CN112110934A - 一种基于azd9291的生物标记物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种基于azd9291的生物标记物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种基于AZD9291的生物标记物及其制备方法与应用，其中生物标记物的结构式为：
Figure DDA0002697502720000011
其中，n和m为2‑20的整数，R1包括H、C1‑C10烷基、C1‑C10烷氧基或卤素中的一种；R2包括H、C1‑C5烷基、C1‑C5烷氧基、氨基、硝基、羟基或卤素中的一种；制备方法包括：将具有如式(II)所示结构的化合物与具有如式(III)所示结构的化合物进行点击化学反应，之后再经过后处理即制备得到所述的生物标记物，
Figure DDA0002697502720000012
与现有技术相比，本发明制备方法简单、操作方便、条件温和，所制备的化合物对于非小细胞肺癌预防、诊断或治疗具有应用价值。

Description

一种基于AZD9291的生物标记物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种基于AZD9291的生物标记物及其制备方法与应用。
背景技术
AZD9291(Osimertinib；AstraZeneca)的结构式如下所示，是一种第三代新型不可逆的小分子抑制剂，开发用于靶向EGFR的致敏和抗性突变形式，同时保留野生型受体。该单-苯胺基-嘧啶化合物在结构和药理学上不同于所有其他TKI。AZD9291通过共价键形成靶向ATP结合位点中的半胱氨酸-797残基而不可逆地结合EGFR激酶。具有抗突变EGFR的活性，包括T790M，但对野生型EGFR具有选择性边界。目前AZD9291的使用剂量较大，故导致不良代谢，如腹泻、皮疹、恶心。因此，有必要对该化合物的结构进行优化，在实现所要求的抑制效果的前提下，提高化合物本身的物理性质，增强抗肿瘤活性，减少药物的给药剂量，以降低药物毒副作用。将AZD9291进行炔基修饰，再与叠氮基团修饰的荧光素类化合物点击化学反应得到目标产物，即为生物标记物。
Figure BDA0002697502700000011
生物标记物(biomarker)可从分子水平探讨发病机制，而且在准确、敏感地评价早期、低水平的损害方面有着独特的优势，可提供早期预警，很大程度上为临床医生提供了辅助诊断的依据。检查一种疾病特异性的生物标记物，对于疾病的鉴定、早期诊断及预防、治疗过程中的监控可能起到帮助作用。
随着癌症生物标记物的不断发展、人类对生物信息的不断认识以及新的治疗手段的开展，肿瘤的研究和治疗将最终进入个体化医疗的时代。根据AZD9291在治疗NSCLC中抗突变EGFR的显著效果，且生物标记物在癌症诊断中有重要作用，将研究基于AZD9291的生物标记物用于预防、诊断或治疗EGFRm NSCLC。
发明内容
本发明的目的就是提供一种基于AZD9291的生物标记物及其制备方法与应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种基于AZD9291的生物标记物，为具有如式(I)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：
Figure BDA0002697502700000021
其中，n和m为2-20的整数；R1包括H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素中的一种；R2包括H、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、氨基、硝基、羟基或卤素中的一种。
具体地，当n＝2，m＝6时，式(I)化合物的结构式如下：
Figure BDA0002697502700000022
进一步地，当所述的R1、R2均为H时，式(I)化合物的结构式如下：
Figure BDA0002697502700000031
当所述的R1为H，R2为甲基时，式(I)化合物的结构式如下：
Figure BDA0002697502700000032
当所述的R1为H，R2为氨基时，式(I)化合物的结构式如下：
Figure BDA0002697502700000033
当所述的R1为H，R2为氟取代基时，式(I)化合物的结构式如下：
Figure BDA0002697502700000041
具体地，当n＝2，m＝20时，式(I)化合物的结构式如下：
Figure BDA0002697502700000042
进一步地，当所述的R1为H，R2为甲基时，式(I)化合物的结构式如下：
Figure BDA0002697502700000043
具体地，当n＝20，m＝2时，式(I)化合物的结构式如下：
Figure BDA0002697502700000044
进一步地，当所述的R1为H，R2为氟取代基时，式(I)化合物的结构式如下：
Figure BDA0002697502700000051
一种基于AZD9291的生物标记物的制备路线图如图1所示，制备方法包括：将具有如式(II)所示结构的化合物与具有如式(III)所示结构的化合物在硫酸铜与抗坏血酸钠组成的催化体系中于18-25℃下进行点击化学反应，之后再经过后处理即制备得到所述的生物标记物，
Figure BDA0002697502700000052
进一步地，所述的点击化学反应中，具有如式(II)所示结构的化合物、具有如式(III)所示结构的化合物、硫酸铜以及抗坏血酸钠的摩尔比为1:(0.8-1.2):(0.08-0.12):(0.28-0.32)；反应溶剂包括水与异丁醇以体积比1:(0.8-1.2)组成的混合液。
进一步地，所述的后处理包括：向反应体系中加入水使反应淬灭，再依次采用水、饱和氯化钠溶液洗涤，并加入二氯甲烷进行萃取，合并有机相，之后采用无水硫酸钠干燥，并再经过浓缩与柱层析分离后，即得到所述的生物标记物。
常见的如萃取操作、淬灭操作、层析操作等都是本领域众所周知的操作，采用的试剂一般从商业来源获得或易于使用本领域技术人员众所周知的方法制备。
一种基于AZD9291的生物标记物在制备抗肿瘤药物中的应用；所述肿瘤包括肺癌、乳腺癌、胃肠癌、食管癌、鼻咽癌、胰腺癌、卵巢癌、神经胶质瘤、***癌、表皮鳞癌和头颈部鳞癌等。制备得到的药物均能有效预防、诊断或治疗这几类肿瘤。
优选的，所述一种基于AZD9291的生物标记物在制备预防、诊断和/或治疗与EGFR激酶功能有关的适应症的药物中的应用。
本发明将AZD9291进行炔基修饰，再与叠氮基团修饰的荧光素类化合物点击化学反应得到目标产物，即为生物标记物。其具有较强的体外抗肿瘤活性，因荧光素类化合物对癌细胞有较好的定位分布作用特征且亲和力强，在癌组织中储存能力强、***速度缓慢，可以增加血药浓度提高疗效。国外已有荧光素用于诊断癌症的报道且荧光素本身具有一定的抗癌作用。故将炔基修饰的AZD9291与叠氮基团修饰的荧光素类化合物进行点击化学反应得到的生物标记物不仅改变了化合物本身的物理性质，也增强了其体外抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞均有较好的抑制作用。
优选的，所述的抗肿瘤药物的剂型包括静脉注射形式给药的冻干粉剂、粉剂、注射剂、脂质体、乳剂、微囊、悬浮液或溶液，口服形式给药的颗粒剂、片剂、胶囊或糖浆，以及栓剂。
与现有技术相比，本发明制备方法简单、操作方便、条件温和，所制备的化合物可以抑制EGFR的激活或抗性突变，可用于EGFR敏感型突变癌症的治疗，是一种理想的由EGFR突变导致的疾病的治疗药物，对于非小细胞肺癌预防、诊断或治疗具有应用价值。
附图说明
图1为具有如式(I)所示结构的化合物的制备路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
一种基于AZD9291的生物标记物为具有如式(I)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，n和m为2-20的整数；R1包括H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素中的一种；R2包括H、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、氨基、硝基、羟基或卤素中的一种。
制备方法包括：将具有如式(II)所示结构的化合物与具有如式(III)所示结构的化合物在硫酸铜与抗坏血酸钠组成的催化体系中于18-25℃下进行点击化学反应，之后向反应体系中加入水使反应淬灭，再依次采用水、饱和氯化钠溶液洗涤，并加入二氯甲烷进行萃取，合并有机相，之后采用无水硫酸钠干燥，并再经过浓缩与柱层析分离后，即得到所述的生物标记物。
其中，具有如式(II)所示结构的化合物、具有如式(III)所示结构的化合物、硫酸铜以及抗坏血酸钠的摩尔比为1:(0.8-1.2):(0.08-0.12):(0.28-0.32)，反应溶剂包括水与异丁醇以体积比1:(0.8-1.2)组成的混合液。
以下实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(2-((1-(6-((3'-羟基-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,9'-黄嘌呤]-6'-基)氧基)己基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲氧基)乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，即结构为(a)的生物标记物，其制备方法包括：
称取化合物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺56.7mg(0.1mmol)并置于100mL茄形瓶中，加入CuSO4·5H2O 2.5mg，抗坏血酸钠5.9mg(0.03mmol)，最后加入3'-((6-叠氮基己基)氧基)-6'-羟基-3H-环[异苯并呋喃-1,9'-黄嘌呤]-3-酮45.7mg(0.1mmol)，再滴加水:异丁醇＝1:1(水、异丙醇各2mL)溶剂，常温下反应。TLC板监测直至反应完全。反应结束后，加水淬灭反应，并依次采用水、饱和氯化钠溶液洗涤，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析分离(DCM(二氯甲烷):MeOH(甲醇)＝3:1)，最后得结构为(a)的生物标记物，为粉红色固体化合物97mg(收率95％)。
实施例2：
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(2-((1-(6-((3'-羟基-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,9'-黄嘌呤]-6'-基)氧基)己基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲氧基)乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，即结构为(b)的生物标记物，其制备方法包括：
称取化合物N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(7-甲基-1-(2-(2-炔-1-氧基)乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺56.7mg(0.1mmol)并置于100ml茄形瓶中，加入CuSO4·5H2O 2.5mg(0.01mol)，抗坏血酸钠5.9mg(0.03mmol)，最后加入3'-((6-叠氮基己基)氧基)-6'-羟基-3H-环[异苯并呋喃-1,9'-黄嘌呤]-3-酮45.7mg(0.1mmol)，再滴加水:异丁醇＝1:1(水、异丙醇各2mL)溶剂，常温下反应。TLC板监测直至反应完全。反应结束后，加水淬灭反应，并依次采用水、饱和氯化钠溶液洗涤，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析分离(DCM(二氯甲烷):MeOH(甲醇)＝3:1)，最后得结构为(b)的生物标记物，为粉红色固体化合物93mg(收率92％)。
实施例3：
N-(5-((4-(7-氨基-1-(2-((1-(6-((3'-羟基-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,9'-黄嘌呤]-6'-基)氧基)己基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲氧基)乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，即结构为(c)的生物标记物，其制备方法包括：
称取化合物N-(5-((4-(7-氨基-1-(2-(2-丙基-1-氧基)乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基丙烯酰胺56.7mg(0.1mmol)并置于100mL茄形瓶中，加入CuSO4·5H2O 2.5mg(0.01mol)，抗坏血酸钠5.9mg(0.03mmol)，最后加入3'-((6-叠氮基己基)氧基)-6'-羟基-3H-环[异苯并呋喃-1,9'-黄嘌呤]-3-酮45.7mg(0.1mmol)，再滴加水:异丁醇＝1:1(水、异丙醇各2mL)溶剂，常温下反应。TLC板监测直至反应完全。反应结束后，加水淬灭反应，并依次采用水、饱和氯化钠溶液洗涤，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝3:1)，最后得结构为(c)的生物标记物，为粉红色固体化合物89mg(收率88％)。
实施例4：
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(6-氟-1-(2-((1-(6-((3'-羟基-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,9'-黄嘌呤]-6'-基)氧基)己基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲氧基)乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，其制备方法包括：
称取化合物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(6-氟-1-(2-(2-丙基-1-乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺56.7mg(0.1mmol)并置于100mL茄形瓶中，加入CuSO4·5H2O 2.5mg(0.01mol)，抗坏血酸钠5.9mg(0.03mmol)，最后加入3'-((6-叠氮基己基)氧基)-6'-羟基-3H-环[异苯并呋喃-1,9'-黄嘌呤]-3-酮45.7mg(0.1mmol)，再滴加水:异丁醇＝1:1(水、异丙醇各2mL)溶剂，常温下反应。TLC板监测直至反应完全。反应结束后，加水淬灭反应，并依次采用水、饱和氯化钠溶液洗涤，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝3:1)，最后得结构为(d)的生物标记物，为粉红色固体化合物98mg(收率97％)。
实施例5：
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(2-((1-(20-((3'-羟基-3-氧代-3H-螺环[异苯并呋喃-1,9'-黄原]-7'-基)氧基)十八烷基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲氧基)乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，其制备方法包括：
称取化合物N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(7-甲基-1-(2-(2-炔-1-氧基)乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺56.7mg(0.1mmol)并置于100mL茄形瓶中，加入CuSO4·5H2O 1.56mg(0.01mol)，抗坏血酸钠5.79mg(0.03mmol)，最后加入2'-((20-叠氮杂环)氧基)-6'-羟基-3H-螺环[异苯并呋喃-1,9'-黄原]-3-酮63.73mg(0.1mmol)，再滴加水:异丁醇＝1:1(水、异丙醇各2mL)溶剂，常温下反应。TLC板监测直至反应完全。反应结束后，加水淬灭反应，并依次采用水、饱和氯化钠溶液洗涤，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝3:1)，最后得结构为(e)的生物标记物，为粉红色固体化合物99mg(收率85％)。
实施例6：
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(7-氟-1-(20-((1-(2-((3'-羟基-3-氧代-3H-螺环[异苯并呋喃-1,9'-黄原烯]-7'-基)氧基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，其制备方法包括：
称取化合物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(7-氟-1-(20-(丙-2-炔-1-氧基)乙氧基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺56.7mg(0.1mmol)并置于100mL茄形瓶中，加入CuSO4·5H2O 1.08mg(0.01mol)，抗坏血酸钠4.02mg(0.03mmol)，最后加入2'-(2-叠氮乙氧基)-6'-羟基-3H-螺环[异苯并呋喃-1,9'-黄原]-3-酮27.15mg(0.1mmol)，再滴加水:异丁醇＝1:1(水、异丙醇各2mL)溶剂，常温下反应。TLC板监测直至反应完全。反应结束后，加水淬灭反应，并依次采用水、饱和氯化钠溶液洗涤，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝3:1)，最后得结构为(f)的生物标记物，为粉红色固体化合物82mg(收率98％)。
实施例7：
本实施例对实施例1-6中六种基于AZD9291的生物标记物a、b、c、d、e、f进行药效试验。
一、化合物酶活性测试
1、试验方法
化合物的半抑制浓度IC50(把酶活性抑制至50％时所需的化合物的浓度)是以固定的酶混合特定底物及不同浓度的待测化合物来测定的。所用的测定方法是卡尺迁移变动分析(Caliper Mobility Shift Assay)，所测定的激酶为EGFR790M/L858R，所应用的标准参照化合物为星形孢菌素。
2、试验结果
表1为化合物酶活性抑制实验结果。结果显示目标化合物(a、b、c、d、e、f)对两种EGFR激酶具有很强的抑制作用，同时，结果显示目标化合物(a、b、c、d、e、f)的选择性抑制活性较好。这一选择性的抑制作用对携带T790M突变的获得性耐药肿瘤具有重要的治疗意义。
表1化合物酶活性抑制实验结果
Figure BDA0002697502700000101
二、肿瘤细胞抑制试验
现对实施例4、5、6中基于AZD9291的生物标记物d、e、f进行肿瘤细胞抑制试验，检验其抑制效果，具体为：
1、试验方法
(1)化合物：体外研究中先将测试化合物溶于100％DMSO中，再稀释至所需浓度，DMSO的终浓度为0.1vol％。将0.1vol％的DMSO加入培养基作为溶剂对照，共9个浓度梯度，重复测试二次。
(2)肿瘤细胞系：所测肿瘤细胞系在含10％胎牛血清的RPM工10培养基中，于5％CO2，37℃孵箱中培养。所测肿瘤细胞系为：MCF7(人乳腺癌细胞)，HT29(人结肠癌细胞)，HCC827(人非小细胞癌细胞)，H1975(人肺腺癌细胞)和A549(人肺癌细胞)。
(3)MTS方法：将细胞接种于96孔板中，每孔3000个细胞，并在5％CO2，37℃增湿培养箱中孵育过夜。第二天将测试化合物加入孔内后，再孵育72小时。使用MTS检测细胞的活性。
计算IC50(与DMSO对照组相比使细胞生长受到50％抑制所需的药物浓度，使用GraphPad Prism软件的非线性回归分析进行计算)。
2、试验结果
目标化合物d、e、f对MCF7、HT29、HCC827、H1975以及A549肿瘤细胞抑制活性如表2。
表2肿瘤细胞抑制试验结果
Figure BDA0002697502700000111
Figure BDA0002697502700000121
由表2可见，本发明化合物d、e、f对各种测试肿瘤细胞均表现出了抑制活性，尤其是HCC827和H1975。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种基于AZD9291的生物标记物，其特征在于，该生物标记物为具有如式(I)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：
Figure FDA0002697502690000011
其中，n和m为2-20的整数；R1包括H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素中的一种；R2包括H、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、氨基、硝基、羟基或卤素中的一种。
2.一种如权利要求1所述的基于AZD9291的生物标记物的制备方法，其特征在于，该方法包括：将具有如式(II)所示结构的化合物与具有如式(III)所示结构的化合物进行点击化学反应，之后再经过后处理即制备得到所述的生物标记物，
Figure FDA0002697502690000012
3.根据权利要求2所述的一种基于AZD9291的生物标记物的制备方法，其特征在于，所述的点击化学反应中，具有如式(II)所示结构的化合物与具有如式(III)所示结构的化合物的摩尔比为1:(0.8-1.2)。
4.根据权利要求2所述的一种基于AZD9291的生物标记物的制备方法，其特征在于，所述的点击化学反应中，所用催化体系包括硫酸铜与抗坏血酸钠，其中硫酸铜的加入量为0.08-0.12mol/mol具有如式(II)所示结构的化合物，抗坏血酸钠的加入量为0.28-0.32mol/mol具有如式(II)所示结构的化合物。
5.根据权利要求2所述的一种基于AZD9291的生物标记物的制备方法，其特征在于，所述的点击化学反应中，反应温度为18-25℃。
6.根据权利要求2所述的一种基于AZD9291的生物标记物的制备方法，其特征在于，所述的点击化学反应中，反应溶剂包括水与异丁醇以体积比1:(0.8-1.2)组成的混合液。
7.根据权利要求2所述的一种基于AZD9291的生物标记物的制备方法，其特征在于，所述的后处理包括：向反应体系中加入水使反应淬灭，再依次采用水、饱和氯化钠溶液洗涤，并加入二氯甲烷进行萃取，合并有机相，之后采用无水硫酸钠干燥，并再经过浓缩与柱层析分离后，即得到所述的生物标记物。
8.一种如权利要求1所述的基于AZD9291的生物标记物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的一种基于AZD9291的生物标记物的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物包括预防、诊断或治疗非小细胞肺癌的药物。
10.根据权利要求8所述的一种基于AZD9291的生物标记物的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物的剂型包括冻干粉剂、粉剂、注射剂、脂质体、乳剂、微囊、悬浮液、溶液、颗粒剂、片剂、胶囊、糖浆或栓剂。
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