本发明提供的另外一个实施例中，所述碳酸氢钠溶液的质量分数为5.0％～15.0％；所述氢化可的松琥珀酸单酯与碳酸氢钠溶液的质量体积比为1g：(2～3)ml；典型但非限制性的质量体积比为1g：2ml、1g：2.5ml、1g：3ml；
本发明提供的另外一个实施例中，所述碳酸氢钠溶液溶解氢化可的松琥珀酸钠单酯后加入的丙酮与碳酸氢钠溶液的体积比为1：1。
下面通过具体的制备实施例对本发明所述氢化可的松琥珀酸钠的制备进行详细说明，但并不用于对本发明保护范围的限制。
实施例1
(1)在干净的反应瓶中依次加入45g琥珀酸酐、250ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和250ml四氢呋喃(THF)混合溶剂、110g氢化可的松、10g 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，水浴加热至45℃，磁力搅拌至溶液澄清，在45℃条件下，搅拌反应4小时完成反应，得到反应液；
(2)在步骤(1)得到的反应液中加入250ml丙酮(丙酮使析出产品不结块。因为丙酮极性在DMF/THF与水之间，可拉平反应液的极性与水的极性，使产品更好析出，避免结块和产品状态)搅拌均匀得到混合液，将混合液的温度降温至10℃以下，然后在混合液中加入重量相当于步骤(1)琥珀酸酐重量35倍的纯化水(纯化水的温度为0～5℃)，在0～5℃搅拌条件下析晶2小时，过滤，将所得晶体在60℃下烘干至恒重即得到氢化可的松琥珀酸单酯；经检测，所得氢化可的松琥珀酸单酯精品130g，纯度99.4％，产率92％；
(3)将25g碳酸氢钠溶入300ml水中混合均匀；在15～25℃条件下，将步骤(2)所得的130g氢化可的松琥珀酸单酯分两批加入碳酸氢钠溶液中(两批中间间隔30min)混合均匀；再分两批加入300ml丙酮(每批是150ml，两批间隔30分钟)，丙酮加入完成后，15～25℃条件下反应2小时；反应完成后，将反应液加入-20度3L冰丙酮中，析出产品，过滤，得到白色固体，再40℃条件下真空干燥10小时得到白色纯品氢化可的松琥珀酸钠125g。经过检测：收率为93％、纯度高于99％。
实施例2
(1)在干净的反应瓶中依次加入60g琥珀酸酐、300ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和300ml四氢呋喃(THF)混合溶剂、110g氢化可的松、10g 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，水浴加热至45℃，磁力搅拌至溶液澄清，在45℃条件下，搅拌反应4小时完成反应，得到反应液；
(2)在步骤(1)得到的反应液中加入300ml丙酮搅拌均匀得到混合液，将混合液的温度降温至10℃以下，然后在混合液中加入重量相当于步骤(1)琥珀酸酐重量35倍的纯化水(纯化水的温度为0～5℃)，在0～5℃搅拌条件下析晶2小时，过滤，将所得晶体在60℃下烘干至恒重即得到氢化可的松琥珀酸单酯；经检测，所得氢化可的松琥珀酸单酯精品125g，纯度99.7％，产率89％；
(3)将24g碳酸氢钠溶入300ml水中混合均匀；在15～25℃条件下，将步骤(2)所得的125g氢化可的松琥珀酸单酯分两批加入碳酸氢钠溶液中(每批加入一半的单酯，中间间隔30min)混合均匀；再分两批加入300ml丙酮(每批是150ml，中间间隔30min)，丙酮加入完成后，在15～25℃条件下反应2小时；反应完成后，将反应液加入-20度3L冰丙酮中，析出产品，过滤，得到白色固体，再40℃条件下真空干10小时得到白色纯品氢化可的松琥珀酸钠123g。经过检测：收率为94％、纯度高于97％。
实施例3
(1)在干净的反应瓶中依次加入60g琥珀酸酐、500ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和500ml四氢呋喃(THF)混合溶剂、110g氢化可的松、10g 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，水浴加热至45℃，磁力搅拌至溶液澄清；在45℃条件下，搅拌反应4小时完成反应，得到反应液；
(2)在步骤(1)得到的反应液中加入300ml丙酮搅拌均匀得到混合液，将混合液的温度降温至10℃以下，然后在混合液中加入重量相当于步骤(1)琥珀酸酐重量35倍的纯化水(纯化水的温度为0～5℃)，在0～5℃搅拌条件下析晶2小时，过滤，将所得晶体在80℃下烘干至恒重即得到氢化可的松琥珀酸单酯；经检测，所得氢化可的松琥珀酸单酯精品125g，纯度99.3％，产率89％；
(3)将24g碳酸氢钠溶入300ml水中混合均匀；在15～25℃条件下，将步骤(2)所得的125g氢化可的松琥珀酸单酯分两批加入碳酸氢钠溶液中(每批加入一半的单酯，间隔30min)混合均匀；再分两批加入300ml丙酮(每批150ml，两批间隔30min)，丙酮加入完成后，在15～25℃条件下反应2小时；反应完成后，将反应液加入-20度5L冰丙酮中，析出产品，过滤，得到白色固体，再40℃条件下真空干燥10小时得到白色纯品氢化可的松琥珀酸钠127g。经过检测：收率为97％、纯度为99.9％。
实施例4
(1)在干净的反应瓶中依次加入60g琥珀酸酐、300ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和300ml四氢呋喃(THF)混合溶剂、110g氢化可的松、10g 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，水浴加热至45℃，磁力搅拌至溶液澄清，升温到60℃，搅拌反应8小时完成反应，得到反应液；
(2)在步骤(1)得到的反应液中加入300ml丙酮搅拌均匀得到混合液，将混合液的温度降温至10℃以下，然后在混合液中加入重量相当于步骤(1)琥珀酸酐重量35倍的纯化水(纯化水的温度为0～5℃)，在0～5℃搅拌条件下析晶2小时，过滤，将所得晶体在70℃下烘干至恒重即得到氢化可的松琥珀酸单酯；经检测，所得氢化可的松琥珀酸单酯精品120g，纯度99％，产率85％；
(3)将25g碳酸氢钠溶入300ml水中混合均匀；在15～25℃条件下，将碳酸氢钠溶液分两批加入步骤(2)所得的120g氢化可的松琥珀酸单酯中(分两批加入，间隔30min)混合均匀；再分两批加入300ml丙酮(每批是150ml，两批间隔30min)，丙酮加入完成后，在-20～-10℃条件下反应2小时；反应完成后，将反应液加入-20度5L冰丙酮中，析出产品，过滤，得到白色固体，再40℃条件下真空干燥10小时得到白色纯品氢化可的松琥珀酸钠120g。经过检测：收率为95％、纯度为99.7％。
Claims (10)
1.一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)以琥珀酸酐和氢化可的松为原料，溶解在溶剂中，在催化剂存在下，45～60℃条件下反应4～8小时，得到反应液；
(2)在步骤(1)得到的反应液中加入溶剂搅拌均匀得到混合液，降温至10℃以下，然后加入纯化水，搅拌析晶，过滤，干燥至恒重，得到氢化可的松琥珀酸单酯；
(3)在15～25℃条件下，将步骤(2)所得氢化可的松琥珀酸单酯加入到碳酸氢钠溶液中搅拌溶解，并加入丙酮，15～25℃条件下反应1.8～2.6小时；反应完成后，将反应液置于-15～-30℃的丙酮中析晶，过滤，干燥，即得到氢化可的松琥珀酸钠。
2.根据权利要求1所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为四氢呋喃和/或N,N-二甲基甲酰胺；所述的催化剂为4-二甲基氨基吡啶。
3.根据权利要求1或2所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述氢化可的松与琥珀酸酐的摩尔比为1：1.5～2.5；所述琥珀酸酐与催化剂的质量比为1：0.001～0.1。
4.根据权利要求1或2所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述琥珀酸酐与溶剂的质量体积比为1g：(1～10)ml。
5.根据权利要求1所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的溶剂为丙酮。
6.根据权利要求1或5所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述向反应液中加入溶剂的量与步骤(1)所用琥珀酸酐的体积质量比为(1.5～7.0)ml：1g；所述的纯化水的加入量与步骤(1)所用琥珀酸酐的体积质量比为(30～100)ml：1g；
所述纯化水的温度在5℃以下。
7.根据权利要求1所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述加入纯化水后搅拌析晶时的温度为0～5℃、搅拌析晶时间为2小时，所述的干燥为在60～80℃条件下烘干至恒重。
8.根据权利要求1所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述碳酸氢钠溶液的质量分数为5.0％～15.0％；所述氢化可的松琥珀酸钠单酯与碳酸氢钠溶液的质量体积比为1g：(2～3)ml；所述碳酸氢钠溶液溶解氢化可的松琥珀酸钠单酯后加入的丙酮与碳酸氢钠溶液的体积比为1：1。
9.根据权利要求1所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应液置于-20℃以下的丙酮中析晶时，所用丙酮与反应液的体积比为4～10：1。
10.根据权利要求1所述的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的干燥为真空干燥，40℃条件下干燥10小时。
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