CN112159367B - 一种4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4‑羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，包括：(1)将羟乙基磺酸钠、羟乙基哌嗪以及催化剂按照一定的比例投料，通过管道化连续生产模式进行反应；(2)将反应后的反应液通过与氢型阳离子交换树脂进行交换；(3)对交换后的交换液进行浓缩处理，并加入乙醇进行降温析晶，经过离心得到羟乙基哌嗪乙磺酸粗品，粗品经过精处理后即得高品质4‑羟乙基哌嗪乙磺酸。本发明通过将羟乙基磺酸钠和羟乙基哌嗪缩合反应以管道化的反应模式进行，无需在低沸点的极性溶剂进行，并且采用氢型阳离子交换树脂进行交换处理和再生处理，避免强酸作为酸化剂时带入更多杂质的缺陷，而且再生液可作为羟乙基磺酸钠反应原料使用，原料利用率高。
Description
技术领域
本发明涉及有机产品合成技术领域，具体地涉及一种高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法。
背景技术
4-羟乙基哌嗪乙磺酸(简称HEPES)常常用作生物缓冲剂，常用于分离与分析RNA核组分的反应缓冲液、预杂交缓冲液、杂交缓冲液；以及用于RNA 与T4 RNA连接酶的3′-终端标记；或用在生化诊断试剂盒、DNA/RNA提取试剂盒及PCR诊断试剂盒里。它是一种氢离子缓冲剂，能较长时间控制恒定的pH范围。HEPES常规的使用终浓度为10-50mmol/L，一般培养液内含 20mmol/L HEPES即可达到缓冲能力。作为一种生物实验中参见且必不可少的物质，HEPES的质量直接影响到实验的结果。因此，对于产品的质量要求非常高。
目前，HEPES常规的生产步骤为：(1)制备4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐；(2) 4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐酸化处理获得4-羟乙基哌嗪乙磺酸；(3)产品提纯。现有技术CN104876892中公开了一种制备高纯度HEPES的方法，采用乙烯基磺酸与N-羟乙基哌嗪通过缩合反应制取4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐，再经过酸化提纯处理获得。然而该工艺需要在低沸点的极性溶剂进行缩合反应，低沸点极性溶剂加热过程中，安全性较差，而且在反应产物中残留未转化的原料，导致分离困难，产品的纯度主要依赖于提纯手段。为了提高产品纯度，现有技术CN109836361 A中对酸化后的4-羟乙基哌嗪乙磺酸经过萃取、反萃和纳滤处理，获得了纯度较高的HEPES，但是工艺过程复杂，操作繁琐，纳滤膜单位时间处理量小，操作技能要求高，相应地也提高了成本。
另外，现有文献(Hydrogen Ion Buffers for Bifological Research,Biochemistry, Norman E.Good et al.1966，5，(2)，467-477)提出了采用二溴乙烷先与亚硫酸钠发生Strecker反应合成溴乙基磺酸钠，溴乙基磺酸钠与羟乙基哌嗪发生取代反应生成羟乙基哌嗪乙磺酸钠，再通过离子交换树脂酸化得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸反应路线。但是二溴乙烷成本较高，而且原料利用率低，导致该工艺并没有得到广泛地应用。
由此可见，目前HEPES的合成工艺都存在不同的优缺点，特别是在成本、工艺可操作性、原料利用率、资源综合利用方面都存在不足。
发明内容
基于现有技术的缺陷，本发明提供一种高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，无需现有技术中需要萃取和纳滤等繁琐的后处理步骤，就可以得到满足生物试剂的使用需求4-羟乙基哌嗪乙磺酸，并且整个制备流程充分考虑反应原料、工艺流程、原料和中间产物的循环利用等多个方面，在成本节约、工艺简化、原料利用率和资源综合利用等方面取得了优异的效果。
一种高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，所述方法包括如下步骤：(1) 将羟乙基磺酸钠、羟乙基哌嗪以及催化剂按照一定的比例投料，通过管道化连续生产模式进行反应；(2)将反应后的反应液通过与氢型阳离子交换树脂进行交换；(3)对交换后的交换液进行浓缩处理，并加入乙醇进行降温析晶，经过离心得到羟乙基哌嗪乙磺酸粗品，粗品经过精处理后即得高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
进一步地，所述步骤(1)的羟乙基磺酸钠采用如下工艺制备：将一定量的液碱、纯化水投入加成反应釜中，控制温度70-80℃，接着向反应釜内通入 SO2，控制pH＝5.5-6.0；再通入环氧乙烷，直到pH＝6.5-7.0；如此循环通入，直至反应物完全转化，反应合成的羟乙基磺酸钠合成液脱色过滤后，经过减压蒸馏去一定量水分，以及降温析晶和离心，提取得到羟乙基磺酸钠产品
进一步地，所述步骤(1)中所述羟乙基磺酸钠与所述羟乙基哌嗪的投料摩尔比为1:0.8-1.5。
进一步地，所述步骤(1)中所述催化剂按照羟乙基磺酸钠2.5％-7.5％的比例进行投料。
进一步地，所述步骤(1)中所述管道化连续生产模式为通过计量泵控制羟乙基磺酸钠、羟乙基哌嗪的流量，使物料从不同入口同时进入盘形管道，控制反应温度180-250℃，压力2-10MPa，反应时间30-90min，反应过程完成后，产物从盘管的出口流出，收集反应液。
进一步地，所述步骤(2)中所述氢型阳离子交换树脂具体为H732氢型离子交换树脂。
进一步地，所述步骤(2)中还包括阳离子交换树脂的再生步骤：将交换后的阳离子交换树脂置于交换柱中，加入纯水，并通入SO2进行再生，再生后的树脂继续作为步骤(2)中氢型阳离子交换树脂使用，再生液投入到羟乙基磺酸钠制备的反应釜中作为反应原料。
进一步地，所述再生步骤中按照800-2000mL/min的流速向交换柱中通入所述SO2气体，再生时间为8-12h。
进一步地，所述步骤(3)中乙醇降温析晶和离心步骤为二次或两次以上。
进一步地，所述步骤(3)中降温析晶后的母液经过蒸馏回收其中的乙醇继续作为步骤(3)原料使用，蒸馏液可投入步骤(1)的管道中作为反应原料使用。
与现有技术相比，本发明通过将羟乙基磺酸钠和羟乙基哌嗪缩合反应以管道化的反应模式进行，无需在低沸点的极性溶剂进行，提高了反应的安全性。此外，以环氧乙烷和SO2作为羟乙基磺酸钠的原料克服了二溴乙烷成本较高，并且原料利用率低的缺陷；而且采用氢型阳离子交换树脂进行交换处理，避免了现有技术中通过强酸作为酸化剂时带入更多的杂质，更为主要的是阳离子交换树脂经过再生后的再生液可作为羟乙基磺酸钠反应原料使用，原料利用率高。通过后续的乙醇降温析晶离心处理就能获得高品质的4-羟乙基哌嗪乙磺酸，无需萃取、反萃取和纳滤等复杂的后续提纯步骤，而且乙醇容易回收利用，回收后的母液套用原料中进行合成，整个工艺过程兼顾了反应原料选取、工艺流程简化、原料和中间产物的循环利用等多个方面，成本更低，原料转化率高，副反应少，产品质量纯度得到保证。本发明生产得到的HEPES产品纯度可达99％以上，SO4 2-含量最低可达3.7ug/g，pH为6.5左右，吸光度可达0.01，完全能够满足生物试剂的使用需求。
本发明具有如下有益效果：(1)设备要求简单，采用管道化连续生产工艺替代釜式间歇反应，节约成本，降低能耗，工艺***稳定，转化率高，副反应少，产品质量纯度高。(2)阳离子交换树脂代替传统地强酸酸化剂，杂质更低，而且再生液还能作为反应原料使用，大大降低了成本。(3)乙醇作为提纯溶剂，既能提高收率，也能保证产品的晶形，离心母液回收后乙醇的残液，经过成分分析后，套用到原料中，大大提高了收率。
附图说明
图1为本发明4-羟乙基哌嗪乙磺酸制备工艺流程图。
具体实施方式
以下实施例说明本发明的具体方面，并且无意于在任何方面限定本发明的范围，而且不应该解释为限定本发明的范围。这些实施例仅是示例性的，并且不应该解释为限定基于本发明公开所要求的主题的范围。
实施例1
一种高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，其制备方法如下：
(1)羟乙基磺酸钠的制备：将一定量的液碱、纯化水投入加成反应釜中，控制温度80℃，接着向反应釜内通入SO2，控制pH＝5.5；再通入环氧乙烷，直到pH＝6.5；如此循环通入，直至反应物完全转化。反应合成的羟乙基磺酸钠合成液脱色过滤后，经过减压蒸馏去一定量水分，以及降温析晶和离心，提取得到羟乙基磺酸钠产品。
(2)4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠的缩合加成：将步骤(1)得到的羟乙基磺酸钠：羟乙基哌嗪按照摩尔比＝1:0.8，催化剂按照羟乙基磺酸钠质量2.5％的比例投料混合均匀。通过管道化连续生产模式，控制温度180℃，压力2MPa，反应时间30min，进行反应。
(3)4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠的树脂交换：将H732氢型离子交换树脂置于交换柱中，将步骤(2)得到的反应液加水稀释，并通入到交换柱中进行离子交换，使得液面高出树脂约10mm，直至流出液pH＝6，通过氢型离子交换树脂进行离子交换生产4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
(4)树脂再生：步骤(3)中交换后的树脂由氢型转化为钠型树脂，将上述交换后的钠型树脂置于交换柱中，加入纯水使液面高于出树脂约10mm，向上述交换柱中按照800mL/min的流速通入SO2气体对树脂进行再生，再生时间为8h，反应后的再生液加入步骤(1)的反应釜中作为原料使用，再生后的树脂可继续作为步骤(3)中的树脂用于交换反应。
(5)4-羟乙基哌嗪乙磺酸的提纯：将经过氢型阳离子树脂交换后的合成液经过脱色以及减压蒸馏浓缩处理，并加入乙醇，再降温析晶3小时，经过离心即得4-羟乙基哌嗪乙磺酸的粗品，离心液经过蒸馏处理，乙醇可继续用于4-羟乙基哌嗪乙磺酸的提纯，蒸馏母液通入步骤(2)的管道中充当部分原料使用。4-羟乙基哌嗪乙磺酸粗品经过精之后得到本发明的高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
实施例2
一种高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，其制备方法如下：
(1)羟乙基磺酸钠的制备：将一定量的液碱、纯化水投入加成反应釜中，控制温度70℃，接着向反应釜内通入SO2，控制pH＝6.0；再通入环氧乙烷，直到pH＝7.0；如此循环通入，直至反应物完全转化。反应合成的羟乙基磺酸钠合成液脱色过滤后，经过减压蒸馏去一定量水分，以及降温析晶和离心，提取得到羟乙基磺酸钠产品。
(2)4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠的缩合加成：将步骤(1)得到的羟乙基磺酸钠：羟乙基哌嗪按照摩尔比＝1:1，催化剂按照羟乙基磺酸钠质量5％的比例投料混合均匀。通过管道化连续生产模式，控制温度200℃，压力5MPa，反应时间60min，进行反应。
(3)4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠的树脂交换：将H732氢型离子交换树脂置于交换柱中，将步骤(2)得到的反应液加水稀释，并通入到交换柱中进行离子交换，使得液面高出树脂约10mm，直至流出液pH＝6，通过氢型离子交换树脂进行离子交换生产4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
(4)树脂再生：步骤(3)中交换后的树脂由氢型转化为钠型树脂，将上述交换后的钠型树脂置于交换柱中，加入纯水使液面高于出树脂约10mm，向交换柱按照1000mL/min的流速向交换柱中通入SO2气体对树脂进行再生，再生时间为10h，反应后的再生液加入步骤(1)的反应釜中作为原料使用，再生后的树脂可继续步骤(3)的交换反应。
(5)4-羟乙基哌嗪乙磺酸的提纯：将经过氢型阳离子树脂交换后的合成液经过脱色以及减压蒸馏浓缩处理，并加入乙醇，再降温析晶2小时，经过离心即得4-羟乙基哌嗪乙磺酸的粗品，离心液经过蒸馏处理，乙醇可继续用于4-羟乙基哌嗪乙磺酸的提纯，蒸馏母液通入步骤(2)的管道中充当部分原料使用。4-羟乙基哌嗪乙磺酸粗品经过精之后得到本发明的高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
实施例3
一种高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，其制备方法如下：
(1)羟乙基磺酸钠的制备：将一定量的液碱、纯化水投入加成反应釜中，控制温度75℃，接着向反应釜内通入SO2，控制pH＝6.0；再通入环氧乙烷，直到pH＝6.5；如此循环通入，直至反应物完全转化。反应合成的羟乙基磺酸钠合成液脱色过滤后，经过减压蒸馏去一定量水分，以及降温析晶和离心，提取得到羟乙基磺酸钠产品。
(2)4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠的缩合加成：将步骤(1)得到的羟乙基磺酸钠：羟乙基哌嗪按照摩尔比＝1:1.5，催化剂按照羟乙基磺酸钠质量7.5％的比例投料混合均匀。通过管道化连续生产模式，控制温度250℃，压力10MPa，反应时间90min，进行反应。
(3)4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠的树脂交换：将H732氢型离子交换树脂置于交换柱中，将步骤(2)得到的反应液加水稀释，并通入到交换柱中进行离子交换，使得液面高出树脂约10mm，直至流出液pH＝6，通过氢型离子交换树脂进行离子交换生产4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
(4)树脂再生：步骤(3)中交换后的树脂由氢型转化为钠型树脂，将上述交换后的钠型树脂置于交换柱中，加入纯水使液面高于出树脂约10mm，向交换柱按照2000mL/min的流速向交换柱中通入SO2气体对树脂进行再生，再生时间为12h，反应后的再生液加入步骤(1)的反应釜中作为原料使用，再生后的树脂可继续步骤(3)的交换反应。
(5)4-羟乙基哌嗪乙磺酸的提纯：将经过氢型阳离子树脂交换后的合成液经过脱色以及减压蒸馏浓缩处理，并加入乙醇，再降温析晶2小时，并重复上述乙醇降温析晶和离心步骤，随后经过离心处理即得4-羟乙基哌嗪乙磺酸的粗品，离心液经过蒸馏处理，乙醇可继续用于4-羟乙基哌嗪乙磺酸的提纯，蒸馏母液通入步骤(2)的管道中充当部分原料使用。4-羟乙基哌嗪乙磺酸粗品经过精之后得到本发明的高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
实施例4
一种高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，其制备方法如下：
(1)羟乙基磺酸钠的制备：将一定量的液碱、纯化水投入加成反应釜中，控制温度80℃，接着向反应釜内通入SO2，控制pH＝5.5；再通入环氧乙烷，直到pH＝7.0；如此循环通入，直至反应物完全转化。反应合成的羟乙基磺酸钠合成液脱色过滤后，经过减压蒸馏去一定量水分，以及降温析晶和离心，提取得到羟乙基磺酸钠产品。
(2)4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠的缩合加成：将步骤(1)得到的羟乙基磺酸钠：羟乙基哌嗪按照摩尔比＝1:1.2，催化剂按照羟乙基磺酸钠质量7.5％的比例投料混合均匀。通过管道化连续生产模式，控制温度220℃，压力8MPa，反应时间80min，进行反应。
(3)4-羟乙基哌嗪乙磺酸钠的树脂交换：将H732氢型离子交换树脂置于交换柱中，将步骤(2)得到的反应液加水稀释，并通入到交换柱中进行离子交换，使得液面高出树脂约10mm，直至流出液pH＝6，通过氢型离子交换树脂进行离子交换生产4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
(4)树脂再生：步骤(3)中交换后的树脂由氢型转化为钠型树脂，将上述交换后的钠型树脂置于交换柱中，加入纯水使液面高于出树脂约10mm，向交换柱按照1500mL/min的流速向交换柱中通入SO2气体对树脂进行再生，再生时间为12h，反应后的再生液加入步骤(1)的反应釜中作为原料使用，再生后的树脂可继续步骤(3)的交换反应，得到酸化母液。
(5)4-羟乙基哌嗪乙磺酸的提纯：将经过氢型阳离子树脂交换后的酸化母液经过脱色以及减压蒸馏浓缩处理，并加入乙醇，再降温析晶2小时，经过离心即得4-羟乙基哌嗪乙磺酸的粗品，离心液经过蒸馏处理，乙醇可继续用于4-羟乙基哌嗪乙磺酸的提纯，蒸馏母液通入步骤(2)的管道中充当部分原料使用。4-羟乙基哌嗪乙磺酸粗品经过精之后得到本发明的高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
对本发明实施例1-4得到的4-羟乙基哌嗪乙磺酸进行分析测试，采用电极电位滴定法对本发明制备的HEPES的纯度进行检测，测定采用pH酸度计测定5wt％本发明的HEPES水溶液的pH值，采用络合滴定法对HEPES样品中硫酸根的含量进行测定，采用紫外分光光度计法，在280nm波长下和1cm厚吸收池，测定1mol/L浓度的HEPES水溶液的吸光度。采用下述的公式计算 HEPES的收率：
其中，m0和m1分别为步骤(5)提纯前HEPES酸化母液质量和提纯后 HEPES固体物的质量，C1为提纯后HEPES产品的纯度，238.3是HEPES的分子量，Mw是HEPES盐的分子量。测试结果如表1所述。
表1本发明制备的HEPES产品质量指标
通过上述测试结果可知，本发明最终HEPES产品纯度可达99％以上，SO4 2-含量最低可达3.7ug/g，pH为6.5左右，吸光度可达0.01，完全能够满足生物试剂的使用需求。相对于现有技术中需要多次萃取和纳滤处理而言，本发明采用管道化连续生产工艺替代釜式间歇反应，结合乙醇提纯HEPES的工艺。一方面，管道化工艺***稳定，转化率高，副反应少，产品质量纯度高，另外一方面，乙醇和水的沸点温差大，回收操作简单，设备要求也不需要过高，乙醇回收后的残液，经过处理后，配投到原料中作为母液的再利用，可以大大提高产品的收率，本发明的收率最大可达83.4％。
相对于现有技术中的Strecker反应合成而言，本发明采用环氧乙烷和SO2气体作为反应原料，并采用后续地的氢型阳离子交换树脂进行酸化。一方面，原料SO2可以作为氢型阳离子交换树脂再生气体，二者共用一个管道，另外一方面，再生母液的主要成分为NaHSO3，可作为步骤(1)中羟乙基磺酸钠的原料使用，如此循环，既降低了整个生产线的布置难度，又充分利用了Na+，降低了成本，并减少污染物的排放。
综上所述，本发明通过对反应原料选择、工艺流程改进、原料和中间产物的循环利用等多个方面进行综合考虑提出了高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产工艺，在保证4-羟乙基哌嗪乙磺酸质量的同时，降低了传统4-羟乙基哌嗪乙磺酸合成工艺难度，并且有效地利用了原料的利用率，提高了产品收率和有效地降低整个工艺成本。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制；凡本行业的普通技术人员均可按说明书附图所示和以上所述而顺畅地实施本发明；但是,凡熟悉本专业的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时,凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变等，均仍属于本发明的技术方案的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，所述方法包括如下步骤：(1)将羟乙基磺酸钠、羟乙基哌嗪以及催化剂按照一定的比例投料，所述催化剂为液碱，通过管道化连续生产模式进行反应；(2)将反应后的反应液通过与氢型阳离子交换树脂进行交换；(3)对交换后的交换液进行浓缩处理，并加入乙醇进行降温析晶，经过离心得到羟乙基哌嗪乙磺酸粗品，粗品经过精处理后即得4-羟乙基哌嗪乙磺酸；
所述步骤(1)中羟乙基磺酸钠采用如下工艺制备：将一定量的液碱、纯化水投入加成反应釜中，控制温度为70-80℃，接着向反应釜内通入SO2，直到pH＝5.5-6.0；再通入环氧乙烷，直到pH＝6.5-7.0；如此循环通入，直至反应物完全转化，反应合成的羟乙基磺酸钠合成液脱色过滤后，经过减压蒸馏去除一定量水分，以及降温析晶和离心，提取得到羟乙基磺酸钠；
所述步骤(1)中管道化连续生产模式为通过计量泵控制羟乙基磺酸钠、羟乙基哌嗪的流量，使物料从不同入口同时进入盘形管道，控制反应温度180-250℃，压力2-10MPa，反应时间30-90min，反应过程完成后，产物从所述盘形管道的出口流出，收集反应液；
所述步骤(2)中还包括阳离子交换树脂的再生步骤：将交换后的阳离子交换树脂置于交换柱中，加入纯水，并通入SO2进行再生，再生后的树脂继续作为步骤(2)中氢型阳离子交换树脂使用，再生液投入到羟乙基磺酸钠制备的反应釜中作为反应原料；
所述步骤(3)中降温析晶后的母液经过蒸馏回收其中的乙醇继续作为步骤(3)原料使用，蒸馏液可投入步骤(1)的管道中作为反应原料使用。
2.如权利要求1所述的4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中羟乙基磺酸钠与羟乙基哌嗪的投料摩尔比为1:0.8-1.5。
3.如权利要求1所述的4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中催化剂按照羟乙基磺酸钠2.5％-7.5％的比例进行投料。
4.如权利要求1所述的4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中所述氢型阳离子交换树脂具体为H732氢型离子交换树脂。
5.如权利要求1所述的4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，其特征在于，所述再生步骤中按照800-2000mL/min的流速向交换柱中通入所述SO2气体，再生时间为8-12h。
6.如权利要求1所述的4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中乙醇降温析晶和离心步骤为两次以上。
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