CN115461052B - Arb代谢产物与nep抑制剂的复合物预防和/或治疗肾病的药物用途 - Google Patents
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Abstract
ARB代谢产物与NEP抑制剂的复合物在制备用于预防和/或治疗肾病的药物用途。
Description
技术领域
本发明属于药物应用技术领域，涉及ARB代谢产物与NEP抑制剂的复合物在制备用于预防和/或治疗肾病的药物用途。
背景技术
WO2007056546A1公开了一种缬沙坦(Valsartan)-沙库匹曲(Sacubitril)的钠盐复合物(LCZ696)及其制备方法，于2017年在中国获批上市，商品名：用于心力衰竭。其分子结构单元如下：
另外，WO2017125031A1公开了一系列由血管紧张素受体拮抗剂代谢产物(EXP3174)与NEP抑制剂(Sacubitril)的复合物，且对射血分数保留的心力衰竭HFpEF表现一定效果，其分子结构单元如下：
慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)具有患病率高、知晓率低、预后差和医疗费用高等特点，是继心脑血管疾病、糖尿病和恶性肿瘤之后，又一严重危害人类健康的疾病。近年来CKD患病率逐年上升，全球一般人群患病率已高达14.3％，我国横断面流行病学研究显示，18岁以上人群CKD患病率为10.8％。随着我国人口老龄化、糖尿病和高血压等疾病的发病率逐年增高，CKD发病率也呈现不断上升之势。
可知，寻找一种针对肾病具有好的治疗效果的针对性药物至关重要。
发明内容
鉴于现有技术存在的技术问题，本发明提供了ARB代谢产物与NEP抑制剂的复合物(或者称之为“超分子络合物”)在制备用于预防和/或治疗肾病的药物用途，所述复合物的结构单元如下：
(aEXP3174·bAHU377)·xCa·nA。
作为本发明的一种优选技术方案，所述肾病包括慢性肾脏病，进一步包括慢性肾脏病合并高血压，慢性肾脏病合并心衰等。
作为本发明的一种优选技术方案，所述肾病包括A1、A2和A3分级的CKD患者。
作为本发明的一种优选技术方案，本发明复合物可以有效抑制CKD患者的尿白蛋白、和/或尿白蛋白\尿肌酐比值，和/或尿肌酐、血肌酐的升高。
具体地，所述慢性肾脏病参见《慢性肾脏病筛查诊断及防治指南》，2017年1月第37卷第1期，中国实用内科杂志，上海慢性肾脏病早发现及规范化诊治与示范项目专家组。
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物是指应用于患有所述肾病的患者；根据本发明的实验结果及前体药物的应用量推算，所述药物的单剂量形式是指以(aEXP3174·bAHU377)的总质量计约含有60毫克和1000毫克之间的所述复合物，包括但不限于60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg、510mg、520mg、530mg、540mg、550mg、560mg、570mg、580mg、590mg、600mg、610mg、620mg、630mg、640mg、650mg、660mg、670mg、680mg、690mg、700mg、710mg、720mg、730mg、740mg、750mg、760mg、770mg、780mg、790mg、800mg、810mg、820mg、830mg、840mg、850mg、860mg、870mg、880mg、890mg、900mg、910mg、920mg、930mg、940mg、950mg、960mg、970mg、980mg、990mg、1000mg。
作为本发明的一种更为优选技术方案，所述药物的单剂量形式含有60、120、180、240、300、360、420、480、540、600、660、720、780、840、900、960毫克的所述复合物。
在一种实施方案中，单剂量形式是指日剂量形式，给予患者含有60毫克/天至1000毫克/天的所述复合物，所述给药次数包括但不限于1天1次，1天2次，1天3次，1天4次等。
所述药物是适于口服的固体制剂，优选口服的片剂或胶囊，可以是多个片及多个胶囊的药物总量为60毫克至1000毫克。
所述药物的所述复合物可以通过现有技术已知的方法获得，其中，WO2017125031A1公开的复合物及其制备方法引入本发明。
作为本发明的一种更为优选技术方案，a:b的值选自1:0.25，1:0.5，1:1，1:1.5，1:2，1:2.5，1:3，1:3.5，1:4。
作为本发明的一种更为优选技术方案，所述复合物的结构单元如下：
(EXP3174·AHU377)·xCa·nH2O
或者
其中x为0.5～2之间的数值；n为0～3之间的数值。
作为本发明的一种更为优选技术方案，x选自0.5、1、1.5、2。
作为本发明的一种更为优选技术方案，所述复合物的结构单元如下：
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·nH2O
或者
(EXP3174·AHU377)·2Ca·nH2O
其中n为1～3之间的任意数值。
作为本发明的一种更为优选技术方案，n选自0.5、1、1.5、2、2.5、3。
作为本发明的一种更为优选技术方案，所述复合物选自：
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·1H2O；
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·1.5H2O；
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·2H2O；
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·2.5H2O；
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·3H2O；
(EXP3174·AHU377)·2Ca·1H2O；
(EXP3174·AHU377)·2Ca·1.5H2O；
(EXP3174·AHU377)·2Ca·2H2O；
(EXP3174·AHU377)·2Ca·2.5H2O；
(EXP3174·AHU377)·2Ca·3H2O。
本领域的技术人员可以理解，在超分子络合物(复合物)的单位晶胞中，所述阿利沙坦酯代谢产物(EXP3174)、AHU377、钙离子(Ca2+)和溶剂分子会以数个结构单元的形式填充于其中。
本发明所述超分子络合物(复合物)区别于两种活性成分通过简单的物理混合得到的混合物。所得超分子络合物(复合物)的XRD谱图明显区别于EXP3174和AHU377钙盐的XRD谱图，其在各溶剂(诸如水、乙醇、乙醇-水等)中的溶解性能也存在明显区别，在其他各项理化性质诸如吸湿性、熔点、红外谱图等均存在明显差异。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果包括：
1、本发明提供了一系列由阿利沙坦酯代谢产物(EXP3174)与脑啡肽酶抑制剂(AHU377)具有双重作用的超分子络合物(复合物)用于预防和/或治疗肾病的药物用途，同等剂量下相对于使用LCZ696具有明显更好的效果；
2、本发明复合物相对于EXP3174+AHU377物理混合物更好的效果，充分说明复合物的使用相对于药物物理组合使用具有明显的优势。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
以下实施例中：
X-射线粉末衍射采用锐影(Empyrean)X射线衍射仪设备检测，检测条件：Cu靶Kα射线，电压40KV，电流40mA，发射狭缝1/32°，防散射狭缝1/16°，防散射狭缝7.5mm，2θ范围：3°-60°，步长0.02°，每步停留时间40s。
差示扫描量热法谱图采用德国NETZSCH公司DSC204F1差示扫描量热仪设备检测，检测条件：气氛：N2，20mL/min；扫描程序：从室温以10℃/min升温至250℃，记录升温曲线。
水份含量采用德国NETZSCH公司TG209热重分析仪设备检测，检测条件：气氛：N2，20mL/min；扫描程序：室温-700℃，升温速率：10℃/min。
实施例所使用EXP3174通过公司自制，纯度98.3％。
实施例所使用AHU377钙盐通过公司自制，纯度99.4％。
实施例1
AHU377游离酸的制备：
将2.1g AHU377钙盐、40mL醋酸异丙酯加入250mL的单口瓶中，室温下加入2mol/L盐酸4.5mL搅拌溶清。分液，收集有机层，使用20mL水洗涤有机层两次；35℃下减压脱溶，得AHU377游离酸。
实施例2
复合物的制备：(按照专利WO2017125031A1的实施例2制备)
室温下，将依据实施例1方法所得的AHU377游离酸2.36g、EXP3174 2g与40mL丙酮加入至250mL三口瓶，溶清；室温下加入相对于AHU377 1.3当量的氢氧化钙固体和1mL水，室温搅拌10h，补加40mL丙酮，再反应8h，氮气保护下经布氏漏斗抽滤，固体用丙酮淋洗，得白色固体，35℃下真空烘8h，烘干得到固体3.5g(EXP3174·AHU377)3-·1.5Ca2+·2.5H2O，HPLC检测纯度为99％。重复试验，以获得足够的药效实验用量。
实施例3
复合物的制备：(按照专利WO2017125031A1的实施例3制备)
室温下，将依据实施例1方法所得的AHU377游离酸2.36g、EXP3174 2g与40mL丙酮加入至250mL三口瓶，溶清；室温下加入相对于AHU377 1.6当量的氢氧化钙固体和0.6mL水，35℃搅拌6h，补加40mL丙酮，再反应8h，氮气保护下经布氏漏斗抽滤，固体用丙酮淋洗，得白色固体，50℃下真空烘8h，烘干得到固体3.1g(EXP3174·AHU377)3-·1.5Ca2+·2H2O(命名为化合物A)。重复试验，以获得足够的药效实验用量。
实施例4
4.1试剂、供试品及仪器信息
羧甲基纤维素钠：批号：B1707016，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；
EXP3174：批号：20190501Z，惠州信立泰药业有限公司；
沙库巴曲钙盐：批号：DYF20003，惠州信立泰药业有限公司；
LCZ696：批号：DYF19005，惠州信立泰药业有限公司；
化合物A：批号：SWV20001，惠州信立泰药业有限公司；
肌酐测定试剂盒(肌氨酸氧化酶法)：批号：141120017，深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司；
白蛋白测定试剂盒(溴甲酚氯法)：批号：148320004，深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司；
全自动生化分析仪：BS-240VET型号，深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司。
4.2实验动物
健康SPF级雄性SD大鼠80只，体重180～220g，实验动物质量合格证号为No.110011201106160342，由北京维通利华实验动物科技有限公司提供，实验动物生产许可证号为SCXK(京)2016-0006。在深圳信立泰药业股份有限公司SPF级实验动物中心饲养，实验动物使用许可证号为SYXK(粤)2019-0142,于SPF级实验动物中心饲养。
4.3大鼠5/6肾切除CKD模型制备及分组
适应性饲养1周后，大鼠随机分为两组，一组作为假手术组(6只)，另外一组作为手术组进行5/6肾切除(72只)。手术组大鼠采用1.5％戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔内注射麻醉，将大鼠俯卧位固定于鼠板，备皮，常规消毒，戴无菌手套，铺无菌纱布，在大鼠背部，左侧肋脊点下约0.5cm、脊柱左侧约1cm作纵向切口，约1cm长，逐层切开进腹，见肾脏位于脊柱旁，充分暴露肾脏，剥离肾包膜,将肾的两端各切除1/3,明胶海绵压迫切面止血,逐层缝合切口，青霉素钠肌肉注射抗感染，每天观察、常规护理。1周后再以相同手术方式切除右肾。两次手术共切除5/6肾脏。假手术组只分离脂肪囊，不切除肾组织。
第二次术后存活动物恢复饲养3周进行分组，各只大鼠编号称重、肝素抗凝采血，检测血浆肌酐，用SPSS软件根据血浆肌酐水平进行区组随机分组，组别分为模型组、EXP3174组(35mg/kg)、沙库巴曲组(33mg/kg)、LCZ696低剂量组(34mg/kg)、LCZ696高剂量组(68mg/kg)、化合物A低剂量组(34mg/kg)、化合物A高剂量组(68mg/kg)，每组5～6只。分组次日开始灌胃给药，给药体积为10mL/kg，每天1次，连续给药4周。假手术组、模型组每日给予0.5％CMC-Na溶媒，给药体积为10mL/kg。分别于实验第4周，尾静脉采集血液及代谢笼收集24h尿液。
4.4检测指标和方法
给药后第4周检测血浆肌酐、尿白蛋白及尿肌酐浓度，并计算24h尿白蛋白量及尿白蛋白/尿肌酐比值。
4.5统计方法
实验数据均以平均值±标准差表示，统计采用SPSS24.0软件，并按照以下方法统计：首先进行正态分布(Shapiro-Wilk检验)和方差齐性(Levene’s检验)分析，如果数据符合正态分布(P>0.05)及方差齐性(P>0.05)，则进行单因素方差分析检验(ANOVA)中SNK检验，如果分析结果P<0.05，则具有显著性；如果数据不符合正态分布(P<0.05)或方差不齐(P<0.05)，则选用非参数检验中两独立样本检验，如果分析结果P<0.05，则具有显著性。
4.6实验结果
备注：与假手术组比，#P<0.05；与模型组比，*P<0.05；与等摩尔LCZ696比，$P<0.05，$$P<0.01；与等摩尔EXP3174比，&&P<0.01；与等摩尔AHU377比，^^P<0.01。
备注：与假手术组比，#P<0.05；与模型组比，*P<0.05；与等摩尔LCZ696比，$P<0.05，$$P<0.01；与等摩尔EXP3174比，&&P<0.01；与等摩尔AHU377比，^^P<0.01。
备注：与假手术组比，##P<0.01；与模型组比，**P<0.01；与等摩尔AHU377比，^P<0.05。
从上述结果可见，本发明复合物在CKD模型的在指标24h尿白蛋白、尿白蛋白\尿肌酐比值效果比等摩尔剂量的LCZ696具有明显更好的效果；同时，本发明复合物相对于等摩尔剂量的EXP3174、AHU377单独给药也有更好的效果，充分说明复合物具有明显的优势。
并且，本发明复合物在CKD模型的在指标血肌酐的效果比等摩尔剂量下的LCZ696具有明显更好的效果；同时，本发明复合物相对于等摩尔剂量的EXP3174、AHU377单独给药也有更好的效果，充分说明复合物具有明显的优势。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.ARB代谢产物与NEP抑制剂的复合物在制备用于预防和/或治疗肾病的药物中的用途，所述肾病是指慢性肾脏病，所述ARB代谢产物为EXP3174，所述NEP抑制剂为AHU377，所述复合物表现为显著降低血浆肌酐、尿白蛋白及尿肌酐，所述复合物的结构如下：
2.根据权利要求1所述ARB代谢产物与NEP抑制剂的复合物在制备用于预防和/或治疗肾病的药物中的用途，其特征在于：所述药物的单剂量形式以(EXP3174·AHU377)的总质量计，
，
含有60毫克和1000毫克之间的所述复合物。
3.根据权利要求1所述ARB代谢产物与NEP抑制剂的复合物在制备用于预防和/或治疗肾病的药物中的用途，其特征在于：所述药物的单剂量形式以(EXP3174·AHU377)的总质量计，
，
含有60、120、180、240、300、360、420、480、540、600、660、720、780、840、900或960毫克的所述复合物。
4.根据权利要求1所述ARB代谢产物与NEP抑制剂的复合物在制备用于预防和/或治疗肾病的药物中的用途，其特征在于：所述药物是适于口服的固体制剂。
5.根据权利要求4所述ARB代谢产物与NEP抑制剂的复合物在制备用于预防和/或治疗肾病的药物中的用途，其特征在于：口服的固体制剂选自口服的片剂或胶囊。
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