CN101050229A - 一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，包括如下步骤：(1)将氢化可的松琥珀酸酯，与缓冲溶液在0－80℃下反应1－4小时，控制pH 5－8，反应完毕后，将反应液静置1～4h使反应液温度达到40℃以下(2)在搅拌下，将碱性溶液缓慢加入到上述反应液中，直到pH值达到7.5－11.0，过滤得到白色或类白色的氢化可的松琥珀酸钠。本发明的制备方法氢化可的松琥珀酸钠的产率达到95％以上，不使用有机溶剂，避免了环境污染，操作简单，产品质量稳定，同时降低了生产成本且更适用于大规模的工业化生产。

Description

一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法
技术领域
本发明涉及肾上腺皮质激素类药的制备方法，更确切的说是用于治疗喘息性支气管炎的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法。
背景技术
气管炎、哮喘是一组对人类健康危害大，且发病率高的呼吸道顽症，它可以影响到所有年龄段的人群，近年来其发病率呈上升趋势。氢化可的松琥珀酸钠属于糖皮质激素类药品具有很强的抗炎作用，主要用于急性肾上腺皮质功能不全和哮喘急性状态及休克等疾病，特别适合重症病人使用。以往临床上使用的氢化可的松为醇性制剂，患者会出现颜面潮红、兴奋烦躁、心律增快、血管局部刺激症状等副作用，现在氢化可的松琥珀酸钠为水溶性速溶型制剂，故吸收快、作用迅速，由于氢化可的松琥珀酸钠价格低廉，更加适合临床上应用。
氢化可的松琥珀酸钠，化学名为：11β，17-二羟基-21-(3-羧基-1-羟丙氧基)孕甾-4-烯-3，20-二酮，-钠盐。
其结构式为：
Figure A20071005732100031
目前，传统的氢化可的松琥珀酸酯成盐生产工艺是以中间体氢化可的松琥珀酸酯及氢氧化钠为原料，以丙酮为溶剂进行化学反应，在高温状态下回流，反应完毕后分馏以去除丙酮，再放入适量的磷酸盐缓冲溶液调试PH值，过滤得到氢化可的松琥珀酸钠。此工艺实际生产过程存在着如下的缺陷：(1)在反应过程中使用有机溶剂丙酮，这种溶剂加热回流后产生的有毒物质会对生产及周边环境造成污染，影响环境及人身体的健康；(2)制成目标产物中杂质多、含量较低，所得氢化可的松琥珀酸钠盐在纯度和产量方面都不能达到临床用药的要求；(3)回流过程中的高温造成工作环境的炎热，给工作人员造成不便；(4)整个工艺过程繁琐复杂，要进行真空减压浓缩，对于设备的密封性要求高，生产中会因为泄漏而使真空度降低，造成成品的污染，很难保证无菌、无热源。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种氢化可的松琥珀酸水相成盐的制备方法，该水相成盐制备成本较低，收率高且制法简单，所制得的产品纯度高，符合临床用药标准。
本发明的技术方案如下：
一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在极性溶剂中，将氢化可的松琥珀酸酯与缓冲溶液在0-80℃下反应1-4小时，控制PH5-8，反应完毕后，将反应液静置1～4h，使反应液温度达到40℃以下；
(2)在搅拌下，将碱性溶液缓慢加入到上述反应液中，直到PH值达到7.5-11.0，过滤得到白色或类白色的氢化可的松琥珀酸钠。
本发明优选的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)将氢化可的松琥珀酸酯，与磷酸盐缓冲溶液在5-70℃下反应1-4小时，控制PH6.5-7.5，反应完毕后，将反应液静置1～4h使反应液温度达到40℃以下；
(2)在搅拌下，将碱性溶液缓慢加入到上述反应液中，直到PH值达到8.0-10.0，结束反应，过滤得到白色或类白色的氢化可的松琥珀酸钠。
本发明所述的缓冲溶液，一般是一对浓度大致相等的共轭酸碱对，例如浓度大致相等的HAc-NaAc、碳酸-碳酸氢钠、枸橼酸-枸橼酸钠、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-磷酸氢二钾等等，优选磷酸二氢钠-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-磷酸氢二钾。磷酸盐缓冲溶液中的酸性成分可以是磷酸二氢钠或磷酸二氢钾。
本发明所述的极性溶剂为水、甲醇或乙醇，优选是水。
本发明可以采用常规方法制备磷酸盐缓冲溶液。例如将磷酸氢二钠(Na2HPO4·12H2O)6.02g和磷酸二氢钠(NaH2PO4·2H2O)0.5g以蒸馏水溶解定容至1000mL制成。再例如将磷酸氢二钠(Na2HPO4·12H2O)6.02g和磷酸二氢钾(KH2PO4·2H2O)0.5g以蒸馏水溶解定容至1000mL制成磷酸盐缓冲溶液。
本发明所述的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾的一种或者两种的组合物。优选碳酸氢钠或碳酸钠，混合溶液优选碳酸钠、碳酸氢钠混合溶液，其浓度一般为25～80％的碱性水溶液。优选30～75％，更加优选为40-70％的碱性水溶液。
本发明与现有技术相比所具有的积极技术效果在于：本发明的制备方法不使用有机溶剂，直接在水中反应，避免了环境污染，同时提高了产率，氢化可的松琥珀酸钠的产率达到95％以上，反应过程平稳、具有连续性且采用一步合成法，操作简单，产品质量稳定，同时降低了生产成本且更适用于大规模的工业化生产。
具体实施方式
为了更充分的解释本发明的实施，提供下述氢化可的松琥珀酸酯的制备方法实施实例。这些实施实例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。
实施例1
氢化可的松琥珀酸酯的制备：氢化可的松(1kg)、琥珀酸酐(1kg)、吡啶(3L)、DMAP(100g)于乙酸乙酯中，室温反应4h，减压回收溶媒。加入稀盐酸(100L)[36％浓盐酸-冰-水(8∶50∶40)]中，析得结晶，过滤、水洗至PH7.0。于80℃干燥得粗品氢化可的松琥珀酸酯(1.3kg)。加丙酮(7L)及活性炭(130g)，回流脱色15min，过滤，以少量丙酮洗涤。滤液倒入蒸馏水(100L)中，静置1h使结晶完全，过滤，洗涤，于80℃干燥得精制品氢化可的松琥珀酸酯(1.21kg)，精制品为白色粉末。收率为94.8％。
实施例2
氢化可的松琥珀酸钠的合成：用实施例1的方法得到氢化可的松琥珀酸酯63.8g，加入800ml的磷酸盐溶液(磷酸二氢钠-磷酸氢二钠)进行反应1小时，反应温度为1-5℃。控制PH 5，反应完毕后，将反应液静置4h，将11.59g碳酸氢钠与150ml水混合，制备出碳酸氢钠溶液，然后缓慢加入到反应液中，均匀搅拌4min后溶液PH值达到7.5，过滤得到氢化可的松琥珀酸钠44.78g，颜色为白色或类白色粉末。收率为67％，熔点169.5℃。
实施例3
氢化可的松琥珀酸钠的合成：用实施例1的方法得到氢化可的松琥珀酸酯63.8g，加入800ml的磷酸盐溶液(磷酸二氢钾-磷酸氢二钾)进行反应，反应时间2小时，反应温度为40℃时，控制PH6.5，反应完毕后，将反应液静置2h，使反应液温度达到40℃以下；将11.59g碳酸氢钠加入到150ml水中混合，得出碳酸氢钠溶液缓慢滴加到反应液中，均匀搅拌8min后溶液PH值达到10.0，过滤得到氢化可的松琥珀酸钠63.49g，颜色为白色或类白色粉末，收率95％，熔点171℃。
实施例4
氢化可的松琥珀酸钠的合成：用实施例1的方法得到氢化可的松琥珀酸酯53.4g，加入800ml的磷酸盐溶液(磷酸二氢钾-磷酸氢二钾)进行反应4小时，温度为75℃时，控制PH 5，反应完毕后，将反应液静置4h，使反应液温度达到40℃以下；将12.23g碳酸钠加入到100ml水中混合，将碳酸钠溶液缓慢滴加到反应液中，均匀搅拌15min后溶液PH值达到8.5，过滤得到氢化可的松琥珀酸钠48.1g，颜色为白色或类白色粉末，收率86％，熔点170.5℃。
实施例5
氢化可的松琥珀酸钠的合成：用实施例1的方法得到氢化可的松琥珀酸酯53.4g，加入800ml的磷酸盐溶液(磷酸二氢钠-磷酸氢二钠)进行反应2小时，温度为70℃时，控制PH 8，反应完毕后，将反应液静置3h，使反应液温度达到40℃以下；将4.62g氢氧化钠加入到50ml水中混合，得出氢氧化钠溶液缓慢滴加到反应液中，均匀搅拌15min后溶液PH值达到8，过滤得到氢化可的松琥珀酸钠44.19g，颜色为白色或类白色粉末，收率79％，熔点170.5℃。
实施例6
氢化可的松琥珀酸钠的合成：用实施例1的方法得到氢化可的松琥珀酸酯53.4g，加入800ml的枸橼酸-枸橼酸钠的乙醇溶液进行反应3小时，反应液温度为25℃时，控制PH 7，反应完毕后，将反应液静置1h，将75％碳酸钠、碳酸氢钠混合溶液(碳酸钠与碳酸氢钠重量份数比为1∶1)缓慢滴加到反应液中，均匀搅拌15min后溶液PH值达到9.0，过滤得到氢化可的松琥珀酸钠52.02g，颜色为白色或类白色粉末。收率93％，熔点171℃。
在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受限于说明书中所举实例的实施方式。

Claims (7)

1、一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在极性溶剂中，将氢化可的松琥珀酸酯与缓冲溶液在0-80℃下反应1-4小时，控制PH 5-8，反应完毕后，将反应液静置1～4h，使反应液温度达到40℃以下；
(2)在搅拌下，将碱性溶液缓慢加入到上述反应液中，直到PH值达到7.5-11.0，过滤得到白色或类白色的氢化可的松琥珀酸钠。
2、如权利要求1所述的制备方法，其中所述的缓冲溶液为醋酸-醋酸钠、碳酸-碳酸氢钠、枸橼酸-枸橼酸钠、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠或磷酸二氢钾-磷酸氢二钾。
3、如权利要求1所述的制备方法，其中所述的缓冲溶液中酸性成分是醋酸、碳酸、枸橼酸、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾。
4、如权利要求1或2所述的制备方法，其中所述的缓冲溶液为磷酸二氢钠-磷酸氢二钠或磷酸二氢钾-磷酸氢二钾。
5、如权利要求1所述的制备方法，其中所述的碱性溶液浓度为25～80％。
6、如权利要求1所述的制备方法，其中所述的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾的一种或者两种的混合物。
7、如权利要求1所述的制备方法，其中所述的极性溶剂为水、甲醇或乙醇。
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