CN112190688A - 粘蛋白muc1在制备具有延缓肺衰老功效的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了粘蛋白MUC1在制备具有延缓肺衰老功效的药物中的应用。所述具有延缓肺衰老功效的药物是指促进粘蛋白MUC1表达和增强MUC1功能的药物，所述延缓肺衰老功效包括抑制肺功能下降及肺结构重塑。本发明还公开了一种具有延缓肺衰老的药物，所述药物的活性成分为粘蛋白MUC1。本发明发现了粘蛋白MUC1基因的新功能，即粘蛋白MUC1基因具有能够抑制肺衰老进程发生的作用；本发明基于粘蛋白MUC1在抑制肺衰老中的作用，可以将其用于制备缓解或延缓肺衰老的药物。

Description

粘蛋白MUC1在制备具有延缓肺衰老功效的药物中的应用
技术领域
本发明属于基因工程技术领域，具体涉及粘蛋白MUC1(Mucin 1)在制备具有延缓肺衰老功效的药物中的应用。
背景技术
随着社会经济及医疗水平的发展，人类预期寿命逐渐延长，人口老龄化已成为世界发达国家和部分发展中国家一个严峻的社会问题。据统计，2010年全球65岁及以上的人口约5.24亿，占人口总数的8％，预计到2050年将增长至近15亿，占人口总数的16％。其中我国65岁以上的人口从2010年的1.1亿逐渐增长，至2050年预计将达到3.3亿。92％的老年人至少存在一种慢性疾病，77％的老年人至少存在两种慢性疾病。心血管疾病、糖尿病、肿瘤、呼吸***疾病是高发疾病。这些由于机体器官衰老以及年龄相关性疾病的发病率增加，严重影响老年人的生活质量，给社会经济、家庭带来沉重的负担。
肺衰老是指随着年龄的增加，呼吸***解剖、结构及细胞功能发生改变，使肺结构发生重塑，从而引起肺功能、免疫功能进行性下降，从而罹患各种急性或慢性呼吸***疾病的发生率增加的现象。肺衰老的病理生理改变包括气道管腔、肺泡腔扩大、弹性回缩力下降；肺功能虽肺总量不变，但1秒用力呼气量、用力肺活量、1秒率等下降，残气量增加。肺内功能细胞--支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞、内皮细胞，出现数量减少、功能减弱，导致肺部病原体清除能力下降，肺部感染或肺部疾病发生风险增加。因此，现阶段，寻求延缓肺结构重塑及肺功能下降的治疗方法极为重要。
粘蛋白MUC1(NCBI gene ID:4582)是一种高糖基化、高分子量的I型单次跨膜粘蛋白，主要分布于乳腺、食道、胃、十二指肠、胰腺、子宫、***和肺的腺体或管腔上皮细胞表面，造血细胞表面也有少量表达。MUC1 N-末端胞外域由不同数量的20个氨基酸串联重复序列组成，因其富含丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸残基，可被高度糖基化。MUC1 C-末端包含由58个氨基酸组成的胞外结构域(MUC1-C/ED)、28个氨基酸组成的跨膜结构域(MUC1-C/TM)和72个氨基酸组成的胞内结构域(MUC1-CD)。MUC1 C-末端胞内部分富含酪氨酸和丝氨酸残基，可被磷酸化。MUC1 C-末端磷酸化后，可与多种不同分子结合，激活不同的信号通路。MUC1可调控细胞衰老。MUC1 CD与p53结合后可识别至p21和Bax基因的启动子，从而使DNA损伤诱导的p21转录激活和Bax转录抑制。此外，研究发现MUC1可抑制ARF-MDM2-p53途径的激活，而使用MUC1 CD抑制剂可减少p53诱导的细胞凋亡的发生。MUC1对肺衰老是否有影响，其作用机制如何，目前知之甚少。
发明内容
本发明的目的在于提供粘蛋白MUC1在制备具有延缓肺衰老功效的药物中的应用。
本发明的目的还在于提供一种具有延缓肺衰老功效的药物。
本发明的上述第一个目的可以通过以下技术方案来实现：粘蛋白MUC1在制备具有延缓肺衰老功效的药物中的应用。
本发明还提供了上述粘蛋白MUC1的编码基因在制备具有延缓肺衰老功效的药物中的应用。
进一步的，具有延缓肺衰老功效的粘蛋白MUC1是指含有MUC1 C端编码基因的基因治疗领域中的载体，载体包含病毒载体、脂质体、具有导入细胞功能的多肽，同时还可加入一种或多种药学上可接受的载体，如吸收促进剂、吸附载体，可以制备成吸入制剂或注射制剂。
在本发明中，所述肺衰老主要是指随着年龄增长所出现的肺部病理生理、功能变化。
在本发明中，所述肺衰老既包括肺结构重塑，也包括肺功能下降。
优选的，所述具有延缓肺衰老功效的药物是指促进粘蛋白MUC1表达的药物。
进一步的，所述具有延缓肺衰老功效的药物是指促进粘蛋白MUC1表达和增加MUC1功能的药物。
优选的，这些药物包括但不限于MUC1同源多肽、MUC1过表达载体、以MUC1为靶点的激动剂等。
优选的，所述延缓肺衰老功效包括抑制肺功能下降及肺结构重塑。
优选的，所述肺功能下降指FEV/FVC下降。
优选的，所述肺结构重塑包括肺泡间隔增大、气道周围炎症细胞浸润增加、末梢肺血管床减少以及深吸气量增加和FEV/FVC下降。
作为本发明的一种优选的实施方式，以野生型Balb/c小鼠与粘蛋白MUC1基因敲除小鼠为实验对象，通过饲养获得小鼠肺衰老模型，结果表明：粘蛋白MUC1表达随年龄增加而下降，与野生型Balb/c小鼠对比，粘蛋白MUC1基因敲除小鼠表现肺功能下降、肺泡间隔增大、气道周围炎症细胞浸润增加和末梢肺血管床减少。
进一步的，本发明还提供了具有粘蛋白MUC1或促进粘蛋白MUC1表达的小鼠在开发或筛选如下任一所述的产品中的应用：
(1)减缓肺功能下降的产品；
(2)减少肺泡间隔的产品；
(3)减少气道周围炎症细胞浸润的产品；
(5)减少深吸气量的产品；
(6)提升FEV/FVC的产品。
本发明的上述第二个目的可以通过以下技术方案来实现：一种具有延缓肺衰老的药物，所述药物的活性成分为粘蛋白MUC1。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明发现了粘蛋白MUC1基因的新功能，即粘蛋白MUC1基因具有能够抑制肺衰老进程发生的作用；
(2)本发明基于粘蛋白MUC1在抑制肺衰老中的作用，可以将其用于制备缓解或延缓肺衰老的药物。
附图说明
图1是具体实施方式中3月龄(3mo)、6月龄(6mo)、18月龄(18mo)野生型小鼠MUC1蛋白条带图及条带灰度分析统计结果，其中，A：不同年龄小鼠肺组织蛋白条带图；B：不同年龄小鼠肺组织蛋白条带灰度分析统计结果，n＝6；**P<0.01，***P<0.001；
图2是具体实施方式中Muc1+/+与Muc1-/-小鼠饲养3月、6月、18月后两组小鼠100毫秒率统计柱状图，其中，A：3月龄(3mo)两组小鼠100毫秒率的比较；B：6月龄(6mo)两组小鼠100毫秒率的比较；C：18月龄(18mo)两组小鼠100毫秒率的比较，Muc1+/+：Muc1野生组；Muc1-/-：Muc1敲除组，n＝6；*P<0.05；
图3是具体实施方式中Muc1+/+与Muc1-/-小鼠饲养3月、6月、18月后两组小鼠肺部组织肺泡HE染色结果及平均肺泡间隔统计柱状图，其中，A:肺组织HE染色，B:平均肺泡间隔统计柱状图，n＝6；***P<0.001vs 18mo Muc1-/-,#P<0.05vs3mo Muc1+/+,###P<0.001vs 3moMuc1+/+,&P<0.05vs 3mo Muc1-/-,&&&P<0.001vs 3mo Muc1-/-；
图4是具体实施方式中Muc1+/+与Muc1-/-小鼠饲养3月、6月、18月后两组小鼠肺部组织气道HE染色结果，n＝6；***P<0.001vs 18mo Muc1-/-,#P<0.05vs 3mo Muc1+/+,###P<0.001vs 3mo Muc1+/+,&P<0.05vs 3mo Muc1-/-,&&&P<0.001vs 3mo Muc1-/-。
图5是具体实施方式中Muc1+/+与Muc1-/-小鼠饲养18月后两组小鼠肺血管重建结果及血管分布统计图，A：18月龄两组小鼠肺血管三维重建图；B：18月龄两组小鼠不同直径大小的肺血管床数比例，n＝5，**P<0.01。
具体实施方式
下面结合具体实施例详细说明本发明的技术方案，以便本领域技术人员更好理解和实施本发明的技术方案。实施例中所用试剂或材料，如未特别说明，均来源于商业渠道。
一、实验用动物及饲养
实验动物：选用6-8周龄、体重在20-22g，雌性，Balb/c野生型小鼠(购自广东省实验动物中心)，Balb/c小鼠MUC1(NCBI gene ID:17829)基因敲除小鼠由Mayor ClinicSandy Gendler教授馈赠，广州医科大学实验动物中心繁殖。
饲养环境：所有实验小鼠均饲养在广州医科大学附属第一医院SPF级实验动物中心，饲养条件：通风良好,室温在20±5℃之间，湿度在65-75％之间，明暗交替照明时间为12h，自由饮水摄食。
二、衰老小鼠模型获得及肺功能检测
1.实验动物分组：使用6-8周龄，体重20-22g的WT和MUC1敲除小鼠，共分为2组：WT组，MUC1敲除组，分别在饲养3月、6月、18月时进行检测研究。
2.小鼠肺功能检测操作流程：
小鼠饲养3月龄、6月龄、18月龄后分别进行取材。用1％戊巴比妥钠(100mg/Kg体重)腹腔注射麻醉小鼠。从小鼠颈部正中剪开皮肤，分离气管周围组织，暴露出气管，用眼科剪在靠近气管上方倾斜45°剪一倒“V”切口，***预先准备的气管插管，并将其连接至肺功能仪(Buxco肺功能仪)，记录肺功能指标，包括用力肺活量(FVC)、100毫秒用力呼气量(FEV100)等。
三、衰老小鼠病理检测观察肺泡间隔及气道周围炎症变化
将肺功能检测后的小鼠固定于取材板上，开放胸前区，充分暴露肺组织，用手术线将左肺进行结扎，然后经气管插管处灌注0.6ml生理盐水至右肺，停留片刻后再回抽，重复共6次，前三次和后三次的BALF回收后分别装至2个不同的EP管中。收集完BALF后用手术线将右肺门进行结扎，分别将上、中、下、圆叶肺组织剪下，用生理盐水将血迹冲洗后装至1.5mlEP管中，放入液氮瓶。将左肺结扎线松开，10％中性***缓慢滴注至左肺组织膨起，用松开的手术线再次结扎左肺门，分离出左肺，放置于装有10％中性***的离心管中，4℃摇床固定24小时。
肺组织病理HE染色步骤：
①固定后的小鼠左肺组织脱水、石蜡包埋、病理切片。
②将切片提前放至60℃烘箱中1～2h。
③石蜡切片经二甲苯10min×2次脱蜡，无水乙醇5min×2次，95％乙醇5min，85％乙醇5min，75％乙醇5min，蒸馏水5min梯度脱水。
④将苏木素染液滴至玻片，覆盖整个肺组织切片，染色90s后流水冲洗。
⑤将伊红染液滴至玻片，覆盖整个肺组织切片，染色5s后流水冲洗。
⑥待室温晾干后用中性树胶进行封片及扫描。
四、肺血管三维重建检测
①肺血管中注入造影剂：腹腔注射肝素(1000U/kg体重)，反应10min使全身血管适度抗凝。腹腔注射1％戊巴比妥纳(100mg/kg体重)麻醉小鼠，剑突下打开胸腔，暴露心脏、肺组织。心脏上缘预先留线结扎，无齿镊提取少许偏右下缘的右心室心肌，将BD留置针***右心室，小心拔出针芯，连接输液泵，以300μl/min速度泵入1-2ml生理盐水冲洗，接着更换泵入1ml造影剂。泵完后，用预留的结扎线结扎整个心脏，防止造影剂从右心室渗漏，待造影剂在肺血管凝固后将肺组织剪取至10％中性***中。
②肺血管CT成像及三维重建：将注射造影剂后的小鼠肺组织放置在扫描箱中，使用Skyscan1276 MicroCT调整一定参数后进行扫描。将扫描后图像运用NRecon软件进行三维成像。
五、肺组织MUC1表达检测
提取肺组织的蛋白进行Western blot检测观察不同年龄野生型小鼠肺组织粘蛋白1(MUC1)表达变化结果见图1，其表达量逐渐下降，表明MUC1表达随年龄增加而表达下降。
Muc1+/+与Muc1-/-小鼠饲养3月、6月、18月后两组小鼠肺功能100毫秒率统计柱状图见图2所示，结果发现，Muc1+/+与Muc1-/-组小鼠对比，FEV100/FVC在3月龄与6月龄时无差异(0.71±0.11vs 0.64±0.08；0.80±0.02vs 0.84±0.02)，而18月龄Muc1-/-组小鼠下降(0.81±0.03vs 0.74±0.02；P＝0.048)。表明敲除Muc1加重老年小鼠肺功能下降。
Muc1+/+与Muc1-/-小鼠饲养3月、6月、18月后两组小鼠肺部组织肺泡HE染色结果及平均肺泡间隔(MLI)统计柱状图见图3所示，通过小鼠肺组织切片HE染色观察发现(图3A)，随着年龄增加，Muc1+/+及Muc1-/-小鼠均出现肺泡壁断裂逐渐增加，肺泡腔融合增加,且敲除Muc1后症状更明显。通过具体的平均肺泡间隔统计(图3B)，结果提示3月龄、6月龄的Muc1+/+及Muc1-/-小鼠MLI无差异(34.17±0.35vs 34.68±0.61；36.49±0.56vs 36.49±0.56)，而18月龄Muc1-/-小鼠比Muc1+/+小鼠肺泡间隔扩大(41.08±0.4699vs 64.55±3.117；P<0.001)。表明敲除Muc1加重老年小鼠肺泡破裂，平均肺泡间隔增大。
Muc1+/+与Muc1-/-小鼠饲养3月、6月、18月后两组小鼠肺部组织气道HE染色结果见图4所示，随着年龄增加，小鼠气道周围炎症细胞聚集，细胞数目增多导致管壁增厚，且敲除Muc1后周围炎症细胞浸润更明显。表明敲除Muc1加重老年小鼠气道周围炎症细胞浸润。
Muc1+/+与Muc1-/-小鼠饲养18月后两组小鼠肺血管重建结果及血管分布统计图见图5所示，Muc1敲除老年小鼠肺血管数减少，主要表现为末梢血管床明显减少，10μm以下血管数减少。表明敲除Muc1导致老年小鼠末梢肺血管床减少。
本发明以野生型Balb/c小鼠(Muc1+/+)与MUC1基因敲除小鼠(Muc1-/-)为实验对象，通过饲养3月、6月、18月获得小鼠肺衰老模型，进行了肺部MUC1表达检测及肺功能、肺泡间隔、气道周围炎症细胞、肺血管等检测的研究，结果表明：MUC1表达随年龄增加而下降。与野生型Balb/c小鼠对比，MUC1基因敲除小鼠表现肺功能下降、肺泡间隔增大、气道周围炎症细胞浸润增加、末梢肺血管床减少。上述结果表明MUC1基因敲除会促进肺结构重塑、肺功能下降，为研究缓解肺衰老的新靶点和新策略提供了理论依据和临床基础。
以上实施例仅用于阐述本发明，而本发明的保护范围并非仅仅局限于以上实施例。所属技术领域的普通技术人员依据以上本发明公开的内容均可实现本发明的目的，任何基于本发明构思基础上做出的改进和变形，均落入本发明的保护范围之内，具体保护范围以权利要求书记载的为准。

Claims (8)

1.粘蛋白MUC1在制备具有延缓肺衰老功效的药物中的应用。
2.权利要求1所述粘蛋白MUC1的编码基因在制备具有延缓肺衰老功效的药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是：所述具有延缓肺衰老功效的药物是指促进粘蛋白MUC1表达的药物。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征是：所述延缓肺衰老功效包括抑制肺功能下降及肺结构重塑。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征是：所述肺结构重塑包括肺泡间隔增大、气道周围炎症细胞浸润增加、末梢肺血管床减少以及深吸气量增加和FEV/FVC下降。
6.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征是：以野生型Balb/c小鼠与粘蛋白MUC1基因敲除小鼠为实验对象，通过饲养获得小鼠肺衰老模型，结果表明：粘蛋白MUC1表达随年龄增加而下降，与野生型Balb/c小鼠对比，粘蛋白MUC1基因敲除小鼠表现肺功能下降、肺泡间隔增大、气道周围炎症细胞浸润增加和末梢肺血管床减少。
7.具有粘蛋白MUC1或促进粘蛋白MUC1表达的小鼠在开发或筛选如下任一所述的产品中的应用：
(1)减缓肺功能下降的产品；
(2)减少肺泡间隔的产品；
(3)减少气道周围炎症细胞浸润的产品；
(4)增加末梢肺血管床的产品；
(5)减少深吸气量的产品；
(6)提升FEV/FVC的产品。
8.一种具有延缓肺衰老的药物，其特征是：所述药物的活性成分为粘蛋白MUC1。
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