JP6461914B2 - 3−ハロアラインを生成するための合成中間体及びその合成方法 - Google Patents
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Description
アラインを生成する方法としては主に、高温や強塩基性などの過酷な反応条件を必要とするものが知られていた。1983年に温和な条件下でアラインを発生する方法として、芳香環上に隣接するトリメチルシリル基とトリフルオロメタンスルホン酸エステル基を用いる方法が報告された(非特許文献2)。また、3−ハロアラインを温和な条件下で生成する前駆体として、6−トリメチルシリル−2−ハロフェニルトリフルオロメタンスルホナート(非特許文献3)や6−ブロモ−4−トリメチルシリル−1H−インドール−5−イルトリフルオロメタンスルホナート(非特許文献4)が報告されたが、この前駆体は本発明とは異なる化合物であり、その合成法も異なる。
以下の文献は、それぞれが参照により本明細書に援用される。
P. M. Tadross and B. M. Stoltz, Chem. Rev., 2012, 112, 3550-3577. H. Kobayashi, et al., Chem. Lett., 1983, 12, 1211-1214. H. Yoshida, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 8629-8632. N. K. Garg, et al., J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 3832-3835. R. C. Larock, et al., Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 191-218. S. M. Bronner and N. K. Garg, J. Org. Chem., 2009, 74, 8842-8843. A. E. Goetz and N. K. Garg, Nature Chem., 2013, 5, 54-60. M. F. Greanye, et al., Chem. Commun., 2013, 49, 7602-7604.
本発明では、より少ない工程数で、簡便に、様々なハロゲン置換されたアライン前駆体を合成することに成功した。また、ハロゲンを有することで、アラインの反応の位置選択性の向上も実現した。
特に、上記トリアルキルシリル基、−OSO2R1基及び−X基が直接結合している環が炭素六員環である芳香族化合物が好的に提供される。
また、上記芳香族化合物を含むアラインの生成のための合成中間体又は合成前駆体あるいは合成中間体又は合成前駆体としての使用が提供される。
また、上記芳香族化合物にフッ化物イオンを反応させることを含む、アラインの生成方法が提供される。
また、本発明によれば、−H(水素)基と、該−H基に隣接する両隣の位置に、トリアルキルシリルオキシ基と、−X基とを有する芳香族化合物を、リチウムアミド、又はマグネシウムアミドもしくは亜鉛アミドとリチウム塩とのアート錯体型の複塩と反応させる工程を含む、芳香族化合物(アライン生成中間体)を合成するための方法(合成方法)が提供される。ここで、更なる発明では、上記芳香族化合物(アライン生成中間体)は、−OSO2R1基及び−X基が直接結合している環が炭素六員環である上記芳香族化合物である。
本明細書中においては、次の用語は以下に示す意味を有する。
「シアノ」という用語は、-CN基を意味する。
「三級アミノ」という用語は、-NH2基において、水素が、水素以外の置換基Rに置換した基を意味する。好ましくは、Rは置換されていてもよいアルキル基である。
「ニトロ」という用語は、-NO2基を意味する。
「スルホニル」という用語は、二価の基である-S(=O)2-基を意味する。
「カルボニル」という用語は、二価の基である-(C=O)-基を意味する。
「Cx−yアルキル」、「Cx−yアルケニル」、「Cx−yアルキニル」または「Cx−yシクロアルキル」という用語の接頭辞は、xからy個の炭素原子を有するそれぞれの基を意味し、以下に示す特定の鎖長の基は、「Cx−yアルキル」、「Cx−yアルケニル」、「Cx−yアルキニル」または「Cx−yシクロアルキル」の代表例である。
また、任意の二価以上の基について、単環あるいは複環を形成可能な位置で置換する場合、特に限定されない限り、その二価以上の基は環構造を形成してもよい。
「C3−6シクロアルキル」という用語は、3から6の炭素原子を有する飽和単環性炭素環を意味する。代表的なC3−6シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
例えば、「C1−6アルコキシ」という用語は、C1−6アルキル-O-基を意味し、例えば、C1−3アルコキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルコキシ、C2−6アルコキシ、C3−6アルコキシなどを含む。代表的なC1−6アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロパ-オキシ(例えば、1-プロパ-オキシ、2-プロパ-オキシ[もしくはiso-プロポキシ])、ブトキシ(例えば、1-ブトキシ、2-ブトキシ、2-メチル-2-プロパ-オキシ[もしくはtert-ブトキシ])、ペンタ-オキシ(1-ペンタ-オキシ、2-ペンタ-オキシ)、ヘキサ-オキシ(1-ヘキサ-オキシ、3-ヘキサ-オキシ)などが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、硫黄、SOおよびS(=O)2から選択される一または複数のヘテロ原子を含む単環、二環もしくは多環性ヘテロ芳香族環を意味する。代表的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチオフェニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい」という用語は、対象の基が、無置換であるか、あるいは、1または複数の特定の置換基により置換されているかのどちらかであることを意味する。例えば、置換数は、1、2、3、4、または5などであるが、好ましくは1、2または3、より好ましくは1または2、さらにより好ましくは1の置換数が用いられる。対象の基が複数の置換基により置換されている時、置換基は同じでもよく、異なっていてもよい。
上記の用語の一部は、組み合わせて用いられ得るが、その場合、最初に記された基が、後に記された基上の置換基となり、置換点(付加点)は、その基全体の最後に記された部分上にある。
アラインの生成方法としては、高温や強塩基性などの苛酷な条件を必要とするものがほとんどであり、工業的利用における経済性や、化合物中の他の構造に対する影響(置換基の保護が必要、等)などの点で、更なる改善が望まれていた。
加えて、従来、アラインの生成においては、芳香環上のハロゲン原子(F、Cl、Br及びI原子)は、強塩基を用いたアライン生成の脱離基として利用されてきた。
例えば、塩素原子(臭素原子も同様)を有するアライン前駆体の合成方法として、下図式(1)のように、ハロゲン−リチウム交換を経て合成する方法が報告されていた(非特許文献3)。
また、フェノール性水酸基の隣接位に、ハロゲン−リチウム交換反応を用いず直接置換基を導入する方法として、式(2)のように、フェノール性水酸基に保護基兼配向性置換基を導入した後に、芳香環上にアニオンを発生させてアライン前駆体を合成する方法も報告されている(非特許文献6)。また、非特許文献6の手法を用いた隣接位に臭素原子を有するアライン前駆体の合成方法(非特許文献4)、アニオンが発生し易いというヘテロ環の特性を利用したヘテロ環アライン前駆体の合成方法(非特許文献7)も報告されているが、これらの何れも本発明とは異なるものである。
以下に本発明の実施の形態について説明する。
本発明の他の態様は、−H(水素)基と、該−H基に隣接する位置に、トリアルキルシリルオキシ基と、−X基[XはF、Cl又はBrである]とを有する芳香族化合物を、リチウムアミド、又はマグネシウムアミドもしくは亜鉛アミドとリチウム塩とのアート錯体型の複塩と反応させる工程を含む、アライン生成中間体化合物(トリアルキルシリル基と、該トリアルキルシリル基に隣接する両隣の位置に、−OSO2R1基[R1はCmF2m+1(mは整数)あるいはアルキルで置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基である]と、−X基[XはF、Cl又はBrである]とを有する芳香族化合物)を合成するための方法(合成方法;または製造するための方法(製造方法))である。
本発明のある別の態様は、上記トリアルキルシリル基、−OSO2R1基及び−X基が直接結合している環が炭素六員環である、上記態様の方法である。
本発明の芳香族化合物は、その特徴的な置換基の配置(トリアルキルシリル基に隣接する両隣の位置に、−OSO2R1基と、−X基とを有する配置)を利用して、一般的なアライン生成中間体化合物と異なり、少ない工程数で、より簡便に合成することができる。さらに、従来方法に比べ、用いる試薬数も少ないため、経済的であり得る。さらに、工程数や用いる試薬数が少ないため、生成物の処理や精製もより簡便となり得、総じて良好な収率を与える。これらのことにより、工業的に実現可能な水準で、多彩な置換基を有するアライン前駆体を供給し得る。
また、この芳香族化合物は、保存安定性も高く、例えば、−30℃〜室温下で一〜二年程度以上といった長期保存も可能となり得る。さらに、この芳香族化合物は、湿気のない条件での保存が好ましいが、通常の空気中でも保存し得る。
シリルエーテル(2)からフェノール化合物(3)への反応においては、強塩基を用いて塩素原子のortho位(図中2位)をアニオンとし、転位反応による2位へのシリル基の導入と1位フェノール性水酸基の再生とを一挙に達成している。本反応において、ハロゲン原子の脱離に伴うアラインの生成を抑制するため、シリル基の導入をmeta位(図中1位)のシリルエーテル基からの転位反応により達成している。このように、本発明の合成法では、シリルエーテル基とハロゲン原子を活用して、ハロゲン−リチウム交換反応を用いず、位置選択的にアニオンを発生させ、シリル基を導入することに成功している。
また、本発明の更なる他の態様は、上記態様の化合物にフッ化物イオンを反応させることを含む、アライン(3−ハロアライン)の生成方法である。
また、本発明の更なる他の態様は、上記態様の化合物にフッ化物イオンを反応させることで得られるアライン又は得られたアライン(3−ハロアライン)、あるいは上記態様の化合物にフッ化物イオンを反応させることで得られるアライン又は得られたアライン(3−ハロアライン)を含む反応混合物または産物である。
本発明のアライン生成中間体化合物は、一般的なアライン生成中間体化合物と異なり、少ない工程数で、より簡便に合成することができるため、より効率的にアラインを生成させることができる。また、その合成の際に本発明の合成方法を用いることにより、より高い収率で合成することもできる。さらに、その保存安定性が高いことも、所望する時にアラインを生成させる際に利便性が高い。
フッ化物イオンの供給源としては、TBAF(テトラ−n−ブチルアンモニウム フルオリド)、TBAHF2、CsF、KF、TBAT(テトラ−n−ブチルアンモニウム ジフルオロトリフェニルシリカート)、TBAH2F3、HF・ピリジン、HF・トリエチルアミンを例示することができるが、好ましくは、TBAF、TBAHF2、CsF、KF、TBAT、TBAH2F3、より好ましくは、TBAF、TBAHF2、CsFを用いることができる。
本発明により生成されたアラインについては、そのまま反応系中で、種々の球核剤と反応させ、所望の化学構造を有する目的化合物を得ることができる。本発明によるアラインの生成は、比較的温和な条件で行われるため、当該化合物に存在するその他の置換基は影響を受けにくく、合成工程の最終工程付近で本発明を用いることも可能である。
なお、本発明のアライン生成中間体化合物の芳香族部分に対する置換基としては、1〜3、1又は2、あるいは1の何れの数の置換基が好適に用いられる。
また、実際の合成例は後述するが、ベンゾジアゼピン系化合物の合成中間体(テトラヒドロベンゾジアゼピン系化合物)を簡便に合成することもでき、種々のベンゾジアゼピン系医薬品および誘導体の合成に利用することができる。
TMSエーテル(シリルエーテル)調製の手順
出発原料のフェノール化合物(20.0mmol)の、新たに蒸留したTHF(20mL)溶液に、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(HMDS、6.26mL、30.0mmol)を、室温、Ar雰囲気下で添加した。3〜12時間、50℃で攪拌した後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を精製せずに、次の反応に用いた。
金属マグネシウム(削り屑状、535mg、22.0mmol)の、新たに蒸留したTHF(55mL)懸濁液に、1,2−ジクロロエタン(1.72mL、22.0mmol)を、室温、Ar雰囲気下で添加し、室温で1時間攪拌し、MgCl2溶液を調製した。別の二口フラスコで、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(TMPH、7.43mL, 44.0mmol)を、25℃でAr雰囲気下、新たに蒸留したTHF(22mL)に溶解させた。この溶液を−80℃に冷却し、n−BuLi(1.6Mヘキサン溶液、27.5 mL、44.0mmol)を滴下した。添加が完了した後、反応混合液を0℃に温め、その温度で30分間攪拌した。その後、上記MgCl2溶液をLiTMP溶液に滴下して加え、反応混合液を0℃で1時間攪拌し、MgTMP2・2LiCl溶液を調製した。
TMSエーテル(20.0mmol)の、新たに蒸留したTHF(20mL)溶液に、MgTMP2・2LiCl(THF溶液、22.0mmol又は、24.0mmol)を−80℃、Ar雰囲気下で添加した。1時間、同じ温度で攪拌した後、反応混合液を0℃まで上昇させ、同じ温度で12時間攪拌した。反応混合液は、冷0.5M(+)−酒石酸ナトリウム溶液で希釈し、その後、ヘキサンあるいは酢酸エチルを用いて抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:ヘキサン=0:1〜1:1)により精製し、2−TMS−1−ヒドロキシアレン類を得た。
N,N−ジイソプロピルアミン(3.4mL、24.0mmol)の、新たに蒸留したTHF(12mL)溶液に、n−BuLi(1.6Mヘキサン溶液、15.0mL、24.0mmol)を−80℃、Ar雰囲気下で滴下した。添加が完了した後、反応混合液を0℃に温め、その温度で30分間攪拌し、LiN(i−Pr)2溶液を調製した。別の二口フラスコで、TMSエーテル(20.0mmol)の、新たに蒸留したTHF(20mL)溶液に、上記LiN(i−Pr)2溶液を−80℃、Ar雰囲気下で添加した。1時間、同じ温度で攪拌した後、反応混合液を0℃まで上昇させ、同じ温度で12時間攪拌した。反応混合液は、冷飽和食塩水で希釈し、その後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:ヘキサン=0:1〜1:1)により精製し、2−TMS−1−ヒドロキシアレン類を得た。
2−TMS−1−ヒドロキシアレン類(6.0mmol)の無水ジクロロメタン(15mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.20mL、6.9mmol)を室温、Ar雰囲気下で添加した。この溶液を−40℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物あるいは塩化p−トルエンスルホニル(6.6mmol)を添加した。3〜12時間、同一の温度で攪拌した後、反応混合液を氷水で希釈し、その後、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:ヘキサン=0:1〜1:6)により精製し、スルホン酸エステルを得た。
2−TMS−1−ヒドロキシアレン類(6.0mmol)の無水ピリジン(15mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物あるいは塩化p−トルエンスルホニル(6.6mmol)を−20℃、Ar雰囲気下で添加した。添加が完了した後、反応混合液を0℃に温め、3〜12時間、同一の温度で攪拌した。反応混合液を冷飽和食塩水で希釈し、その後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:ヘキサン=0:1〜1:2)により精製し、スルホン酸エステルを得た。
上記手順またはこれと同様の手順に従い、以下のアライン前駆体を合成した。特記のない原料等については、市販のものを用いた。
(シリルエーテルの合成)
1-クロロ-3-(トリメチルシリルオキシ)ベンゼン
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.15 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.0 Hz), 6.85 (1H, br t, J = 2.1 Hz), 6.72 (1H, ddd, J = 8.2, 2.1, 1.0 Hz), 0.27 (9H, s).
(フェノール化合物の合成)
3-クロロ-2-(トリメチルシリル)フェノール
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.11 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.20 (1H, br s), 0.45 (9H, s).
(アライン前駆体の合成1)
3-クロロ-2-(トリメチルシリル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート
無色オイル。 IR (KBr) 2959, 1586, 1422, 1361 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.37 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 0.49 (9H, s). 13C-NMR δC : 154.5, 142.4, 131.9, 131.2, 129.8, 118.9, 118.6, 1.3. 19F-NMR δF : -73.1 (3F, s). HRMS (ESI-) calcd for C7H3 35ClF3O3S (M-TMS-): 258.9449, Found: 258.9400; calcd for C7H3 37ClF3O3S (M+2-TMS-): 260.9420, Found: 260.9403.
(アライン前駆体の合成2)
3-クロロ-2-(トリメチルシリル)フェニル p-トルエンスルホナート
無色結晶。 Mp 70-72℃(ジクロロメタン-ヘキサン). IR (KBr) 2956, 2900, 1597, 1581, 1556, 1423, 1374 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.70 (2H, br d, J = 8.2 Hz), 7.32 (2H, br d, J = 8.2 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.14 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.2, 1.0 Hz), 2.45 (3H, s), 0.37 (9H, s). 13C-NMR δC : 154.8, 145.5, 141.9, 132.9, 132.4, 130.5, 129.8, 128.6, 128.5, 119.7, 21.7, 1.4. HRMS (ESI+) calcd for C16H19 35ClO3SSiNa (M+Na+): 377.0405, Found: 377.0351; calcd for C16H19 37ClO3SSiNa (M+2+Na+): 379.0097, Found: 379.0325.
(シリルエーテルの合成)
1,3-ジクロロ-5-(トリメチルシリルオキシ)ベンゼン
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 6.98 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.74 (2H, d, J = 1.8 Hz), 0.28 (9H, s).
(フェノール化合物の合成)
3,5-ジクロロ-2-(トリメチルシリル)フェノール
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 6.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.77 (1H, br s), 0.43 (9H, s).
(アライン前駆体の合成)
3,5-ジクロロ-2-(トリメチルシリル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート
無色オイル。 IR (KBr) 2959, 1579, 1538, 1429, 1368 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 0.48 (9H, s). 13C-NMR δC : 154.2, 142.9, 136.4, 130.5, 129.8, 119.6, 118.5 (q, J = 322 Hz), 1.2. 19F-NMR δF : -73.0 (3F, s). HRMS (ESI-) calcd for C10H10 35Cl2F3O3SSi (M-H-): 364.9456, Found: 364.9396; calcd for C10H10 35Cl37ClF3O3SSi (M+2-H-): 366.9426, Found: 366.9345. Calcd for C7H2 35Cl2F3O3S (M-TMS-): 292.9059, Found: 292.8981; Calcd for C7H2 35Cl37ClF3O3S (M+2-TMS-): 294.9093, Found: 294.8974.
(シリルエーテルの合成)
1-クロロ-3-(トリメチルシリルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.22 (1H, br s), 7.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.96 (1H, br s), 0.30 (9H, s).
(フェノール化合物の合成)
3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-(トリメチルシリル)フェノール
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.17 (1H, br s), 6.84 (1H, br s), 0.47 (9H, s); 交換可能なOH基プロトンの検出は不明瞭であった。
(アライン前駆体の合成)
3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-(トリメチルシリル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート
無色オイル。 IR (KBr) 2961, 1554, 1449, 1431 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.62 (1H, br d, J = 1.0 Hz), 7.48 (1H, br s), 0.51 (9H, s). 13C-NMR δC : 154.1, 143.3, 136.9, 133.6 (q, J = 35 Hz), 126.5 (q, J = 4 Hz), 122.2 (q, J = 273 Hz), 118.5 (q, J = 322 Hz), 116.1, 1.1. 19F-NMR δF : -63.9 (3F, s), -72.9 (3F, s). HRMS (ESI-) calcd for C8H2 35ClF6O3S (M-TMS-): 326.9323, Found: 326.9303; calcd for C8H2 37ClF6O3S (M+2-TMS-): 328.9294, Found: 328.9269.
(シリルエーテルの合成)
1-ブロモ-2,5-ジクロロ-4-(トリメチルシリルオキシ)ベンゼン
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.59 (1H, s), 6.99 (1H, s), 0.30 (9H, s).
(フェノール化合物の合成)
4-ブロモ-3,6-ジクロロ-2-(トリメチルシリル)フェノール
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.20 (1H, s), 0.56 (9H, s); 交換可能なOH基プロトンの検出は不明瞭であった。
(アライン前駆体の合成)
4-ブロモ-3,6-ジクロロ-2-(トリメチルシリル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート
無色オイル。 IR (KBr) 2961, 2901, 1552, 1434, 1361 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.47 (1H, s), 0.59 (9H, s). 13C-NMR δC : 145.1, 144.6, 135.2, 132.4, 130.0, 124.3, 118.5 (q, J = 322 Hz), 3.6. 19F-NMR δF : -73.8 (3F, s). HRMS (ESI-) calcd for C10H9 79Br35Cl2F3O3SSi (M-H-): 442.8560, Found: 442.8544; calcd for C10H9BrCl2F3O3SSi (M+2-H-): 444.8536, Found: 444.8517; calcd for C10H9BrCl2F3O3SSi (M+4-H-): 446.8509, Found: 446.8502. Calcd for C7H79Br35Cl2F3O3S (M-TMS-): 370.8164, Found: 370.8146; calcd for C7HBrCl2F3O3S (M+2-TMS-): 372.8140, Found: 372.8121; calcd for C7HBrCl2F3O3S (M+4-TMS-): 374.8113, Found: 374.8145.
(シリルエーテルの合成)
2-クロロ-1-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ベンゼン
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.06 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 2.29 (3H, s), 0.26 (9H, s).
(フェノール化合物の合成)
3-クロロ-4-メチル-2-(トリメチルシリル)フェノール
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.19 (1H, br s), 2.27 (3H, s), 0.46 (9H, s).
(アライン前駆体の合成)
3-クロロ-4-メチル-2-(トリメチルシリル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート
無色オイル。 IR (KBr) 2959, 1575, 1422 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.2 Hz), 2.38 (3H, s), 0.49 (9H, s). 13C-NMR δC : 152.4, 134.2, 136.9, 132.5, 131.9, 118.8, 118.5 (q, J = 323 Hz), 20.7, 1.5. 19F-NMR δF : -73.0 (3F, t, J = 2 Hz). HRMS (ESI-) calcd for C8H5 35ClF3O3S (M-TMS-): 272.9605, Found: 272.9602; calcd for C8H5 37ClF3O3S (M+2-TMS-): 274.9577, Found: 274.9544.
(シリルエーテルの合成)
2-クロロ-3-(トリメチルシリルオキシ)ピリジン
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 8.02 (1H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 0.31 (9H, s).
(フェノール化合物の合成)
2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ピリジン
無色固体。 IR (KBr) 3059 (br), 2958, 2634, 1572, 1394 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.93 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.81 (1H, br s), 0.33 (9H. s). 13C-NMR δC : 151.8, 140.5, 137.5, 136.7, 128.8, -1.7.
(アライン前駆体の合成1)
2-クロロ-4-(トリメチルシリル)ピリジン-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
無色結晶。 Mp 59-60℃(ジクロロメタン-ヘキサン). IR (KBr) 2960, 2905, 1571, 1507, 1415, 1361 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ : 8.35 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 4.6 Hz), 0.44 (9H, s). 13C-NMR δC : 148.6, 147.6, 145.2, 144.6, 129.4, 118.5 (q, J = 323 Hz), -0.6. 19F-NMR δF : -72.0 (3F, s). HRMS (ESI-) calcd for C9H10 35ClF3NO3SSi (M-H-): 331.9797, Found: 331.9746; calcd for C9H10 37ClF3NO3SSi (M+2-H-): 333.9769, Found: 333.9715. Calcd for C6H2 35ClF3NO3S (M-TMS-): 259.9402, Found: 259.9352; calcd for C6H2 37ClF3NO3S (M+2-TMS-): 261.9372, Found: 261.9320.
(アライン前駆体の合成2)
2-クロロ-4-(トリメチルシリル)ピリジン-3-イル トルエンスルホナート
無色結晶。 Mp 101-102℃(アセトン-ヘキサン). IR (KBr) 2956, 2901, 1597, 1569, 1362 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ : 8.22 (1H, dd, J = 4.6, 1.0 Hz), 7.81 (2H, br d, J = 8.2 Hz), 7.37 (1H, br d, J = 5.0 Hz), 7.35 (2H, br d, J = 8.2 Hz), 2.47 (3H, s), 0.47 (9H, d, J = 1.0 Hz). 13C-NMR δC : 149.4, 146.2, 146.1, 145.8, 145.4, 133.5, 129.8, 129.2, 128.7, 21.8, -0.3. HRMS (ESI+) calcd for C15H18 35ClNO3SSiNa (M+Na+): 378.0357, Found: 378.0302; calcd for C15H18 37ClNO3SSiNa (M+2+Na+): 380.0332, Found: 380.0270.
(シリルエーテルの合成)
5-クロロ-3-(トリメチルシリルオキシ)ピリジン
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 8.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.17 (1H, t, J = 2.3 Hz), 0.30 (9H, s).
(フェノール化合物の合成)
5-クロロ-3-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ピリジン
無色固体。 IR (KBr) 3133 (br), 2956, 2790, 2640, 1577, 1465, 1406 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ : 10.79 (1H, br s), 8.04 (1H, s), 7.99 (1H, s), 0.46 (9H, s). 13C-NMR δC : 159.9 (d, J = 7 Hz), 139.1 (br), 139.0 (d, J = 4 Hz), 135.5 (d, J = 6 Hz), 133.2 (d, J = 4 Hz), 1.0.
(アライン前駆体の合成)
5-クロロ-4-(トリメチルシリル)ピリジン-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
無色オイル。 IR (KBr) 2961, 2905, 1507, 1429, 1305 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ : 8.54 (1H, br s), 8.48 (1H, br s), 0.52 (9H, s). 13C-NMR δC : 150.4, 148.8, 141.6, 139.9, 138.7, 118.5 (q, J = 322 Hz), 0.56. 19F-NMR δF : -72.8 (3F, d, J = 2 Hz). HRMS (ESI-) calcd for C9H10 35ClF3NO3SSi (M-H-): 331.9797, Found: 331.9804; calcd for C9H10 37ClF3NO3SSi (M+2-H-): 333.9769, Found: 333.9732. Calcd for C6H2 35ClF3NO3S (M-TMS-): 259.9402, Found: 259.9407; calcd for C6H2 37ClF3NO3S (M+2-TMS-): 261.9372, Found: 261.9385.
(シリルエーテルの合成)
2-クロロ-4-(トリメチルシリルオキシ)ピリジン
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 8.17 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 5.5, 2.3 Hz), 0.33 (9H, s).
(フェノール化合物の合成)
2-クロロ-4-ヒドロキシ-3-(トリメチルシリル)ピリジン
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.91 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.57 (1H, d, J = 6.0 Hz), 0.44 (9H, s); 交換可能なOH基プロトンの検出は不明瞭であった。
(アライン前駆体の合成)
2-クロロ-3-(トリメチルシリル)ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホナート
無色オイル。 IR (KBr) 2960, 2904, 1567, 1541, 1427, 1335 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ : 8.43 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 5.5 Hz), 0.50 (9H, s). 13C-NMR δC : 162.1, 159.0, 151.5, 127.4, 118.4 (q, J = 323 Hz), 113.7, 0.9. 19F-NMR δF : -73.0 (3F, s). HRMS (ESI-) calcd for C9H10 35ClF3NO3SSi (M-H-): 331.9797, Found: 331.9812; calcd for C9H10 37ClF3NO3SSi (M+2-H-): 333.9769, Found: 333.9804. Calcd for C6H2 35ClF3NO3S (M-TMS-): 259.9401, Found: 259.9407; calcd for C6H2 37ClF3NO3S (M+2-TMS-): 261.9372, Found: 261.9376.
(シリルエーテルの合成)
1-フルオロ-3-(トリメチルシリルオキシ)ベンゼン
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.17 (1H, td, J = 8.2, 7.8 Hz), 6.68 (1H, tdd, J = 8.2, 2.3, 1.0 Hz), 6.62 (1H, br dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.56 (1H, dt, J = 10.6, 2.3 Hz), 0.27 (9H, s).
(フェノール化合物の合成)
3-フルオロ-2-(トリメチルシリル)フェノール
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.16 (1H, td, J = 8.2, 6.9 Hz), 6.57 (1H, td, J = 8.2, 1.0 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 8.2, 1.0 Hz), 5.15 (1H, br s), 0.37 (9H, d, J = 1.8 Hz).
(アライン前駆体の合成)
3-フルオロ-2-(トリメチルシリル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.41 (1H, td, J = 8.2, 6.4 Hz), 7.16 (1H, br d, J = 8.7 Hz), 7.03 (1H, td, J = 8.2, 1.0 Hz), 0.42 (9H, d, J = 1.8 Hz). 13C-NMR δC : 167.3 (d, J = 247 Hz), 154.1 (d, J = 15 Hz), 131.9 (d, J = 11 Hz), 120.3 (d, J = 35 Hz), 118.5 (q, J = 322 Hz), 166.1 (br), 115.1 (d, J = 27 Hz), 0.3 (d, J = 4 Hz). 19F-NMR δF : -73.5 (3F, s). -94.1 (1F, m). HRMS (ESI-) calcd for C7H3F4O3S (M-TMS-): 242.9745, Found: 242.9793.
(シリルエーテルの合成)
1-フルオロ-4-メトキシ-3-(トリメチルシリルオキシ)ベンゼン
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 6.77 (1H, dd, J = 8.8, 5.6 Hz), 6.63-6.59 (2H, m), 3.78 (3H, s), 0.25 (9H, s).
(フェノール化合物の合成)
5-フルオロ-2-メトキシ-6-(トリメチルシリル)フェノール
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 6.77 (1H, dd, J = 8.7, 5.0 Hz), 6.47 (1H, t, J = 8.7 Hz), 5.97 (1H, br d, J = 1.4 Hz), 3.85 (3H, s), 0.35 (9H, d, J = 1.8 Hz).
(アライン前駆体の合成)
5-フルオロ-2-メトキシ-6-(トリメチルシリル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート
無色結晶。 Mp 21-23℃(ヘキサン). IR (KBr) 2960, 1578, 1464, 1417 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.00 (1H, dd, J = 9.2, 7.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 3.84 (3H, s), 0.43 (9H, d, J = 1.8 Hz). 13C-NMR δC : 160.1 (d, J = 239 Hz), 147.3 (d, J = 3 Hz), 141.6 (d, J = 15 Hz), 122.8 (d, 35 Hz), 118.8 (q, J = 323 Hz), 115.2 (d, J = 29 Hz), 114.3 (d, J = 10 Hz), 56.1, 0.3 (d, J = 4 Hz). 19F-NMR δF : -71.9 (3F, m), -105.9 (1F, m). HRMS (ESI-) calcd for C11H13F4O4SSi (M-H-): 345.0245, Found: 345.0236. Calcd for C8H5F4O4S (M-TMS-): 272.9850, Found: 272.9844.
(シリルエーテルの合成)
1,2,3-トリフルオロ-5-(トリメチルシリルオキシ)ベンゼン
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 6.44 (2H, m), 0.26 (9H, s).
(フェノール化合物の合成)
3,4,5-トリフルオロ-2-(トリメチルシリル)フェノール
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 6.34 (1H, ddd, J = 11.0, 5.0, 2.3 Hz), 5.52 (1H, br s), 0.36 (9H, d, J = 1.8 Hz).
(アライン前駆体の合成)
3,4,5-トリフルオロ-2-(トリメチルシリル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート
無色オイル。 IR (KBr) 2963, 1626, 1496, 1430 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.06 (1H, ddd, J = 9.6, 5.0, 2.3 Hz), 0.43 (9H, d, J = 1.8 Hz). 13C-NMR δC : 155.0 (ddd, J = 247, 10, 5 Hz), 151.3 (ddd, J = 255, 12, 6 Hz), 147.1 (ddd, J = 16, 12, 5 Hz), 139.3 (ddd, J = 257, 20, 14 Hz), 118.4 (q, J = 322 Hz), 118.3 (dt, J = 31, 4 Hz), 106.5 (d, J = 21 Hz), 0.2 (d, J = 4 Hz). 19F-NMR δF : -73.4 (3F, s), -117.4 (1F, ddd, J = 23, 7, 2 Hz), -129.6 (1F, dt, J = 20, 10 Hz), -160.1 (1F, ddd, J = 23, 20, 5 Hz). HRMS (ESI-) calcd for C10H9F6O3SSi (M-H-): 350.9951, Found: 350.9825. Calcd for C7HF6O3S (M-TMS-): 278.9556, Found: 278.9551.
(シリルエーテルの合成)
1-ブロモ-3-(トリメチルシリルオキシ)ベンゼン
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.09 (2H, m), 7.01 (1H, br t, J = 1.6 Hz), 6.76 (1H, m), 0.27 (9H, s).
(フェノール化合物の合成)
3-ブロモ-2-(トリメチルシリル)-フェノール
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.03 (1H, br t, J = 7.8 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 5.35 (1H, br s), 0.48 (9H, s).
(アライン前駆体の合成)
3-ブロモ-2-(トリメチルシリル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート
無色オイル。 IR (KBr) 2960, 1583, 1552, 1421 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.58 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.34-7.23 (2H, m), 0.52 (9H, s). 13C-NMR δC : 155.2, 134.9, 134.4, 132.3, 132.2, 120.4, 119.4, 2.5. 19F-NMR δF : -73.1 (3F, s). HRMS (ESI-) calcd for C10H11 79BrF3O3SSi (M-H-): 374.9339, Found: 374.9281; calcd for C10H11 81BrF3O3SSi (M+2-H-): 376.9319, Found: 376.9253. Calcd for C7H3 79BrF3O3S (M-TMS-): 302.8944, Found: 302.8868; calcd for C7H3 81BrF3O3S (M+2-TMS-): 304.8923, Found: 304.8881.
上述した3−クロロアライン前駆体の合成反応(下記シリルエーテル(2)からフェノール化合物(3)への反応)について、各強塩基を用いた場合の収率を検討し、結果を下記の表1に示した。
表1に示されるように、Mg(TMP)2・2LiClが最も収率が良かった。他方、調製の容易なLDAでも、本反応を用いることで、中程度の収率で目的のフェノール(3)を得ることができた。
アライン前駆体からのアラインの発生については、例えば、非特許文献5に記載の方法など、公知の方法に従い、フッ化物イオンと反応させることにより、温和な条件で容易にアラインを生成することができる。また、生成したアラインは、種々の求核剤と位置選択的に反応し、多置換芳香族化合物を与える。アラインと求核剤とを用いた反応は、非特許文献5に記載されるように多数の反応が公知であり、目的とする化合物の構造に応じて所望の求核剤及び反応を用いることができる。
以下に、典型的なアライン発生反応及び発生されたアラインの反応の例を示すが、本発明はこれに限られるものではなく、非特許文献5等、公知の方法にしたがって、アラインを発生させ、これを利用することができる。
図中、従来のアライン前駆体化合物を1aで示し、本発明のアライン前駆体化合物を1bで示した。
1a、bからアラインを発生させるにあたり、従来のアライン前駆体化合物1aからは、副反応として生じる転位体と目的とする3−クロロアラインとが反応した二量化体2aが生じることが報告されている(非特許文献8)。他方、対応本発明のアライン前駆体化合物1bからは、同様の実験条件を用いても副反応を経由した二量化体2bを生じることなく、発生したアラインは、溶媒であるアセトニトリルと反応し、化合物3、4が生じた。
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.62 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27 (1H, br s), 7.23 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.18 (3H, s). 13C-NMRδC : 168.3, 139.0, 134.6, 130.0, 124.3, 119.8, 117.7, 24.6. HRMS (ESI+) calcd for C8H8 35ClNONa (M+Na+): 192.0187, Found: 192.0191; calcd for C8H8 37ClNONa (M+2+Na+): 194.0159, Found: 194.0169.
N,N-ビス(3-クロロフェニル)アセトアミド:化合物4
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.32-7.25 (6H, br m), 7.16 (2H, br d, J = 7.8 Hz), 2.07 (3H, s). 13C-NMRδC : 170.1, 154.6 (br), 135.0 (br), 130.4 (br), 127.6 (br), 125.4 (br), 23.8; One aryl carbon peak was missing due to overlapping with other aryl carbon peak. HRMS (ESI+) calcd for C14H11 35Cl2NONa (M+Na+): 302.0110, Found: 302.0123; calcd for C14H11 35Cl37ClNONa (M+2+Na+): 304.0082, Found: 304.0087.
(2-クロロ-6-フルオロフェニル)トリブチルすず:化合物5
無色オイル。 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.20 (1H, td, J = 7.8, 6.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88 (1H, br t, J = 7.8 Hz), 1.58-1.48 (6H, m), 1.33 (6H, sex, J = 7.3 Hz), 1.28-1.12 (6H, m), 0.89 (9H, t, J = 7.3 Hz). 13C-NMRδC : 167.3 (d, J = 240 Hz), 142.7 (d, J = 17 Hz), 130.9 (d, J = 9 Hz), 128.6 (d, J = 50 Hz), 124.8 (d, J = 3 Hz), 112.7 (d, J = 30 Hz), 28.9 (t, J = 10 Hz), 27.2 (t, J = 33 Hz), 13.6, 12.0 (d, J = 3 Hz). 19F-NMR δF : -91.0 (1F, t, J = 7 Hz). HRMS (ESI-) calcd for C14H21 35ClFSn (M-Bu-): 363.0339, Found: 363.0352; calcd for C14H21 37ClFSn (M+2-Bu-): 365.0330, Found: 365.0375.
CsF(91mg、0.60mmol)の無水アセトニトリル(2mL)溶液に、二級アミン(0.40mmol)を室温、Ar雰囲気下で添加した。つづいて、本発明のアライン前駆体化合物であるトリフラート化合物(0.20mmol)を添加し、3時間、同一の温度で攪拌した。反応混合液を氷水で希釈し、その後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(AcOEt:ヘキサン=1:10〜1:2)により精製し、アミン付加体を得た。
〔実験例〕
上記手順またはこれと同様の手順に従い、以下の生成物が得られるように、アラインの反応を行った。特記のない原料等については、市販のものを用いた。
無色オイル。 IR (KBr) 2969, 2839, 1596, 1497, 1485 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ : 7.12 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.62 (1H, ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz), 6.53 (1H, br t, J = 2.1 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 3.26 (4H, br t, J = 6.7 Hz), 2.01 (4H, m). 13C-NMRδC : 148.8, 134.9, 129.9, 115.0, 111.3, 109.8, 47.5, 25.4. HRMS (ESI+) calcd for C10H13 35ClN (M+H+): 182.0731, Found: 182.0748; calcd for C10H13 37ClN (M+2+H+): 184.0703, Found: 184.0720.
無色オイル。 IR (KBr) 2969, 2874, 1592, 1481, 1440 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.29 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.14 (1H, ddd, J = 8.2, 7.3, 1.4 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 6.78 (1H, br td, J = 7.6, 1.4 Hz), 3.37 (4H, m), 1.95 (4H, m). 13C-NMRδC : 147.1, 131.2, 127.1, 123.4, 120.1, 117.0, 30.69, 25.2. HRMS (ESI+) calcd for C10H13 35ClN (M+H+): 182.0731, Found: 182.0693; calcd for C10H13 37ClN (M+2+H+): 184.0703, Found: 184.0749.
白色固体。 IR (KBr) 2971, 2846, 1585, 1551, 1475, 1461 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 6.60 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.38 (2H, d, J = 1.8 Hz), 3.24 (4H, m), 2.01 (4H, m). 13C-NMRδC : 149.0, 135.2, 114.8, 109.8, 47.6, 25.4. HRMS (ESI+) calcd for C10H12 35Cl2N (M+H+): 216.0341, Found: 216.0204; calcd for C10H12 35Cl37ClN (M+2+H+): 218.0313, Found: 218.0238.
CsF(76mg、0.50mmol)の無水アセトニトリル(2mL)溶液に、アジド化合物(0.20mmol)を室温、Ar雰囲気下で添加した。つづいて、本発明のアライン前駆体化合物であるトリフラート化合物(0.20mmol)を添加し、3時間、同一の温度で攪拌した。反応混合液を氷水で希釈し、その後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(AcOEt:ヘキサン=1:6)により精製し、ベンゾトリアゾール誘導体を得た。
〔実験例〕
上記手順またはこれと同様の手順に従い、以下の生成物が得られるように、アラインの反応を行った。特記のない原料等については、市販のものを用いた。
無色結晶。 Mp 78-80℃ (AcOEt-ヘキサン). IR (KBr) 3067, 3033, 1609, 1581, 1494, 1454, 1424 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.23 (8H, m), 5.86 (2H, s). 13C-NMRδC : 144.0, 134.2, 134.1, 129.1, 128.6, 127.9, 127.6, 125.5, 123.8, 108.5, 52.7. HRMS (ESI+) calcd for C13H11 35ClN3 (M+H+): 244.0636, Found: 244.0637; calcd for C13H11 37ClN3 (M+2+H+): 246.0609, Found: 246.0610.
CsF(91mg、0.60mmol)の無水DMF(2mL)溶液に、活性メチレン化合物(0.30mmol)を室温、Ar雰囲気下で添加した。つづいて、本発明のアライン前駆体化合物であるトリフラート化合物(0.20mmol)を添加し、3時間、同一の温度で攪拌した。反応混合液を氷水で希釈し、その後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(AcOEt:ヘキサン=1:6〜1:1)により精製し、クマリン類を得た。
(クマリンの基本骨格)
〔実験例〕
上記手順またはこれと同様の手順に従い、以下の生成物が得られるように、アラインの反応を行った。特記のない原料等については、市販のものを用いた。
淡黄色結晶。 Mp 140-143℃ (AcOEt-ヘキサン). IR (KBr) 3087, 2980, 1766, 1719, 1595, 1562, 1451 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.84 (1H, s), 7.55 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.2, 1.0 Hz), 7.26 (1H, br d, J = 8.7 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz). 13C-NMRδC : 162.7, 155.9, 155.8, 144.6, 134.2, 134.0, 125.4, 119.0, 116.6, 115.6, 62.2, 14.2. HRMS (ESI+) calcd for C12H9 35ClO4Na (M+Na+): 275.0082, Found: 275.0121; calcd for C12H9 37ClO4Na (M+2+Na+): 277.0056, Found: 277.0065.
淡黄色結晶。 Mp 124-126 ℃ (ジクロロメタン-ヘキサン). 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.73 (1H, s), 7.60 (1H, br td, J = 8.4, 6.0 Hz), 7.16 (1H, br d, J = 8.2 Jz), 7.04 (1H, br t, J = 8.4 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz). 13C-NMRδC : 162.6, 159.3 (d, J = 260 Hz), 155.9, 155.4 (d, J = 5 Hz), 141.4 (d, J = 4 Hz), 134.9 (d, J = 11 Hz), 118.4, 112.6 (d, J = 4 Hz), 110.6 (d, J = 19 Hz), 108.3 (d, J = 18 Hz), 62.2, 14.2. 19F-NMRδF : -117.0 (1F, dd, J = 9, 6 Hz). HRMS (ESI+) calcd for C12H9FO4Na (M+Na+): 259.0377, Found: 259.0372.
褐色結晶。 Mp 113-114 ℃ (ジクロロメタン-ヘキサン). 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.82 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz). 13C-NMRδC : 162.7, 156.1, 155.7, 147.1, 134.5, 128.9, 123.9, 119.4, 118.1, 116.3, 62.3, 14.2. HRMS (ESI+) calcd for C12H9 79BrO4Na (M+Na+): 318.9576, Found: 318.9597; calcd for C12H9 81BrO4Na (M+2+Na+): 320.9557, Found: 320.9584.
CsF(91mg、0.60mmol)の無水DMI(1mL)溶液に、本発明のアライン前駆体化合物であるトリフラート化合物(0.20mmol)を添加し、3時間、同一の温度で攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、MgSO4を加え、濾別し有機相を得た。これを減圧下で濃縮し、残渣を分取TLC(AcOEt:ヘキサン=2:1)により精製し、ベンゾジアゼピン類を得た。
(ベンゾジアゼピンの基本骨格の一例)
〔実験例〕
上記手順またはこれと同様の手順に従い、以下の生成物が得られるように、アラインの反応を行った。特記のない原料等については、市販のものを用いた。
無色結晶。 Mp 166-168 ℃ (ジクロロメタン-ヘキサン). 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.23 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.41 (2H, br m), 3.22 (3H, s), 3.18 (2H, br m), 2.79 (3H, s). 13C-NMRδC : 167.1, 148.1, 132.7, 131.0, 128.8, 124.1, 116.2, 57.1, 47.8, 10.1, 33.4. HRMS (ESI+) calcd for C11H14 35ClN2O (M+H+): 225.0789, Found: 225.0734; calcd for C11H14 37ClN2O (M+2+H+): 227.0762, Found: 227.0693.
無色結晶。 Mp 139-140 ℃ (ジクロロメタン-ヘキサン). 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.31 (1H, br d, J = 1.0 Hz), 7.01 (1H, br s)3.44 (2H, br s), 3.24 (2H, br s), 3.22 (3H, s), 2.84 (3H, s). 13C-NMRδC : 165.9, 148.4, 133.7, 133.2 (q, J = 33 Hz), 131.5, 123.1 (q, J = 274 Hz), 120.6 (q, J = 4 Hz), 113.1 (q, J = 4 Hz), 56.9, 47.6, 10.1, 33.5. 19F-NMR δF : -63.7 (3F, s). HRMS (ESI+) calcd for C12H12 35ClF3N2ONa (M+Na+): 315.0482, Found: 315.0502; calcd for C12H12 37ClF3N2ONa (M+2+Na+): 317.0456, Found: 317.0473.
なお、本明細書に引用された特許、特許出願、および出版物の開示内容は全て、参照により本明細書に援用される。
Claims (6)
- −H(水素)基と、該−H基が結合する炭素原子に隣接する両隣の炭素原子に、トリアルキルシリルオキシ基と、−X基[XはF、Cl又はBrである]とを有する芳香族化合物を、リチウムアミド、又はマグネシウムアミドもしくは亜鉛アミドとリチウム塩とのアート錯体型の複塩と反応させる工程を含む、
トリアルキルシリル基と、該トリアルキルシリル基が結合する炭素原子に隣接する両隣の炭素原子に、−OSO2R1基[R1はCmF2m+1(mは整数)あるいはアルキルで置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基である]と、−X基[XはF、Cl又はBrである]とを有する芳香族化合物を合成するための方法。 - −H(水素)基と、該−H基が結合する炭素原子に隣接する両隣の炭素原子に、トリアルキルシリルオキシ基と、−X基[XはF、Cl又はBrである]とを有する芳香族化合物を、リチウムアミド、又はマグネシウムアミドもしくは亜鉛アミドとリチウム塩とのアート錯体型の複塩と反応させ、トリアルキルシリル基と、該トリアルキルシリル基が結合する炭素原子に隣接する両隣の炭素原子に、−OSO2R1基[R1はCmF2m+1(mは整数)あるいはアルキルで置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基である]と、−X基[XはF、Cl又はBrである]とを有する芳香族化合物を得る工程と、
前記芳香族化合物にフッ化物イオンを反応させる工程とを含む、アラインを生成するための方法。 - −H(水素)基と、該−H基が結合する炭素原子に隣接する両隣の炭素原子に、トリアルキルシリルオキシ基と、−X基[XはF、Cl又はBrである]とを有する芳香族化合物を、リチウムアミド、又はマグネシウムアミドもしくは亜鉛アミドとリチウム塩とのアート錯体型の複塩と反応させ、
トリアルキルシリル基と、該トリアルキルシリル基が結合する炭素原子に隣接する両隣の炭素原子に、−OSO2R1基[R1はCmF2m+1(mは整数)あるいはアルキルで置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基である]と、−X基[XはF、Cl又はBrである]とを有する芳香族化合物を得る工程と、
該芳香族化合物にフッ化物イオンを反応させ、アラインを生成する工程と、
該アラインに求核剤を反応させる工程と、
を含む、多環性芳香族化合物又は置換芳香族化合物を合成するための方法。 - トリアルキルシリル基と、該トリアルキルシリル基が結合する炭素原子に隣接する両隣の炭素原子に、−OSO2R1基[R1はCmF2m+1(mは整数)あるいはアルキルで置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基である]と、フルオロ基とを有する芳香族化合物であって、
前記トリアルキルシリル基、−OSO2R1基及びフルオロ基が直接結合している環が炭素六員芳香族環である該炭素六員芳香族環単環化合物又は該炭素六員芳香族環の縮合環化合物である、芳香族化合物。 - 請求項4に記載の化合物からなるアラインの生成のための中間体。
- 請求項4に記載の化合物にフッ化物イオンを反応させることを含む、アラインを生成するための方法。
Applications Claiming Priority (3)
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JP2014050883 | 2014-03-13 | ||
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