CN112119067A - 二芳基甲烷化合物的制造方法 - Google Patents

二芳基甲烷化合物的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明的目的是提供工业上廉价且效率良好地制造作为抗糖尿病药等医药品原药的合成中间体有用的化合物的方法，为了达成该目的，本发明使用还原剂将下式(2)[式中，R1、Ar、n及X如说明书中记载所示。]所示的化合物(2)在钛化合物的存在下进行还原而制造下式(1)[式中，R1、Ar及n与前述同义。]所示的化合物(1)。

Description

二芳基甲烷化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及作为抗糖尿病药等医药品原药的合成中间体有用的化合物(例如二芳基甲烷化合物)的制造方法。详细而言，涉及工业上廉价且效率良好地制造作为抗糖尿病药等的医药品原药的合成中间体有用的化合物(例如二芳基甲烷化合物)的方法。
背景技术
二芳基甲烷化合物是作为抗糖尿病药等医药品原药的合成中间体有用的化合物(参照非专利文献1)。就作为抗糖尿病药之一的坎格列净(Canagliflozin)的制造方法而言，已知利用下述合成路径制造坎格列净(8)的方法(参照专利文献1)。在下述合成路径中，二芳基甲烷化合物(4)通过二芳基酮化合物(3)的还原反应来合成。另外，在专利文献1中还记载了通过二芳基醇的还原反应来制造二芳基甲烷化合物的方法。
【化学式1】
Figure BDA0002779726160000021
针对上述二芳基酮化合物(3)或二芳基醇的还原反应，在专利文献1中记载了在BF3·Et2O、BF3·THF、AlCl3、ZnCl2、FeCl3等路易斯酸的存在下使用烷基硅烷、烷基硅氧烷等硅烷化合物的方法。另外，在专利文献2中记载了在钯等金属催化剂的共存下使氢气发挥作用的方法、使用硼氢化盐和氯化铝或三氟甲磺酸的方法。进而，在专利文献3中记载了使用硼氢化碱金属盐和三氟乙酸或BF3·Et2O的制造方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2012-505858号公报
专利文献2：日本特开2010-180143号公报
专利文献3：中国公开公报第105272960号
非专利文献
非专利文献1：Cem.Rev，2017,117,1687-1764
发明内容
发明要解决的课题
然而，烷基硅烷、烷基硅氧烷等硅烷化合物、三氟化硼等还原剂、三氟甲磺酸、三氟乙酸均昂贵，在工业上廉价地制造这一点上仍存在课题。另外，AlCl3、ZnCl2、FeCl3等路易斯酸均为难溶性，在操作性这一点上也存在课题。
因此，上述的方法在工业上大规模地制造方面存在课题。
因此，本发明的目的在于提供在工业上廉价且效率良好地制造作为抗糖尿病药等医药品原药的合成中间体有用的化合物(例如二芳基甲烷化合物)的方法。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为了解决上述课题而进行了深入研究。针对将二芳基酮化合物或二芳基醇进行还原的还原剂及促进还原反应的添加剂进行了研究，结果发现：通过在钛化合物的存在下使用还原剂进行还原反应，从而有效率地进行反应。进而发现钛化合物在工业上极为廉价、而且在上述反应体系中为易溶性、反应中的操作性也容易，从而完成了本发明。
即，本发明包含以下的发明。
[1]下式(1)所示的化合物(1)的制造方法，其特征在于，其包括下述工序(a)及(b)：
【化学式2】
Figure BDA0002779726160000031
[式中，
R1各自独立地为选自卤素原子、氨基、取代或未取代的碳原子数1～6的烷基、取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基、取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷基、取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷氧基、取代或未取代的碳原子数1～6的单烷基氨基、取代或未取代的碳原子数2～6的二烷基氨基、取代或未取代的脂肪族环基、取代或未取代的脂肪族环氧基、取代或未取代的脂肪族杂环基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基氧基、取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基及取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基氧基中的基团，
n为0～5的整数，
Ar为选自取代或未取代的芳香族环基及取代或未取代的芳香族杂环基中的基]
(a)准备下式(2)所示的化合物(2)的工序，
【化学式3】
Figure BDA0002779726160000041
[式中，
R1、Ar及n与前述同义，
X为选自-C(＝O)-、-CH(-OH)-及-CH(-OR2)-中的基团，
R2为选自取代或未取代的碳原子数1～6的烷基及取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基中的基团]；以及
(b)使用还原剂将前述化合物(2)在钛化合物的存在下进行还原而制造前述化合物(1)的工序。
[2]根据[1]所述的制造方法，其中，前述工序(b)中所使用的前述钛化合物为下式(3)所示的钛盐或其溶剂合物，
【化学式4】
TiR3 r(OR4)s (3)
[式中，
R3为卤素原子，
R4为取代或未取代的碳原子数1～6的烷基，
r及s为满足r+s＝3或r+s＝4的0～4的整数]。
[3]根据[1]或[2]所述的制造方法，其中，前述工序(b)中所使用的前述还原剂为硼氢化碱金属盐。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，在前述工序(b)中，向溶剂中添加前述钛化合物及前述还原剂，使前述还原剂与前述钛化合物在20～120℃下进行反应，接着，向前述溶剂中添加前述化合物(2)。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的制造方法，其中，前述化合物(2)为下式(2-1)所示的化合物(2-1)，
【化学式5】
Figure BDA0002779726160000051
[式中，R1、Ar及n与前述同义]
前述工序(a)包括使下式(4)所示的化合物(4)与下式(5)所示的化合物(5)在钛化合物的存在下进行反应而制造前述化合物(2-1)的工序，
【化学式6】
Figure BDA0002779726160000052
[式中，R1及n与前述同义，Y为卤素原子]
【化学式7】
H-Ar (5)
[式中，Ar与前述同义]。
[6]根据[5]所述的制造方法，其中，前述工序(a)中所使用的前述钛化合物为前述式(3)所示的钛盐或其溶剂合物。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的制造方法，其中，Ar为下式(Ar-1)、(Ar-2)或(Ar-3)所示的基团，
【化学式8】
Figure BDA0002779726160000061
[式中，
Ra各自独立地为选自卤素原子、氨基、取代或未取代的碳原子数1～6的烷基、取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基、取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷基、取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷氧基、取代或未取代的碳原子数1～6的单烷基氨基、取代或未取代的碳原子数2～6的二烷基氨基、取代或未取代的脂肪族环基、取代或未取代的脂肪族环氧基、取代或未取代的脂肪族杂环基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基氧基、取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基及取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基氧基中的基团，
p为0～5的整数]。
发明效果
根据本发明，通过代替作为昂贵试剂的三氟甲磺酸、三氟乙酸、或在操作性方面困难的氯化铝等而使用钛化合物，从而可以高收率且效率良好地制造化合物(1)。而且，由于钛化合物在反应体系中为易溶性，因此反应后的操作也简便，可以在工业上效率良好地制造化合物(2-1)。
具体实施方式
以下，对本发明进行说明。需要说明的是，在可以组合本说明书所记载的实施方式中的2个以上实施方式的情况下，在本发明中也包含该组合。
《用语的说明》
以下，对本说明书中所使用的用语进行说明。以下的说明除特别规定的情况外通用于本说明书。
卤素原子
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
取代或未取代的碳原子数1～6的烷基
“取代或未取代的碳原子数1～6的烷基”是指碳原子数1～6的烷基或具有1个以上的取代基的碳原子数1～6的烷基。
“碳原子数1～6的烷基”是指碳原子数1～6的直链状的烷基或碳原子数3～6的支链状的烷基。直链状的烷基的碳原子数优选为1～5，更优选为1～4，更进一步优选为1～3，更进一步优选为1或2。支链状的烷基的碳原子数优选为3～5，更优选为3或4。作为碳原子数1～6的烷基，可列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
在具有1个以上的取代基的碳原子数1～6的烷基中，1个以上的取代基各自取代碳原子数1～6的烷基的氢原子。碳原子数1～6的烷基可具有的取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。在取代基的数量为2个以上的情况下，2个以上的取代基可以相同，也可以不同。碳原子数1～6的烷基可具有的1个以上的取代基可以各自独立地选自卤素原子。
取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基
“取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基”是指碳原子数1～6的烷氧基或具有1个以上的取代基的碳原子数1～6的烷氧基。
“碳原子数1～6的烷氧基”是指碳原子数1～6的烷基-O-所表示的基团。关于“碳原子数1～6的烷基”的上述说明也适用于碳原子数1～6的烷氧基中所含的碳原子数1～6的烷基。
在具有1个以上的取代基的碳原子数1～6的烷氧基中，1个以上的取代基各自取代碳原子数1～6的烷氧基的氢原子。碳原子数1～6的烷氧基可具有的取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。在取代基的数量为2个以上的情况下，2个以上的取代基可以相同，也可以不同。碳原子数1～6的烷氧基可具有的1个以上的取代基可以各自独立地选自卤素原子。
取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷基
“取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷基”是指碳原子数2～6的杂烷基或具有1个以上的取代基的碳原子数2～6的杂烷基。
“碳原子数2～6的杂烷基”是指碳原子数2～6的直链状的杂烷基或碳原子数3～6的支链状的杂烷基。“杂烷基”是指在碳原子间具有氧原子(-O-)的烷基。氧原子的数量优选为1或2，更优选为1。直链状的杂烷基的碳原子数优选为2～5，更优选为2～4，更进一步优选为2或3。支链状的烷基的碳原子数优选为3～5，更优选为3或4。作为碳原子数2～6的杂烷基，可列举例如-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-CH2-O-CH3、-CH(-CH3)-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3、-CH(-CH3)-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH3、-CH(-CH3)-CH2-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-O-CH(-CH3)-CH3、-CH2-CH2-O-CH(-CH3)-CH3、-CH2-CH2-CH2-O-CH(-CH3)-CH3、-CH(-CH3)-CH2-O-CH(-CH3)-CH3等。
在具有1个以上的取代基的碳原子数2～6的杂烷基中，1个以上的取代基各自取代碳原子数2～6的杂烷基的氢原子。碳原子数2～6的杂烷基可具有的取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。在取代基的数量为2个以上的情况下，2个以上的取代基可以相同，也可以不同。碳原子数2～6的杂烷基可具有的1个以上的取代基可以各自独立地选自卤素原子。
取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷氧基
“取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷氧基”是指碳原子数2～6的杂烷氧基或具有1个以上的取代基的碳原子数2～6的杂烷氧基。
“碳原子数2～6的杂烷氧基”是指碳原子数2～6的杂烷基-O-所表示的基团。关于“碳原子数2～6的杂烷基”的上述说明也适用于碳原子数2～6的杂烷氧基中所含的碳原子数2～6的杂烷基。
在具有1个以上的取代基的碳原子数2～6的杂烷氧基中，1个以上的取代基各自取代碳原子数2～6的杂烷氧基的氢原子。碳原子数2～6的杂烷氧基可具有的取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。在取代基的数量为2个以上的情况下，2个以上的取代基可以相同，也可以不同。碳原子数2～6的杂烷氧基可具有的1个以上的取代基可以各自独立地选自卤素原子。
取代或未取代的碳原子数1～6的单烷基氨基
“取代或未取代的碳原子数1～6的单烷基氨基”是指碳原子数1～6的单烷基氨基或具有1个以上的取代基的碳原子数1～6的单烷基氨基。
“碳原子数1～6的单烷基氨基”用式：-NH(-Q1)[式中，Q1为碳原子数1～6的烷基。]来表示。关于“碳原子数1～6的烷基”的上述说明也适用于碳原子数1～6的单烷基氨基中所含的碳原子数1～6的烷基。
在具有1个以上的取代基的碳原子数1～6的单烷基氨基中，1个以上的取代基各自取代碳原子数1～6的单烷基氨基的氢原子。碳原子数1～6的单烷基氨基可具有的取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。在取代基的数量为2个以上的情况下，2个以上的取代基可以相同，也可以不同。碳原子数1～6的单烷基氨基可具有的1个以上的取代基可以各自独立地选自卤素原子。
取代或未取代的碳原子数2～6的二烷基氨基
“取代或未取代的碳原子数2～6的二烷基氨基”是指碳原子数2～6的二烷基氨基或具有1个以上的取代基的碳原子数2～6的二烷基氨基。
“碳原子数2～6的二烷基氨基”用式：-N(-Q2)(-Q3)[式中，Q2及Q3各自独立地为碳原子数1～3的直链状或支链状的烷基。]来表示。二烷基氨基的碳原子数优选为2～5，更优选为2～4，更进一步优选为2或3。Q2及Q3各自独立地优选为碳原子数1～3的直链状的烷基，更优选为甲基或乙基。
在具有1个以上的取代基的碳原子数2～6的二烷基氨基中，1个以上的取代基各自取代碳原子数2～6的二烷基氨基的氢原子。碳原子数2～6的二烷基氨基可具有的取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。在取代基的数量为2个以上的情况下，2个以上的取代基可以相同，也可以不同。碳原子数2～6的二烷基氨基可具有的1个以上的取代基可以各自独立地选自卤素原子。
取代或未取代的脂肪族环基
“取代或未取代的脂肪族环基”是指脂肪族环基或具有1个以上的取代基的脂肪族环基。
“脂肪族环基”是指通过从单环式的脂肪族烃环中除去氢原子而生成的官能团。脂肪族环基优选为碳原子数3～10的环烷基，更优选为碳原子数3～8的环烷基，更进一步优选为碳原子数3～6的环烷基。作为碳原子数3～10的环烷基，可列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
在具有1个以上的取代基的脂肪族环基中，1个以上的取代基各自取代脂肪族环基的氢原子。脂肪族环基可具有的取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。在取代基的数量为2个以上的情况下，2个以上的取代基可以相同，也可以不同。脂肪族环基可具有的1个以上的取代基可以各自独立地选自卤素原子。
取代或未取代的脂肪族环氧基
“取代或未取代的脂肪族环氧基”是指脂肪族环氧基或具有1个以上的取代基的脂肪族环氧基。
“脂肪族环氧基”是指脂肪族环基-O-所表示的基团。关于“脂肪族环基”的上述说明也适用于脂肪族环氧基中所含的脂肪族环基。
在具有1个以上的取代基的脂肪族环氧基中，1个以上的取代基各自取代脂肪族环氧基的氢原子。脂肪族环氧基可具有的取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。在取代基的数量为2个以上的情况下，2个以上的取代基可以相同，也可以不同。脂肪族环氧基可具有的1个以上的取代基可以各自独立地选自卤素原子。
取代或未取代的脂肪族杂环基
“取代或未取代的脂肪族杂环基”是指脂肪族杂环基或具有1个以上的取代基的脂肪族杂环基。
“脂肪族杂环基”是指通过从除碳原子外还包含独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1个以上的杂原子作为环构成原子的单环式的脂肪族杂环(非芳香族杂环)中除去氢原子而生成的官能团。
脂肪族杂环基中所含的杂原子的数量通常为1～4个，优选为1～3个，更优选为1或2个。脂肪族杂环基的环原子数通常为3～8元，优选为4～8元，更优选为5～7元，更进一步优选为5或6元。脂肪族杂环基中的环构成碳原子的数量根据脂肪族杂环基的杂原子数及环原子数进行适当确定。
脂肪族杂环基例如为饱和脂肪族杂环基。饱和脂肪族杂环基是仅由饱和键构成环的脂肪族杂环基。作为饱和脂肪族杂环基，可列举例如包含1～2个氧原子的饱和脂肪族杂环基、包含1～2个硫原子的饱和脂肪族杂环基、包含1～2个氧原子和1～2个硫原子的饱和脂肪族杂环基、包含1～4个氮原子的饱和脂肪族杂环基、包含1～3个氮原子和1～2个硫原子和/或1～2个氧原子的饱和脂肪族杂环基等。在饱和脂肪族杂环基中，构成环的2个碳原子可以利用亚烷基进行交联。在饱和脂肪族杂环基中，构成环的碳原子中相邻的2个碳原子可以形成双键。在饱和脂肪族杂环基中，与同一碳原子键合的2个氢原子可以被氧基取代。饱和脂肪族杂环基可具有的氧基的数量优选为1或2个。在饱和脂肪族杂环基包含硫原子的情况下，饱和脂肪族杂环基可以为二氧化物。
作为脂肪族杂环基，可列举例如氮丙啶基、环氧乙基、硫杂环丙基(thiiranyl)、氮杂环丁基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫代环丁基(thietanyl)、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基(pyrrollinyl)、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基(环上的硫原子可以被氧化)、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、氮杂环辛基(azocanyl)、二氮杂环辛基等3～8元的脂肪族杂环基。
脂肪族杂环基优选为四氢呋喃基。
在具有1个以上的取代基的脂肪族杂环基中，1个以上的取代基各自取代脂肪族杂环基的氢原子。脂肪族杂环基可具有的取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。在取代基的数量为2个以上的情况下，2个以上的取代基可以相同，也可以不同。脂肪族杂环基可具有的1个以上的取代基可以各自独立地选自卤素原子。
取代或未取代的脂肪族杂环氧基
“取代或未取代的脂肪族杂环氧基”是指脂肪族杂环氧基或具有1个以上的取代基的脂肪族杂环氧基。
“脂肪族杂环氧基”是指脂肪族杂环基-O-所表示的基团。关于“脂肪族杂环基”的上述说明也适用于脂肪族杂环氧基中所含的脂肪族杂环基。
脂肪族杂环氧基优选为四氢呋喃基氧基。
在具有1个以上的取代基的脂肪族杂环氧基中，1个以上的取代基各自取代脂肪族杂环氧基的氢原子。脂肪族杂环氧基可具有的取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。在取代基的数量为2个以上的情况下，2个以上的取代基可以相同，也可以不同。脂肪族杂环氧基可具有的1个以上的取代基可以各自独立地选自卤素原子。
取代或未取代的苯基
“取代或未取代的苯基”是指苯基或具有1个以上的取代基的苯基。
在具有1个以上的取代基的苯基中，1个以上的取代基各自取代苯基的氢原子。苯基可具有的取代基的数量优选为1～4，更优选为1～3，更进一步优选为1或2。在取代基的数量为2个以上的情况下，2个以上的取代基可以相同，也可以不同。苯基可具有的1个以上的取代基可以各自独立地选自后述的取代基组α。在1个以上的取代基选自含有碳原子的基团的情况下，具有1个以上的取代基的苯基中的合计碳原子数优选为10以下，更优选为9以下，更进一步优选为8以下，更进一步优选为7以下。
取代或未取代的苯基氧基
“取代或未取代的苯基氧基”是指苯基氧基或具有1个以上的取代基的苯基氧基。
“苯基氧基”是指苯基-O-所表示的基团。
在具有1个以上的取代基的苯基氧基中，1个以上的取代基各自取代苯基氧基的氢原子。苯基氧基可具有的取代基的数量优选为1～4，更优选为1～3，更进一步优选为1或2。在取代基的数量为2个以上的情况下，2个以上的取代基可以相同，也可以不同。苯基氧基可具有的1个以上的取代基可以各自独立地选自后述的取代基组α。在1个以上的取代基选自含有碳原子的基团的情况下，具有1个以上的取代基的苯基氧基中的合计碳原子数优选为12以下，更优选为10以下，更进一步优选为8以下。
取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基
“取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基”是指碳原子数7～10的苯基烷基或具有1个以上的取代基的碳原子数7～10的苯基烷基。
“碳原子数7～10的苯基烷基”是指苯基-碳原子数1～4的亚烷基所表示的基团。“碳原子数1～4的亚烷基”是指碳原子数1～4的直链状的亚烷基或碳原子数3～4的支链状的亚烷基。碳原子数1～4的亚烷基优选为碳原子数1～4的直链状的亚烷基。直链状的亚烷基的碳原子数优选为1～3，更优选为1或2。
在具有1个以上的取代基的碳原子数7～10的苯基烷基中，1个以上的取代基各自取代苯基烷基的氢原子。所取代的氢原子可以是苯环上的氢原子，也可以是亚烷基部分的氢原子，但优选为苯环上的氢原子。苯基烷基在亚烷基部分中可具有的取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2，苯基烷基在苯环上可具有的取代基的数量优选为1～4，更优选为1～3，更进一步优选为1或2。在取代基的数量为2个以上的情况下，2个以上的取代基可以相同，也可以不同。苯基烷基可具有的1个以上的取代基可以各自独立地选自后述的取代基组α。在1个以上的取代基选自含有碳原子的基团的情况下，具有1个以上的取代基的苯基烷基中的合计碳原子数优选为16以下，更优选为14以下，更进一步优选为12以下。
取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基氧基
“取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基氧基”是指碳原子数7～10的苯基烷基氧基或具有1个以上的取代基的碳原子数7～10的苯基烷基氧基。
“碳原子数7～10的苯基烷基氧基”是指碳原子数7～10的苯基烷基-O-所表示的基团。关于“碳原子数7～10的苯基烷基”的上述说明也适用于碳原子数7～10的苯基烷基氧基中所含的碳原子数7～10的苯基烷基。
在具有1个以上的取代基的碳原子数7～10的苯基烷基氧基中，1个以上的取代基各自取代苯基烷基氧基的氢原子。所取代的氢原子可以是苯环上的氢原子，也可以是亚烷基部分的氢原子，但优选为苯环上的氢原子。苯基烷基氧基在亚烷基部分中可具有的取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2，苯基烷基氧基在苯环上可具有的取代基的数量优选为1～4，更优选为1～3，更进一步优选为1或2。在取代基的数量为2个以上的情况下，2个以上的取代基可以相同，也可以不同。苯基烷基氧基可具有的1个以上的取代基可以各自独立地选自后述的取代基组α。在1个以上的取代基选自含有碳原子的基团的情况下，具有1个以上的取代基的苯基烷基氧基中的合计碳原子数优选为16以下，更优选为14以下，更进一步优选为12以下。
取代基组α
“取代基组α”由以下的取代基构成。
(α-1)卤素原子
(α-2)氨基
(α-3)取代或未取代的碳原子数1～6的烷基
(α-4)取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基
(α-5)取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷基
(α-6)取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷氧基
(α-7)取代或未取代的碳原子数1～6的单烷基氨基
(α-8)取代或未取代的碳原子数2～6的二烷基氨基
(α-9)取代或未取代的脂肪族环基
(α-10)取代或未取代的脂肪族环氧基
(α-11)取代或未取代的脂肪族杂环基
(α-12)取代或未取代的脂肪族杂环氧基
关于“卤素原子”、“取代或未取代的碳原子数1～6的烷基”、“取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基”、“取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷基”、“取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷氧基”、“取代或未取代的碳原子数1～6的单烷基氨基”、“取代或未取代的碳原子数2～6的二烷基氨基”、“取代或未取代的脂肪族环基”、“取代或未取代的脂肪族环氧基”、“取代或未取代的脂肪族杂环基”及“取代或未取代的脂肪族杂环氧基”的上述说明也适用于取代基组α。
取代基组α优选由卤素原子、取代或未取代的碳原子数1～6的烷基、取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基、取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷基、取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷氧基、取代或未取代的脂肪族杂环基及取代或未取代的脂肪族杂环氧基构成，更优选由卤素原子、取代或未取代的碳原子数1～6的烷基、取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基、取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷基及取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷氧基构成，更进一步优选由卤素原子、取代或未取代的碳原子数1～6的烷基及取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基构成。
取代或未取代的芳香族环基
“取代或未取代的芳香族环基”是指芳香族环基或具有1个以上的取代基的芳香族环基。
“芳香族环基”是指通过从单环式或稠合多环式的芳香族烃环中除去氢原子而生成的基团。芳香族环基通常为1～4环式、优选1～3环式、更优选1或2环式的芳香族环基。芳香族环基中的环构成碳原子的数通常为6～18，优选为6～14，更优选为6～10。作为单环式的芳香族环基，可列举例如苯基。作为稠合多环式的芳香族环基，可列举例如萘基、蒽基、菲基、并四苯基、芘基等2～4环式的芳香族环基等。稠合多环式的芳香族环基可以为部分饱和的稠合多环式的芳香族环基。部分饱和的稠合多环式的芳香族环基是构成环的键的一部分被氢化后的稠合多环式的芳香族环基。
芳香族环基优选为苯基。
在具有1个以上的取代基的芳香族环基中，1个以上的取代基各自取代芳香族环基的氢原子。芳香族环基可具有的取代基的数量可以根据芳香族环基的碳原子数、环原子数等进行适当确定。芳香族环基可具有的取代基的数量优选为1～4，更优选为1～3，更进一步优选为1或2。在取代基的数量为2个以上的情况下，2个以上的取代基可以相同，也可以不同。芳香族环基可具有的1个以上的取代基可以各自独立地选自后述的取代基组β。在1个以上的取代基选自含有碳原子的基团的情况下，具有1个以上的取代基的芳香族环基中的合计碳原子数优选为20以下，更优选为19以下，更进一步优选为18以下，更进一步优选为17以下。
取代或未取代的芳香族杂环基
“取代或未取代的芳香族杂环基”是指芳香族杂环基或具有1个以上的取代基的芳香族杂环基。
“芳香族杂环基”是指通过从除碳原子外还包含独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1个以上的杂原子作为环构成原子的单环式或稠合多环式的芳香族杂环中除去氢原子而生成的基团。芳香族杂环基通常为1～4环式、优选1～3环式，更优选1或2环式的芳香族杂环基。芳香族杂环基中所含的杂原子的数量通常为1～4，优选为1～3，更进一步优选为1或2。芳香族杂环基的环原子数优选为5～14元，更优选为5～10元。芳香族杂环基中的环构成碳原子的数量根据芳香族杂环基的杂原子数及环原子数进行适当确定。在芳香族杂环基中，与同一碳原子键合的2个氢原子可以被氧基取代。
芳香族杂环基例如为单环式的芳香族杂环基。单环式的芳香族杂环基例如为5～7元的单环式的芳香族杂环基。作为单环式的芳香族杂环基，可列举例如包含1～2个氧原子的单环式的芳香族杂环基、包含1～2个硫原子的单环式的芳香族杂环基、包含1～2个氧原子及1～2个硫原子的单环式的芳香族杂环基、包含1～4个氮原子的单环式的芳香族杂环基、包含1～3个氮原子和1～2个硫原子和/或1～2个氧原子的单环式的芳香族杂环基等。
作为单环式的芳香族杂环基，可列举例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基等)、噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基等)、***基(例如1,2,3-***基、1,2,4-***基等)、四唑基、三嗪基等5～7元的单环式的芳香族杂环基。在单环式的芳香族杂环基中，与同一碳原子键合的2个氢原子可以被氧基取代。单环式的芳香族杂环基可具有的氧基的数量优选为1或2。
芳香族杂环基例如为稠合多环式的芳香族杂环基。稠合多环式的芳香族杂环基例如为8～14元的2环式或3环式的芳香族杂环基。作为稠合多环式的芳香族杂环基，可列举例如包含1～3个氧原子的稠合多环式的芳香族杂环基、包含1～3个硫原子的稠合多环式的芳香族杂环基、包含1～3个氧原子及1～3个硫原子的稠合多环式的芳香族杂环基、包含1～5个氮原子的稠合多环式的芳香族杂环基、包含1～4个氮原子和1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式的芳香族杂环基等。
作为稠合多环式的芳香族杂环基，可列举例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、咔唑基、α-咔啉基(carbolinyl)、菲啶基(phenanthridinyl)、吖啶基、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)等8～14元的稠合多环式(优选2环式或3环式)的芳香族杂环基等。在多环式的芳香族杂环基中，与同一碳原子键合的2个氢原子可以被氧基取代。多环式的芳香族杂环基可具有的氧基的数量优选为1、2或3个。
芳香族杂环基优选为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基或吡啶基，更进一步优选为噻吩基或苯并噻吩基。
在具有1个以上的取代基的芳香族杂环基中，1个以上的取代基各自取代芳香族杂环基的氢原子。芳香族杂环基可具有的取代基的数量可以根据芳香族杂环基的碳原子数、环原子数等进行适当确定。芳香族杂环基可具有的取代基的数量优选为1～4，更优选为1～3，更进一步优选为1或2。取代基的数量为2个以上的、2个以上的取代基可以相同，也可以不同。芳香族杂环基可具有的1个以上的取代基可以各自独立地选自后述的取代基组β。在1个以上的取代基选自含有碳原子的基团的情况下，具有1个以上的取代基的芳香族杂环基中的合计碳原子数优选为20以下，更优选为19以下，更进一步优选为18以下，更进一步优选为17以下。
取代基组β
“取代基组β”由以下的取代基构成。
(β-1)取代基组α
(β-2)取代或未取代的苯基
(β-3)取代或未取代的苯基氧基
(β-4)取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基
(β-5)取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基氧基
关于“取代基组α”、“取代或未取代的苯基”“取代或未取代的苯基氧基”、“取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基”及“取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基氧基”的上述说明也适用于取代基组β。
(β-2)优选为具有选自卤素原子中的1个以上的取代基的苯基。卤素原子的数量优选为1～4，更优选为1～3，更进一步优选为1或2。
(β-3)优选为具有选自卤素原子中的1个以上的取代基的苯基氧基。卤素原子的数量优选为1～4，更优选为1～3，更进一步优选为1或2。
(β-4)优选为具有选自卤素原子中的1个以上的取代基的碳原子数7～10的苯基烷基。卤素原子的数量优选为1～4，更优选为1～3，更进一步优选为1或2。
(β-5)优选为具有选自卤素原子中的1个以上的取代基的碳原子数7～10的苯基烷基氧基。卤素原子的数量优选为1～4，更优选为1～3，更进一步优选为1或2。
取代基组β优选由卤素原子、脂肪族杂环氧基、苯基、以及具有选自卤素原子及脂肪族杂环氧基中的1个以上的取代基的苯基构成，更优选由卤素原子、脂肪族杂环氧基、苯基、以及具有选自卤素原子中的1个以上的取代基的苯基构成。
化合物(1)
化合物(1)为下式(1)所示的化合物。
【化学式9】
Figure BDA0002779726160000201
在式(1)中，n为0～5的整数。n优选为2或3。在n为2或3的情况下，化合物(1)尤其作为抗糖尿病药等医药品原药的合成中间体有用。
在式(1)中，n个R1各自独立地为选自卤素原子、氨基、取代或未取代的碳原子数1～6的烷基、取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基、取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷基、取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷氧基、取代或未取代的碳原子数1～6的单烷基氨基、取代或未取代的碳原子数2～6的二烷基氨基、取代或未取代的脂肪族环基、取代或未取代的脂肪族环氧基、取代或未取代的脂肪族杂环基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基氧基、取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基及取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基氧基中的基团。在n为2以上的情况下，n个R1可以相同，也可以不同。
在式(1)中，n个R1各自独立地优选为选自卤素原子、取代或未取代的碳原子数1～6的烷基、取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基、取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷基、取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷氧基、取代或未取代的脂肪族环基、取代或未取代的脂肪族环氧基、取代或未取代的脂肪族杂环基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基氧基、取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基及取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基氧基中的基团，更优选为选自卤素原子、取代或未取代的碳原子数1～6的烷基、取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基、取代或未取代的苯基及取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基中的基团，更进一步优选为选自氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、苯基及苄基中的基团，更进一步优选为选自氟、溴、碘、甲基及甲氧基中的基团。在n个R1各自独立地选自这些基团的情况下，化合物(1)尤其作为抗糖尿病药等医药品原药的合成中间体有用。
在式(1)中，在n为2的情况下，2个R1键合的位置优选为苯环的2位及5位。需要说明的是，1位是-CH2-Ar键合的位置。
在式(1)中，在n为2的情况下，2个R1中的至少1个优选为卤素原子。在2个R1的位置为苯环的2位及5位的情况下，至少5位的R1优选为卤素原子。2个R1的组合优选为卤素原子与选自卤素原子、取代或未取代的碳原子数1～6的烷基及取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基中的1种的组合，更优选为卤素原子与选自卤素原子及取代或未取代的碳原子数1～6的烷基中的1种的组合。
在式(1)中，在n为3的情况下，3个R1键合的位置优选为苯环的2位、4位及5位。需要说明的是，1位是-CH2-Ar键合的位置。
在式(1)中，在n为3的情况下，3个R1中的至少1个优选为卤素原子。在3个R1的位置为苯环的2位、4位及5位的情况下，至少5位的R1优选为卤素原子。3个R1的组合优选为卤素原子与选自卤素原子、取代或未取代的碳原子数1～6的烷基及取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基中的2种的组合，更优选为卤素原子、卤素原子与选自取代或未取代的碳原子数1～6的烷基及取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基中的1种的组合、或者卤素原子与选自取代或未取代的碳原子数1～6的烷基及取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基中的2种的组合，更进一步优选为卤素原子、取代或未取代的碳原子数1～6的烷基与取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基的组合。
在式(1)中，Ar为选自取代或未取代的芳香族环基及取代或未取代的芳香族杂环基中的基团。
在式(1)中，Ar优选为以下的式(Ar-1)、(Ar-2)或(Ar-3)所表示的基团。
【化学式10】
Figure BDA0002779726160000221
在式(Ar-1)、(Ar-2)及(Ar-3)中，p为0～5的整数。p优选为0～3的整数，更优选为0～2的整数，更进一步优选为0或1。
在式(Ar-1)、(Ar-2)及(Ar-3)中，p个Ra各自独立地为选自卤素原子、氨基、取代或未取代的碳原子数1～6的烷基、取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基、取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷基、取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷氧基、取代或未取代的碳原子数1～6的单烷基氨基、取代或未取代的碳原子数2～6的二烷基氨基、取代或未取代的脂肪族环基、取代或未取代的脂肪族环氧基、取代或未取代的脂肪族杂环基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基氧基、取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基及取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基氧基中的基团。
在式(Ar-1)中，p优选为1，Ra优选为取代或未取代的苯基，更优选为具有卤素原子的苯基，更进一步优选为具有氟原子的苯基。取代或未取代的苯基键合的位置优选为噻吩环的2位。在具有卤素原子的苯基中，卤素原子键合的位置优选为苯环的4位。
在式(Ar-2)中，p优选为0。
在式(Ar-3)中，p优选为1，Ra优选为取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基，更优选为碳原子数1～3的烷氧基，更进一步优选为甲氧基或乙氧基。取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基键合的位置优选为苯环的4位。
作为式(1)所示的化合物(1)中优选的化合物，可列举例如以下的化合物。
【化学式11】
Figure BDA0002779726160000241
化合物(1A)作为坎格列净的合成中间体有用，化合物(1B)作为依格列净(Ipragliflozin)的合成中间体有用，化合物(1C)作为鲁格列净(Luseogliflozin)的合成中间体有用。需要说明的是，坎格列净、依格列净及鲁格列净均为抗糖尿病药。
化合物(2)
化合物(2)为下式(2)所示的化合物。
【化学式12】
Figure BDA0002779726160000242
在式(2)中，R1、Ar及n与式(1)同义。因此，关于式(1)中的R1、Ar及n的上述说明也适用于式(2)中的R1、Ar及n。
在式(2)中，X为选自-C(＝O)-、-CH(-OH)-及-CH(-OR2)-中的基团。
R2为选自取代或未取代的碳原子数1～6的烷基及取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基中的基团。R2优选为选自碳原子数1～6的烷基及碳原子数7～10的苯基烷基中的基团，更优选为选自碳原子数1～3的烷基及碳原子数7～10的苯基烷基中的基团，更进一步优选为选自甲基、乙基及苄基中的基团。
在X为-C(＝O)-的情况下，化合物(2)为下式(2-1)所示的酮化合物(2-1)。
【化学式13】
Figure BDA0002779726160000251
[式中，R1、Ar及n与前述同义。]
在X为-CH(-OH)-的情况下，化合物(2)为下式(2-2)所示的醇化合物(2-2)。
【化学式14】
Figure BDA0002779726160000252
[式中，R1、Ar及n与前述同义。]
在X为-CH(-OR2)-的情况下，化合物(2)为下式(2-3)所示的醚化合物(2-3)。
【化学式15】
Figure BDA0002779726160000253
[式中，R1、Ar、n及R2与前述同义。]
在式(2)中，X优选为-C(＝O)-或-CH(-OH)-。即，化合物(2)优选为酮化合物(2-1)或醇化合物(2-2)。酮化合物(2-1)及醇化合物(2-2)尤其作为抗糖尿病药等的医药品原药的合成中间体有用。
作为酮化合物(2-1)中优选的化合物，可列举例如以下的化合物。
【化学式16】
Figure BDA0002779726160000261
作为醇化合物(2-2)中优选的化合物，可列举例如酮化合物(2-1A)～(2-1C)中的＝O变为-OH的化合物。将酮化合物(2-1A)～(2-1C)中的＝O变为-OH的化合物分别称作醇化合物(2-2A)～(2-2C)。以下示出酮化合物(2-1B)中的＝O变为-OH的醇化合物(2-2B)。
【化学式17】
Figure BDA0002779726160000271
酮化合物(2-1A)及醇化合物(2-2A)作为坎格列净的合成中间体有用，酮化合物(2-1B)及醇化合物(2-2B)作为依格列净的合成中间体有用，酮化合物(2-1C)及醇化合物(2-2C)作为鲁格列净的合成中间体有用。需要说明的是，坎格列净、依格列净及鲁格列净均为抗糖尿病药。
钛化合物
作为钛化合物，已知例如钛为0价的钛化合物、钛为2价的钛化合物、钛为3价的钛化合物、钛为4价的钛化合物等，可以是任一种钛化合物。作为钛化合物，可列举例如：TiCl4、TiBr4、TiI4、TiO2、Ti(O-iPr)Cl3、Ti(O-iPr)2Cl2、Ti(O-iPr)3Cl等4价的钛盐或其溶剂合物；TiCl3、TiBr3、TiO3等3价的钛盐或其溶剂合物；TiCl2、TiO等2价的钛盐或其溶剂合物；金属Ti等0价的钛或其溶剂合物。需要说明的是，“iPr”是指异丙基。作为溶剂合物，可列举例如水合物等。
从反应性的方面、反应体系中的操作性容易的方面考虑，钛化合物优选为下式(3)所表示的3价或4价的钛盐或其溶剂合物，更优选为四氯化钛或其溶剂合物。
【化学式18】
TiR3 r(OR4)s (3)
[式中，R3为卤素原子，R4为取代或未取代的碳原子数1～6的烷基，r及s为满足r+s＝3或r+s＝4的0～4的整数。]
在式(3)中，R3优选为氯原子、溴原子或碘原子，R4优选为碳原子数1～3的烷基。需要说明的是，关于“取代或未取代的碳原子数1～6的烷基”的上述说明也适用于式(3)中的R4。
《第1方式》
本发明的第1方式涉及化合物(1)的制造方法，其包括下述工序(a)及(b)：
(a)准备化合物(2)的工序；以及
(b)使用还原剂将化合物(2)在钛化合物的存在下进行还原而制造化合物(1)的工序。
工序(a)
工序(a)中所准备的化合物(2)可以是在工业上可获得的的市售品，也可以是工序(a)中所制造的化合物。
工序(a)可以包括制造化合物(2)的工序。在化合物(2)的制造工序中，可以使用本发明的第3方式涉及的制造方法来制造化合物(2)。在工序(a)包括制造酮化合物(2-1)的工序的情况下，可以使用方式3A涉及的制造方法来制造酮化合物(2-1)。在工序(a)包括制造醇化合物(2-2)的工序的情况下，可以使用方式3B涉及的制造方法来制造醇化合物(2-2)。在工序(a)包括制造醚化合物(2-3)的工序的情况下，可以使用方式3C涉及的制造方法来制造醚化合物(2-3)。
工序(b)
在工序(b)中，使用还原剂将化合物(2)在钛化合物的存在下进行还原而制造化合物(1)。在工序(b)中，钛化合物作为路易斯酸发挥作用。通过使用钛化合物，从而可以高收率且效率良好地制造化合物(1)。
关于本说明书中的“钛化合物”的说明也适用于工序(b)中所使用的钛化合物。
作为工序(b)中所使用的还原剂，可列举例如在具有羰基、醚基、醇盐基等的还原反应中所使用的还原剂。作为还原剂的具体例，可列举：三乙基硅烷、四甲基二硅氧烷等硅烷化合物；硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钙、硼氢化镁等硼氢化金属盐；氢等。其中，从与钛化合物组合时的反应性的方面、可在工业上廉价地获得的方面考虑，优选硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钙、硼氢化镁等硼氢化金属盐，更优选硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾等硼氢化碱金属盐。
工序(b)中所使用的还原剂及钛化合物的量并无特别限制，可以斟酌化合物(2)的反应性等来适当调整。还原剂的使用量相对于化合物(2)1当量优选为0.5～5.0当量的范围，更优选为0.5～3.0当量的范围，更进一步优选为0.5～2.0当量的范围。这样的还原剂的使用量从高纯度和/或高收率地制造目标化合物(1)的观点考虑是优选的。钛化合物的使用量相对于化合物(2)1当量优选为0.05～5.0当量的范围，更优选为0.1～3.0当量的范围，更进一步优选为0.5～2.0当量的范围。这样的钛化合物的使用量从高收率地制造化合物(1)的观点考虑是优选的。
工序(b)中所使用的溶剂优选为适合于还原反应的溶剂。作为这样的溶剂，可列举例如乙腈、丙腈、THF、2-甲基-THF、1,4-二氧杂环己烷、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等。工序(b)中所使用的溶剂可以为1种溶剂，也可以为2种以上的溶剂的混合溶剂。从反应性的观点考虑，工序(b)中所使用的溶剂优选包含选自二氯甲烷、THF、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等中的1种以上的溶剂。在工序(a)包括化合物(2)的制造工序的情况下，在化合物(2)的制造工序中可以使用与工序(b)同样的溶剂。在化合物(2)的制造工序中使用与工序(b)同样的溶剂的情况下，可以将化合物(2)的制造工序中所使用的溶剂直接在工序(b)中使用。
工序(b)中所使用的溶剂的量可以斟酌反应容器的容量等来适当调整。溶剂的使用量相对于化合物(2)1质量份通常为1～100容量份的范围。
在工序(b)中，在溶剂中添加化合物(2)、钛化合物及还原剂的顺序并无特别限制，可以斟酌制造装置等来适当确定。作为添加方法，可列举例如向溶剂中添加化合物(2)后再添加钛化合物及还原剂的方法、向溶剂中添加钛化合物及还原剂后再添加化合物(2)的方法等，但优选向溶剂中添加钛化合物及还原剂后再添加化合物(2)的方法。具体而言，在使还原反应的收率高的方面考虑，优选下述方法：向溶剂中添加钛化合物及还原剂，使还原剂与钛化合物在20～120℃下进行反应，接着，向溶剂中添加化合物(2)。使还原剂与钛化合物反应的时间可以在0.1～17小时的范围内进行适当调整。
化合物(2)的还原反应的反应温度通常可以在-30～120℃的范围内进行适当调整。化合物(2)的还原反应的反应时间通常可以在0.5～24小时的范围内进行适当调整。
在工序(b)之后可以进行后处理。作为后处理，并无特别限定，可以应用通常的反应处理。例如，在工序(b)之后，向反应液中添加水、盐酸水等而使反应停止，接着，用氯仿等有机溶剂萃取生成物，接着，分取所得的有机层，进行浓缩后，用硅胶柱色谱法等进行纯化，由此可以分离化合物(1)。
作为工序(b)中的反应路径，可列举例如以下的反应路径。
【化学式19】
Figure BDA0002779726160000311
《第2方式》
本发明的第2方式涉及化合物(1)的制造方法，其包括下述工序(c)及(d)：
(c)准备酮化合物(2-1)的工序；以及
(d)使用还原剂将酮化合物(2-1)进行还原而制造化合物(1)的工序。
工序(c)
工序(c)中所准备的酮化合物(2-1)可以是在工业上可获得的市售品，也可以是工序(c)中所制造的化合物。
工序(c)可以包括制造酮化合物(2-1)的工序。在酮化合物(2-1)的制造工序中，可以使用本发明的第3方式涉及的制造方法来制造酮化合物(2-1)。
工序(d)
作为工序(d)中所使用的还原剂，可列举例如三乙基硅烷、四甲基二硅氧烷、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢等。在这些还原剂中，从在工业上可廉价地获得的方面考虑，优选四甲基二硅氧烷、硼氢化钠、氢等。还原剂的使用量只要是足以使反应进行的量即可，相对于酮化合物(2-1)1当量，通常可以在0.5～10当量的范围内进行适当调整。
在工序(d)中，为了促进还原反应，可以使用添加剂。作为这样的添加剂，可列举例如三氟化硼·醚络合物、四氯化钛、三氟乙酸、钯碳等。在工序(c)包括酮化合物(2-1)的制造工序、并且在酮化合物(2-1)的制造工序中使用本发明的第3方式涉及的制造方法来制造酮化合物(2-1)的情况下，可以将酮化合物(2-1)的制造工序中所使用的四氯化钛等钛化合物直接在工序(d)中作为用于促进还原反应的添加剂来使用。因此，在制造酮化合物(2-1)后能够连续地进行酮化合物(2-1)的还原反应，能够有效率地制造化合物(1)，在这一点上是优选的。
工序(d)中所使用的溶剂优选为适合于还原反应的溶剂。作为这样的溶剂，可列举例如乙腈、丙腈、THF、2-甲基-THF、1,4-二氧杂环己烷、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等。工序(d)中所使用的溶剂可以为1种溶剂，也可以为2种以上的溶剂的混合溶剂。从反应性的观点考虑，工序(d)中所使用的溶剂优选包含选自二氯甲烷、THF、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等中的1种以上的溶剂。在工序(c)包括酮化合物(2-1)的制造工序的情况下，在酮化合物(2-1)的制造工序中可以使用与工序(d)同样的溶剂。在酮化合物(2-1)的制造工序中使用与工序(d)同样的溶剂的情况下，可以将酮化合物(2-1)的制造工序中所使用的溶剂直接作为工序(d)中的溶剂来使用。溶剂的使用量可以斟酌反应容器的容量等来适当调整。溶剂的使用量相对于酮化合物(2-1)1质量份通常为1～100容量份的范围。反应温度通常可以在-30～120℃的范围内进行适当调整，反应时间通常可以在0.5～24小时的范围内进行适当调整。
在工序(d)之后可以进行后处理。作为后处理，并无特别限定，可以应用通常的反应处理。例如，在工序(d)之后，向反应液中添加水、盐酸水等而使反应停止，接着，用氯仿等有机溶剂萃取生成物，接着，分取所得的有机层，进行浓缩后，用硅胶柱色谱法等进行纯化，由此可以分离化合物(1)。
《第3方式》
本发明的第3方式涉及化合物(2)的制造方法，其包括酮化合物(2-1)的制造方法(以下称作“方式3A”。)、醇化合物(2-2)的制造方法(以下称作“方式3B”。)及醚化合物(2-3)的制造方法(以下称作“方式3C”。)。
＜方式3A＞
方式3A涉及酮化合物(2-1)的制造方法，其包括下述工序(e)及(f)：
(e)准备下式(4)所示的酰卤化合物(4)的工序；以及
(f)使酰卤化合物(4)与下式(5)所表示的芳香族化合物(5)在钛化合物的存在下进行反应而制造酮化合物(2-1)的工序。
【化学式20】
Figure BDA0002779726160000331
[式中，R1及n与前述同义，Y为卤素原子。]
【化学式21】
H-Ar (5)
[式中，Ar与前述同义。]
工序(e)
工序(e)中所准备的酰卤化合物(4)可以是在工业上可获得的市售品，也可以是工序(e)中所制造的化合物。
在式(4)中，R1及n与式(1)同义。因此，关于式(1)中的R1及n的上述说明也适用于式(4)中的R1及n。
在式(4)中，Y优选为氯原子。
作为式(4)所表示的酰卤化合物(4)中优选的化合物，可列举例如以下的化合物。
【化学式22】
Figure BDA0002779726160000341
工序(e)可以包括制造酰卤化合物(4)的工序。
在酰卤化合物(4)的制造工序中，通过使对应的羧酸与亚硫酰氯、草酰氯、三氯化磷、亚硫酰溴、三溴化磷等卤化剂反应，从而可以制造酰卤化合物(4)。卤化剂的使用量可以根据酰卤化合物(4)的种类、卤化剂的种类等进行适当调整。卤化剂的使用量相对于羧酸1当量通常为1～5当量的范围。在制造酰卤化合物(4)时，为了促进酰卤化反应，可以使用添加剂。作为添加剂，可列举例如二甲基甲酰胺等。添加剂的使用量相对于羧酸1当量通常可以在0.001～1当量的范围内进行适当调整。作为酰卤化反应中所使用的溶剂，可列举例如乙腈、丙腈、THF、2-甲基-THF、1,4-二氧杂环己烷、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等。酰卤化反应中所使用的溶剂可以为1种溶剂，也可以为2种以上的溶剂的混合溶剂。从反应性的观点考虑，作为溶剂，优选使用二氯甲烷、THF、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等。溶剂的使用量可以斟酌反应容器的容量等来适当调整。溶剂的使用量相对于羧酸1质量份通常可以在1～100容量份的范围内适当调整。酰卤化的温度及时间可以根据酰卤化反应的进行来适当调整。酰卤化的温度通常为-30～120℃的范围，酰卤化的时间通常为0.1～10小时的范围。
工序(f)
在工序(f)中，使酰卤化合物(4)与芳香族化合物(5)在钛化合物的存在下反应而制造酮化合物(2-1)。需要说明的是，工序(f)中发生的反应为弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)酰基化反应。
在工序(f)中，钛化合物作为路易斯酸发挥作用。通过使用钛化合物，从而可以高收率且效率良好地制造酮化合物(2-1)。需要说明的是，在工序(f)中可以代替钛化合物或在使用的钛化合物的同时使用除钛化合物以外的路易斯酸。
关于本说明书中的“钛化合物”的说明也适用于工序(f)中所使用的钛化合物。
芳香族化合物(5)具有Ar所表示的基团、即选自取代或未取代的芳香族环基及取代或未取代的芳香族杂环基中的基团。在式(5)中，Ar与式(1)同义。因此，关于式(1)中的Ar的上述说明也适用于式(5)中的Ar。芳香族化合物(5)优选为具有选自取代或未取代的碳原子数6～20的芳香族环基及取代或未取代的碳原子数6～20的芳香族杂环基中的基团的化合物。作为这样的芳香族化合物，可列举例如甲基苯、甲氧基苯、二甲基氨基苯、苯并呋喃、苯并噻吩、2-(4-氟苯基)噻吩等。在这些芳香族化合物中，从作为抗糖尿病药等医药品原药的合成中间体有用的方面考虑，芳香族化合物(5)特别优选为甲氧基苯、苯并噻吩、2-(4-氟苯基)噻吩等。
工序(f)中所使用的酰卤化合物(4)及芳香族化合物(5)的量并无特别限制，可以斟酌酰卤化合物(4)及芳香族化合物(5)的反应性等来适当调整。从高纯度和/或高收率地制造酮化合物(2-1)的观点考虑，芳香族化合物(5)的使用量相对于酰卤化合物(4)1当量通常为1～100当量的范围，优选为1～10当量的范围，更优选为1～2当量的范围。从高收率地制造酮化合物(2-1)的观点考虑，钛化合物的使用量相对于酰卤化合物(4)1当量通常为0.1～10当量的范围，优选为0.5～5当量的范围，更优选为1.0～3当量的范围。
工序(f)中所使用的溶剂可以适当选自弗瑞德-克来福特酰基化反应中所使用的已知的溶剂。作为这样的溶剂，可列举例如乙腈、丙腈、THF、2-甲基-THF、1,4-二氧杂环己烷、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等。工序(f)中所使用的溶剂可以为1种溶剂，也可以为2种以上的溶剂的混合溶剂。从反应性及溶解性的观点考虑，工序(f)中所使用的溶剂优选包含选自二氯甲烷、THF、二甲氧基乙烷及二甘醇二甲醚中的1种以上的溶剂。在工序(e)包括酰卤化合物(4)的制造工序的情况下，在酰卤化合物(4)的制造工序中可以使用与工序(f)同样的溶剂。在酰卤化合物(4)的制造工序中使用与工序(f)同样的溶剂的情况下，可以将酰卤化合物(4)的制造工序中所使用的溶剂直接作为工序(f)中的溶剂来使用。溶剂的使用量可以斟酌反应容器的容量等来适当调整。溶剂的使用量相对于酰卤化合物(4)1质量份通常为1～100容量份的范围。反应温度通常可以在-30～120℃的范围内适当调整，反应时间通常可以在0.5～24小时的范围内适当调整。
在制造酮化合物(2-1)后可以进行后处理。作为后处理，并无特别限定，可以应用通常的反应处理。例如，在反应后，向反应液中添加水、盐酸水等而使反应停止，接着，用氯仿等有机溶剂萃取生成物，接着，分取所得的有机层，进行浓缩后，用硅胶柱色谱法等进行纯化，由此可以分离目标酮化合物(2-1)。
作为工序(f)中的反应路径，可列举例如以下的反应路径。
【化学式23】
Figure BDA0002779726160000371
酮化合物(2-1A)作为坎格列净的合成中间体有用，酮化合物(2-1B)作为依格列净的合成中间体有用，酮化合物(2-1C)作为鲁格列净的合成中间体有用。需要说明的是，坎格列净、依格列净及鲁格列净均为抗糖尿病药。
＜方式3B＞
方式3B涉及醇化合物(2-2)的制造方法。
在一个实施方式中，方式3B涉及的制造方法包括将酮化合物(2-1)进行还原而制造醇化合物(2-2)的工序。酮化合物(2-1)的还原可以按照常规方法来进行。
在另一实施方式中，方式3B涉及的制造方法包括使下式(6)所示的有机金属化合物(6)与下式(7)所示的醛化合物(7)反应而制造醇化合物(2-2)的工序。
【化学式24】
Figure BDA0002779726160000372
[式中，R1及n与前述同义，M为金属原子或金属卤化物。]
【化学式25】
OHC-Ar (7)
[式中，Ar与前述同义。]
在式(6)中，R1及n与式(1)同义。因此，关于式(1)中的R1及n的上述说明也适用于式(6)中的R1及n。
在式(6)中，M为金属原子或金属卤化物。作为金属原子，可列举例如锂等，作为金属卤化物，可列举例如溴化镁、氯化镁、碘化镁等。
在式(7)中，Ar与式(1)同义。因此，关于式(1)中的Ar的上述说明也适用于式(7)中的Ar。
＜方式3C＞
方式3C涉及醚化合物(2-3)的制造方法，其包括在酸(例如甲磺酸、氟化硼·醚络合物等)的存在下使醇化合物(2-2)与烷醇反应而制造醚化合物(2-3)的工序。
实施例
以下，对本发明的实施例进行说明，但本发明并不受这些实施例的限定。
〔实施例1〕
按照以下的反应式，合成了化合物(1A)。
【化学式26】
Figure BDA0002779726160000381
向酮体(2-1A)(100mg、0.24mmol)的二甲氧基乙烷(DME、1mL)溶液中添加硼氢化钠(9.1mg、0.24mmol)，在70℃下进行2小时搅拌。冷却至室温后，用5分钟添加TiCl4的二氯甲烷溶液(133mg、含有TiCl4(45.9mg、0.24mmol))，在50℃下搅拌5小时。在室温下放置一夜后，向反应液中添加水(5mL)，搅拌30分钟后，用氯仿(10mL)进行萃取。将有机层水洗(5mL×2)后，用HPLC进行了分析，结果包含还原体(62.7mg、64％)。
将上述的萃取液减压浓缩，将浓缩残渣用硅胶柱(乙酸乙酯)进行纯化，由此以结晶(56.4mg、收率57.6％)的形式得到化合物(1A)。
[物性评价]
关于所得的化合物(1A)，各种分析结果如以下所示。
熔点109-110℃
IR(KBr)1509cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ2.30(s、3H)、4.10(s、2H)、6.60-7.75(m、9H)
[HPLC分析条件]
样品浓度：0.05％
注入量：1.0μL
波长：254nm
流速：1.0mL/min
流动相：0～15min(CH3CN：水＝50：50～CH3CN：水＝100：0)
柱温：30℃
填充剂：X Bridge C18 5μm(4.6×150mm)
保留时间：化合物(1A)：4.3min
〔实施例2〕
向与实施例1相同的酮体(2-1A)(100mg、0.24mmol)的DME(1mL)溶液中添加硼氢化钠(14mg、0.37mmol)，在70℃下进行2小时搅拌。冷却至室温后，用5分钟添加TiCl4的二氯甲烷溶液(200mg、含有TiCl4(67mg、0.35mmol))，在50℃下搅拌5小时。在室温下放置一夜后，向反应液中添加水(5mL)，搅拌30分钟后，用氯仿(10mL)进行萃取。将有机层水洗(5mL×2)后，用HPLC进行了分析，结果包含化合物(1A)(83.7mg、85.4％)。
〔比较例1〕
除了代替TiCl4而添加MgCl2以外，进行与实施例1同样的操作，但是完全不进行反应。
〔比较例2〕
除了代替TiCl4而添加H2SO4以外，进行与实施例1同样的操作，但是完全不进行反应。
〔比较例3〕
除了代替TiCl4而添加FeCl3以外，进行与实施例1同样的操作，结果未得到化合物(1A)，但得到醇体(、49mg、50％、HPLC测定收率)。
对反应液进行与实施例1同样的处理，将所得的溶液进行减压浓缩，将浓缩残渣用硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝20：1)进行纯化，由此以结晶(44.1mg、收率45％)的形式得到醇体。
[物性评价]
关于所得的醇体，各种分析结果如以下所示。
熔点100-102℃
IR(KBr)3566、1509cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ2.30(s、3H)、2.40-2.50(m、1H),6.10-6.20(m、1H)、6.60-8.10(m、9H)
〔实施例3〕
按照以下的反应式，合成了化合物(1A)。
【化学式27】
Figure BDA0002779726160000401
向硼氢化钠(13mg、0.34mmol)的DME(1mL)溶液中缓缓地添加TiCl4(67mg、0.35mmol)的二氯甲烷溶液(180mg)，在50℃下搅拌1小时。向该反应液中添加醇体(2-2A)(50mg、0.12mmol)，在50℃下搅拌3小时。向反应液中添加水(5mL)，搅拌30分钟后，用乙酸乙酯(3mL)进行萃取，用HPLC进行了分析，结果包含33.5mg(68.4％)还原体(1A)。
〔实施例4〕
按照以下的反应式，合成了酮体(2-1A)。
【化学式28】
Figure BDA0002779726160000411
向5-碘甲苯甲酸(0.30g、1.14mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中依次添加DMF(0.004g、0.05mmol)、亚硫酰氯(0.28g、2.35mmol)，在50℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，将浓缩残渣溶解于二氯甲烷(1mL)。向该溶液中于6℃经1分钟滴加四氯化钛(0.33g、1.74mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液后，在该温度下搅拌30分钟。经5分钟向该反应液中添加2-(4-氟苯基)噻吩(0.20g、1.12mmol)后，在该温度下搅拌30分钟，之后在室温下搅拌4小时。向所得的反应液中添加水(10mL)，将生成物用氯仿(10mL×2)进行萃取，合并所得的有机层，用HPLC进行了分析，结果包含酮体(2-1A)(433mg、91.7％)。
将该溶液减压浓缩，将所得的粗结晶从乙酸乙酯与己烷的混合液中重结晶，由此以结晶的形式得到酮体(2-1A)(390mg、收率82.5％)。
[物性评价]
关于所得的酮体(2-1A)，各种分析结果如以下所示。
熔点127～129℃
IR(KBr)1625、1597cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ2.35(s、3H)、7.00-8.00(m、9H)
[HPLC分析条件]
样品浓度：0.05％
注入量：1.0μL
波长：254nm
流速：1.0mL/min
流动相：0～15min(CH3CN：水＝50：50～CH3CN：水＝100：0)
柱温：30℃
填充剂：X Bridge C18 5μm(4.6×150mm)
保留时间：酮体：12.96min
〔实施例5〕
按照以下的反应式，合成了酮体(2-1D)。
【化学式29】
Figure BDA0002779726160000421
向5-溴-2-氯苯甲酸(5.00g、21.2mmol)的氯仿(50ml)溶液中添加DMF(0.015g、0.2mmol)，冷却至10℃后，添加草酰氯(2.96g、23.3mmol)，在该温度下搅拌10分钟，再在20-25℃下搅拌20小时。将反应液减压浓缩后，添加二氯甲烷(20mL)，在冰水中冷却至10℃。经3分钟向该溶液中滴加四氯化钛(IV)(6.04g、31.8mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。在8～10℃下搅拌15分钟后，在该温度下经15分钟滴加苯***(2.59g、21.2mmol)。在8～10℃下搅拌3小时后，向反应液中添加水(20mL)，进行分液后，将水层用二氯甲烷(20mL)进行萃取。合并有机层，进行水洗(20mL)，用硫酸镁脱水后，进行过滤、减压浓缩。将浓缩残渣用硅胶柱(溶出溶剂：乙酸乙酯)进行纯化，由此得到酮体(2-1D)(6.87g、收率：95.3％)。

Claims (7)

1.下式(1)所示的化合物(1)的制造方法，其特征在于，其包括下述工序(a)及(b)：
【化学式1】
Figure FDA0002779726150000011
[式中，
R1各自独立地为选自卤素原子、氨基、取代或未取代的碳原子数1～6的烷基、取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基、取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷基、取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷氧基、取代或未取代的碳原子数1～6的单烷基氨基、取代或未取代的碳原子数2～6的二烷基氨基、取代或未取代的脂肪族环基、取代或未取代的脂肪族环氧基、取代或未取代的脂肪族杂环基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基氧基、取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基及取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基氧基中的基团，
n为0～5的整数，
Ar为选自取代或未取代的芳香族环基及取代或未取代的芳香族杂环基中的基团]
(a)准备下式(2)所示的化合物(2)的工序，
【化学式2】
Figure FDA0002779726150000012
[式中，
R1、Ar及n与前述同义，
X为选自-C(＝O)-、-CH(-OH)-及-CH(-OR2)-中的基团，
R2为选自取代或未取代的碳原子数1～6的烷基及取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基中的基团]；以及
(b)使用还原剂将所述化合物(2)在钛化合物的存在下进行还原而制造所述化合物(1)的工序。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述工序(b)中所使用的所述钛化合物为下式(3)所示的钛盐或其溶剂合物，
【化学式3】
TiR3 r(OR4)s (3)
[式中，
R3为卤素原子，
R4为取代或未取代的碳原子数1～6的烷基，
r及s为满足r+s＝3或r+s＝4的0～4的整数]。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，所述工序(b)中所使用的所述还原剂为硼氢化碱金属盐。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，在所述工序(b)中，向溶剂中添加所述钛化合物及所述还原剂，使所述还原剂与所述钛化合物在20～120℃下进行反应，接着，向所述溶剂中添加所述化合物(2)。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，所述化合物(2)为下式(2-1)所示的化合物(2-1)，
【化学式4】
Figure FDA0002779726150000021
[式中，R1、Ar及n与前述同义]
所述工序(a)包括使下式(4)所示的化合物(4)与下式(5)所示的化合物(5)在钛化合物的存在下进行反应而制造所述化合物(2-1)的工序，
【化学式5】
Figure FDA0002779726150000031
[式中，R1及n与前述同义，Y为卤素原子]
【化学式6】
H-Ar (5)
[式中，Ar与前述同义]。
6.根据权利要求5所述的制造方法，其中，所述工序(a)中所使用的所述钛化合物为所述式(3)所示的钛盐或其溶剂合物。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，Ar为下式(Ar-1)、(Ar-2)或(Ar-3)所示的基团，
【化学式7】
Figure FDA0002779726150000032
[式中，
Ra各自独立地为卤素原子、氨基、取代或未取代的碳原子数1～6的烷基、取代或未取代的碳原子数1～6的烷氧基、取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷基、取代或未取代的碳原子数2～6的杂烷氧基、取代或未取代的碳原子数1～6的单烷基氨基、取代或未取代的碳原子数2～6的二烷基氨基、取代或未取代的脂肪族环基、取代或未取代的脂肪族环氧基、取代或未取代的脂肪族杂环基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基氧基、取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基及取代或未取代的碳原子数7～10的苯基烷基氧基，
p为0～5的整数]。
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