KR20070053697A - 개선된 미르타자핀 제조방법 - Google Patents

개선된 미르타자핀 제조방법 Download PDF

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KR20070053697A
KR20070053697A KR1020077001149A KR20077001149A KR20070053697A KR 20070053697 A KR20070053697 A KR 20070053697A KR 1020077001149 A KR1020077001149 A KR 1020077001149A KR 20077001149 A KR20077001149 A KR 20077001149A KR 20070053697 A KR20070053697 A KR 20070053697A
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Abstract

개선된 미르타자핀(mirtazapine) 제조방법을 개시한다. 이 방법은 고리화 반응의 대상인 화학식(II)의 화합물로부터 출발하여 미르타자핀을 제조하고, 또한 약제학적으로 이용될 결정 및 비결정 형태의 미르타자핀을 수득하기 위한 것이다.

Description

개선된 미르타자핀 제조방법 {IMPROVED PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF MIRTAZAPINE}
본 발명은 미르타자핀(mirtazapine) 제조방법에 관한 것이다.
미르타자핀 즉, 다음의 화학식(I)을 가진 1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-2-메틸-피라지노[2,1-a]피리도[2,3-c][2]-벤즈아제핀은 우울증 치료 용도로써 레메론(Remeron)®이라는 상품명으로 미국 식품의약청의 승인을 받았다.
Figure 112007004632680-PCT00001
(I)
미르타자핀은 미국특허 4,062,848 (아크조나 인코퍼레이티드)에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 미국특허 4,062,848 의 실시예 1은 농축 황산을 다음 화학식(II)의 1-(3-히드록시메틸피리딜-2)-2-페닐-4-메틸피페라진에 대해 실온에서 첨가하여 미르타자핀을 제조하는 방법을 명확하게 기술하고 있다.
Figure 112007004632680-PCT00002
(II)
그러나, 이 방법에는 몇가지 결점이 있기 때문에 산업적으로 실시하기에 충분치 않다. 이러한 결점 중에는 다음과 같은 것이 있다:
* 농축 황산은 실온에서 상기 고체 화합물에 점적 첨가하므로 혼합물 교반이 충분치 않고 반응 제어가 곤란하다.
* 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하기 때문에 불순물도 함께 추출된다.
* 미르타자핀 결정화시 대규모 생산에서 관리하기가 매우 까다로운 에테르를 첨가한다.
* 미르타자핀 재결정화시 대규모 생산에서 관리하기가 매우 까다로운 석유에테르 40-60 를 이용한다.
국제 공개 WO 00/62782 의 실시예 2 및 3 에는, 상기 식(II)의 1-(3-히드록시메틸피리딜-2)-2-페닐-4-메틸피페라진을 농축 황산에 첨가하여 상기와 동일한 반응을 시행할 수 있다고 기재되어 있다. 실시예 2 에서, 상기 반응은 실온에서 4시간 동안 수행되고 그 뒤 1시간 동안 약 50 내지 60℃ 까지 가열된다. 실시예 3 에서, 상기 반응은 35℃ 에서 6시간 동안 행해진다.
유럽 특허출원 EP 1 209 159 A2 의 제조 실시예 1 및 2 에서는, 상기 식(II)의 화합물을 소정량으로 나누어 5 내지 30℃ 에서 농축 황산에 첨가하고, 상기 혼 합물을 30 내지 80℃ 에서 8시간 동안 저어준다고 기술하고 있다. 또한 미르타자핀은 톨루엔과 헵탄의 혼합물로부터도 수득된다.
EP 1 209 159 A2 의 "바람직한 구현예의 상세한 설명" 에 따르면:
* 발열 및 타르화된 불순물의 생성을 억제하기 위하여 농축 황산의 온도가 (피리딘메탄올 화합물을 이 농축 황산에 첨가할 경우) 0 내지 40℃, 바람직하게는 5 내지 35℃ 인 것을 개시하고 있다 (단락 [0017] 의 3행 참조).
* 피리딘메탄올 화합물이 황산에 첨가될 경우, 반응을 효율적으로 진행시키기 위하여 상기 피리딘메탄올 화합물을 소정량으로 나누어 상기 농축 황산에 첨가하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 피리딘메탄올 화합물을 5 내지 20 개의 분할분으로 하여 농축 황산에 첨가하는 것이 바람직하다 (단락 [0018] 의 3행 참조).
피리딘메탄올 화합물을 고체 형태로 황산에 첨가하는 것을 고려한다는 사실이 중요한데, 이는 산업적인 측면에서 불리한 점이 되기 때문이다.
공지의 방법들은 복잡하고, 구체적인 반응 조건에 대한 관찰이 필요하며 또한 약제학적으로 이용하기에 충분한 품질을 가진 미르타자핀을 항상 제공하는 것은 아니라는 것 등, 여러가지 결점이 있다. 따라서, 미르타자핀을 고품질로 또한 산업적 규모로써 제조하기에 유용한 방법이 요구된다.
본 발명의 목적은 상술한 공지 방법들의 결점에서 벗어나는 미르타자핀 제조방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 또다른 목적은 고순도의 미르타자핀을 수득할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 다음의 단계들:
(a) 다음 화학식(II)의 화합물을 액체 희석제에 용해 또는 현탁하여 제1 혼합물을 제조하는 단계;
Figure 112007004632680-PCT00003
(II)
(b) 상기 제1 혼합물에 고리닫기 시약(ring closing reagent)을 첨가하여 제2 혼합물을 얻는 단계;
(c) 상기 제2 혼합물에서 미르타자핀을 형성하는 단계; 및
(d) 상기 미르타자핀을 제2 혼합물로부터 분리하는 단계를 포함하는 미르타자핀 제조방법이 제공된다.
본 발명의 바람직한 구현예 중 하나는, 유기 에스테르 용매로부터 결정화 반응을 통해 미르타자핀을 정제하는 단계를 포함하는 미르타자핀 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 상기 식(II)의 화합물로부터 미르타자핀 무수물을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 에틸아세테이트로부터 재결정화 반응을 통해 미정제(crude)미르타자핀 무수물을 정제하여 순수한 미르타자핀 무수물을 제조하는 새로운 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 있어서, 상기 식(II)의 화합물은 액체 희석제에 용해 또는 현탁된다. 이 결과로 나온 혼합물에 고리닫기 시약을 첨가하고 선택 온도에서 반응을 실행한다. 반응 완료는 HPLC(고성능 액상 크로마토그래피) 또는 박층 크로마토그래피로 관측할 수 있다.
고리닫기 반응의 완료에 필요한 시간은 반응 온도에 따라 달라진다. 반응온도가 높을수록 반응시간은 짧아지며 반응온도가 낮을수록 더 긴 반응시간을 요구한다.
사용되는 상기 희석제는 물, 디클로로메탄 같은 할로겐화된 탄화수소, 톨루엔이나 아니졸 같은 탄화수소 등이다. 바람직한 희석제는 디클로로메탄과 물, 특히 물이다. 희석제의 양은 식(II)의 화합물 1중량부에 대하여, 0.25 내지 5중량부, 더 바람직하게는 0.4 내지 1.1중량부이다.
적절한 고리닫기 시약은 탈수화제이다. 반응 혼합물에 첨가될 탈수화제는 산 및 산 유도체를 포함하며, 예를 들면, 황산, 농축 황산, 인산, 옥시염화인 등이다. 특히 바람직한 탈수화제는 황산 및 농축 황산이다. 농축 황산의 농도는 바람직하게는 96 내지 99중량% 의 범위이다. 고리닫기 시약이 희석제와 반응할 수 있을 경우, 미르타자핀을 형성할 수 있는 충분한 과잉량의 고리닫기 시약이 사용된다. 고리닫기 시약의 바람직한 사용량은 식(II)의 화합물 1중량부에 대하여, 1 내지 6중량부, 더 바람직하게는 2.5 내지 5.0중량부이다.
특히, 희석제로서 물을 또한 고리닫기 시약으로서 농축 황산을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 희석제의 양은 식(II)의 화합물의 0.4 내지 0.6중량부이며 또한 특히 바람직한 고리닫기 시약의 양은 식(II)의 화합물의 4 내지 5중량부이다.
고리닫기 시약은 특히 박층류(thin stream) 형태로 또한 반응 혼합물의 온도를 환류 온도 이하로 유지할 수 있는 유속으로, 상기 식(II)의 화합물과 희석제로 된 혼합물에 첨가하는 것이 바람직하다. 고리닫기 시약의 첨가후, 상기 혼합물은 실온 내지 환류 온도 범위 내의 소정 온도에서 약 1 내지 24시간 동안 교반하는 것이 바람직하다. 90℃ 미만의 온도 특히, 80℃ 미만의 온도와 1 내지 3시간, 특히 약 2시간의 반응시간이 바람직하다. 이러한 조건은, 물을 희석제로 또한 농축 황산을 고리닫기 시약으로 사용할 경우에 특히 바람직하다.
반응이 행해지면, 고리닫기 시약은 희석되거나 또는, 예를 들어, 박층류의 반응 혼합물을 물 또는 수성 알칼리 용액에 첨가함으로써 붕괴된다. 첨가시 반응 혼합물의 온도는 0 내지 30℃ 인 것이 바람직하다. 고리닫기 시약이 물에 희석 또는 붕괴될 때, 수성 알칼리 용액을 첨가하면 상기 혼합물이 알칼리성을 띠게 된다.미르타자핀이 계속 용해 상태로 있도록 하기 위하여, 염기화 과정에서 비-수혼화성 용매가 존재하는 것이 바람직하다. 어떤 종류의 알칼리 물질도 사용할 수 있으며 비제한적으로, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 수산화암모늄을 포함한다. 이 중에서 수산화나트륨과 수산화암모늄이 바람직하다.
상기 방법의 한 바람직한 구현예에서, 반응 혼합물은 물에 가하고 또한 비-수혼화성 용매는 염기화 반응 전에 가한다. 또다른 바람직한 구현예에서는, 반응 혼합물을 수성 알칼리 용액에 가한다. 이 경우, 비-수혼화성 용매는 이에 앞서서 상기 수성 알칼리 용액이나 반응 혼합물에 가해진 상태이다. 또한, 물이나 수성 알칼리 용액을 반응 혼합물에 가할 수도 있다. 또한 이 경우, 비-수혼화성 용매는 반응 혼합물 및 임의의 염기성 성분간 접촉 과정에 존재하는 것이 바람직하다.
통상적인 비-수혼화성 용매로서 톨루엔이나 디클로로메탄을 사용할 수 있다. 톨루엔이 바람직하다. 미정제 미르타자핀의 추출 과정에서, 수성 알칼리층의 pH 값은 필요시 조정하여 이 pH 가 8 이상, 8 내지 10, 바람직하게는 8,5 내지 9.5 가 되도록 한다.
분리된 미르타자핀 함유의 비-수혼화성 층을 필요시 건조제로 처리하여 수분을 제거할 수 있다. 건조제는 종래의 것을 사용할 수 있으며 특별히 한정되지는 않지만, 무수 황산나트륨, 무수 황산마그네슘 및 분자체 등을 포함한다. 이와 별도로, 공비증류(azeotropic distillation)법을 이용하여 수분을 제거할 수도 있다.
또한, 결과로 나온 무수 미르타자핀 결정의 색 및 순도 등 품질 측면을 개선하기 위하여 상기 미르타자핀 함유의 비-수혼화성 층에 탈색제를 첨가하는 것도 바람직하다. 탈색제는 종래의 탈색제를 사용할 수 있으며 특별히 한정되지는 않지만, 알루미나, 활성 알루미나, 실리카 및 숯 등을 포함한다. 탈색 온도는 바람직하게는 실온 내지 80℃, 더 바람직하게는 40℃ 미만이다.
미정제 미르타자핀 무수물은 비-수혼화성 용매를 증류 및, 결정성 미르타자핀 무수물을 형성할 수 있게 해주는 다양한 용매를 첨가하여 수득한다.
비-수혼화성 용매의 증류는 증류 수단, 바람직하게는 감압 증류에 의해 수행될 수 있다. 감압은 증류시 온도가 50℃ 미만, 더 바람직하게는 40℃ 미만이 되도록 하는 압력이다. 용매를 증류 잔사에 가하고 감압하에 증류를 계속한다. 그 뒤 용매를 상기 잔사에 가하고 이 혼합물을 적정 온도까지 가열한다. 적정 온도란, 예를 들면, 용매의 환류 온도를 포함한다. 미정제 미르타자핀 무수물은 반응 혼합물을 바람직하게는 -10 내지 10℃, 더 바람직하게는 0 내지 5℃ 까지 냉각시에 침전한다. 냉각후, 혼합물을 0 내지 5℃에서 최저 1시간 내지 최고 6시간까지, 더 바람직하게는 최고 4시간까지 교반함으로써 미르타자핀 무수물 결정의 수율을 높인다. 미정제 미르타자핀 무수물의 결정은 바람직하게는 여과 또는 원심분리법으로 수거할 수 있다.
습윤한 미정제 미르타자핀 무수물의 결정은 바람직하게는, 다시 재결정화 처리된다. 미정제 미르타자핀 무수물을 신선한 용매와 혼합하여 환류 온도까지 가열한다. 용매의 양은 환류 온도에서 용액을 수득하기에 필요한 양이다. 이 용액을 0 내지 5℃ 로 가열하고 이 온도에서 6시간 동안, 더 바람직하게는 4시간 동안 교반하여 미르타자핀 무수물 결정의 수율을 높인다. 미르타자핀 무수물 결정은 바람직하게는 여과 또는 원심분리법으로 수거할 수 있다. 수거된 미르타자핀 무수물 결정을 바람직하게는, 감압 하에 건조하여 미르타자핀 무수물 결정 내의 잔류 용매를 제거한다. 건조 온도는 바람직하게는 20 내지 70℃, 더 바람직하게는 40 내지 60℃ 이다. 더 바람직하게, 상기 감압은 약 100 mmHg 이며, 생성물은 약 40℃에서 2시간 정도 건조 후 다시 약 60℃에서 약 4시간 정도 건조하여 미르타자핀 무수물 결정으로부터 잔류 용매를 제거한다.
미르타자핀 무수물 결정을 형성할 수 있게 하는 용매는 유기 에스테르, 바람직하게는 유기 아세테이트, 더욱 바람직하게는 에틸아세테이트이다.
식(II)의 출발 화합물은 상용되고 있다. 이와 별도로, 식(II)의 화합물은 미국특허 4,062,848 에 개시된 방법에 따라 제조하고 필요시 에틸아세테이트로부터 재결정화를 통해 정제될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 목적으로 주어진 것이며 본 발명의 사상이나 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예 1
이 실시예는 1부의 식(II)의 화합물 + 0.5부의 물 + 4.6부의 탈수화제 (상기 부는 중량부임)를 이용하고 반응 혼합물을 80℃ 미만에서 2시간 동안 유지하는 것으로 된 미르타자핀 조제방법을 보여준다.
적절한 반응기에:
- 3.5kg 의 탈염수
- 7.0kg 의 1-(3-히드록시메틸피리딘-2-일)-4-메틸-2-페닐피페라진 (즉, 식(II)의 화합물)을 충전한다.
반응기를 계속 교반하면서 10℃ 까지 냉각한다. 온도를 80℃ 미만으로 유지하면서 32.2kg 의 황산(96.10중량%, 30.94kg 의 H2SO4 에 상응함)을 가한다. 첨가후, 반응 혼합물을 2시간 동안 75-80℃ 로 유지한다. 이어서 반응기의 내용물을 실온까지로 냉각한 뒤, 25℃ 미만의 온도를 유지하면서 40kg 의 탈염수(15℃ 이하로 미리 냉각해 둔)에 가한다.
그 후, 57kg 의 톨루엔 및 54kg 의 26% 수산화암모늄을 가하여 상기 미르타자핀을 추출함으로써 pH값을 8.9 내지 9.3 범위로 조정한다. 상분리하고 수성상을 13kg 의 톨루엔으로 재추출한다.
상분리하고 수성상을 8kg 의 톨루엔으로 재추출한다.
수성상을 적절한 반응기에 채우고 61kg 의 탈염수로 세척한다.
유기 추출물은 무수 황산나트륨으로 처리후 여과한다. 그 위 용액은 활성탄숯으로 2회 탈색 처리후 여과된다.
톨루엔을 40℃ 를 초과하지 않은 온도 및 감압하에 증류 제거하며 미르타자핀은 에틸아세테이트로부터 결정화 및 여과된다.
젖은 상태로 수득된 고체는 에틸아세테이트로부터 재결정화되고, 여과되며, 또한 100mmHg 이하의 압력하에 40℃ 와 60℃에서 차례대로 건조된다. 4.7Kg (몰 수율: 72%)의 결정성 미르타자핀 무수물이 수득된다.
고체를 분쇄하고 500㎛의 스크린을 통해 체거름한 뒤 2 시간 이상 혼합한다.
HPLC 순도는 99.7% 이다. 잔류 용매(기체 크로마토그래피로 측정시): 톨루엔은 100ppm의 검출한계치 미만이고 에틸아세테이트는 299ppm 이다.
실시예 2
이 실시예는 1부의 식(II)의 화합물 + 0.5부의 물 + 4.6부의 탈수화제 (상기 부는 중량부임)를 이용하고 반응 혼합물을 40℃에서 2.5시간 + 60℃에서 1시간 + 80℃에서 1시간 동안 유지하는 것으로 된 미르타자핀 조제방법을 보여준다.
20g 의 1-(3-히드록시메틸피리딘-2-일)-4-메틸-2-페닐피페라진을 10ml 의 탈염수에 넣어서 된 현탁액에, 50ml의 황산(96.10중량%)을 24 내지 34℃에서 15분간 점적 첨가한다. 그 뒤, 이 용액을 40℃까지 가열한 뒤 이 온도에서 2시간30분 동안 유지하고, 계속해서 60℃까지 가열한 뒤 이 온도에서 1시간 동안 유지한다. 마지막으로 80℃까지 가열하여 이 온도에서 1시간 동안 유지한다. 그 결과의 용액을 수득한다.
실온에서, 50ml의 물을 천천히 가한다. 다음으로 188ml의 톨루엔을 첨가한 후, 28%의 수산화암모늄으로 상기 혼합물의 pH를 9 정도로 조절한다. pH 조정시의 온도는 30℃ 미만으로 유지된다.
이 용액을 2개의 층으로 분리하고 수성층은 톨루엔으로 다시 추출한다.
그 뒤 유기상을 합쳐서 175ml의 물로 세척한다. 그 후, 톨루엔을 황산나트륨으로 건조하고 0.6g의 숯으로 탈색처리한다. 45분 후, 용액을 여과한다. 용매는 감압 증발에 의해 건조된다. HPLC 순도는 99.45% 이다.
21ml의 에틸아세테이트를 잔사에 첨가하고 환류 온도까지 가열한 후 5℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후 여과한다.
결과로 나온 결정을 2ml의 에틸아세테이트로 세척하여 습윤 상태의 미정제 미르타자핀 무수물을 수득한다. HPLC 순도는 99.94% 이다.
미정제 미르타자핀을 15ml의 에틸아세테이트로 결정화한다. 그 후, 그 혼합물을 0 내지 5℃ 까지 냉각하고 이 온도에서 1시간 동안 교반한다.
2ml의 에틸아세테이트로 여과 및 세척한 후, 젖은 결정을 소정의 중량이 될 때까지 감압하에 60℃에서 건조함으로써 정제된 미르타자핀 무수물 결정을 수득한다. HPLC 순도는 99.98% 이다. 잔류 용매(기체 크로마토그래피로 측정시): 톨루엔은 100ppm의 검출한계치 미만이고 에틸아세테이트는 175ppm 이다.
실시예 3
이 실시예는 1부의 식(II)의 화합물 + 0.5부의 물 + 4.6부의 탈수화제 (상기 부는 중량부임) 를 이용하고 반응 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 유지하는 것으로 된 미르타자핀 조제방법을 보여준다.
20g 의 1-(3-히드록시메틸피리딘-2-일)-4-메틸-2-페닐피페라진을 10ml 의 탈염수에 넣어서 된 현탁액에, 50ml의 황산(96.10중량%)을 20 내지 60℃에서 20분간 점적 첨가한다. 그 뒤, 이 용액을 60℃까지 가열한 뒤 이 온도에서 7시간 동안 유지한다.
그 결과의 용액을 수득하여 0 내지 5℃로 냉각한 뒤 50ml의 물을 천천히 첨가한다. 다음으로, 188ml의 톨루엔을 첨가한 후 28%의 수산화암모늄을 이용하여 상기 혼합물의 pH를 9 정도로 조절한다. pH 조정시의 온도는 25℃ 미만으로 유지된다.
이 용액을 2개의 층으로 분리하고 수성층은 톨루엔으로 다시 추출한다.
그 뒤 유기상을 합쳐서 175ml의 물로 세척한다. 그 후, 톨루엔을 황산나트륨으로 건조하고 0.6g의 숯으로 탈색처리한다. 1시간15분 후, 용액을 여과한다. 용매는 감압 증발에 의해 건조되어 17.45g의 고체 잔사를 형성한다. HPLC 순도는 98.48% 이다.
21ml의 에틸아세테이트를 잔사에 첨가하고 환류 온도까지 가열한 후 5℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후 여과한다.
결과로 나온 결정을 2ml의 에틸아세테이트로 세척하여 16.88g의 미정제 미르타자핀 무수물을 습윤 상태로 수득한다. HPLC 순도는 99.20% 이다.
미정제 미르타자핀을 15ml의 에틸아세테이트로 결정화한다. 그 후, 그 혼합물을 0 내지 5℃ 까지 냉각하고 이 온도에서 1시간 동안 교반한다.
2ml의 에틸아세테이트로 여과 및 세척한 후, 젖은 결정을 소정의 중량이 될 때까지 감압하에 70℃에서 건조함으로써 15.05g(몰 수율: 80.35%)의 정제된 미르타자핀 무수물 결정을 수득한다. HPLC 순도는 99.58% 이다. 잔류 용매(기체 크로마토그래피로 측정시): 톨루엔은 100ppm의 검출한계치 미만이고 에틸아세테이트는 258ppm 이다.
실시예 4
이 실시예는 1부의 식(II)의 화합물 + 1부의 물 + 2.76부의 탈수화제 (상기 부는 중량부임) 를 이용하고 반응 혼합물을 60 내지 100℃ 범위의 온도에서 1시간 동안 유지하는 것으로 된 미르타자핀 조제방법을 보여준다.
20g 의 1-(3-히드록시메틸피리딘-2-일)-4-메틸-2-페닐피페라진을 20ml 의 탈염수에 넣어서 된 현탁액에, 30ml의 황산(96.10중량%)을 20 내지 58℃에서 15분간 점적 첨가한다. 그 뒤, 이 용액을 1시간에 걸쳐 점차로 100℃까지 가열한다.
그 결과의 용액을 수득하여 22℃로 냉각한 뒤 30ml의 물을 천천히 가한다. 다음으로, 188ml의 톨루엔을 가한 후 28%의 수산화암모늄을 이용하여 상기 혼합물 의 pH를 9 정도로 조절한다. pH 조정시의 온도는 25℃ 미만으로 유지된다.
이 용액을 2개의 층으로 분리하고 수성층은 톨루엔으로 다시 추출한다.
그 뒤 유기상을 합쳐서 175ml의 물로 세척한다. 그 후, 톨루엔을 황산나트륨으로 건조하고 0.6g의 숯으로 탈색처리한다. 1시간15분 후, 용액을 여과한다. 용매는 감압 증발에 의해 건조되어 16.39g의 고체 잔사를 형성한다.
21ml의 에틸아세테이트를 잔사에 첨가하고 환류 온도까지 가열한 후 5℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후 여과한다.
결과로 나온 결정을 2ml의 에틸아세테이트로 세척하여 13.68g의 미정제 미르타자핀 무수물을 습윤 상태로 수득한다. HPLC 순도는 97.32% 이다.
미정제 미르타자핀을 15ml의 에틸아세테이트로 결정화한다. 그 후, 그 혼합물을 0 내지 5℃ 까지 냉각하고 이 온도에서 1시간 동안 교반한다.
2ml의 에틸아세테이트로 여과 및 세척한 후, 젖은 결정을 소정의 중량이 될 때까지 감압하에 60℃에서 건조함으로써 11.18g(몰 수율: 59.09%)의 정제된 미르타자핀 무수물 결정을 수득한다. HPLC 순도는 99.40% 이다. 잔류 용매(기체 크로마토그래피로 측정시): 톨루엔은 100ppm의 검출한계치 미만이고 에틸아세테이트는 321ppm 이다.
실시예 5
이 실시예는 1부의 식(II)의 화합물 + 1부의 물 + 2.76부의 탈수화제 (상기 부는 중량부임) 를 이용하고 반응 혼합물을 20℃에서 3시간10분 + 75 내지 80℃에서 1시간30분 동안 유지하는 것으로 된 미르타자핀 조제방법을 보여준다.
20g 의 1-(3-히드록시메틸피리딘-2-일)-4-메틸-2-페닐피페라진을 20ml 의 탈염수에 넣어서 된 현탁액에, 30ml의 황산(96.10중량%)을 20 내지 58℃에서 25분간 점적 첨가한다. 그 뒤, 이 용액을 실온에서 3시간10분간 교반한다. 그 뒤, 75 내지 80℃까지 1시간30분간 가열한다.
그 결과의 용액을 수득하여 실온까지 냉각한 뒤 35ml의 물을 천천히 첨가한다. 다음으로, 188ml의 톨루엔을 첨가한 후 28%의 수산화암모늄을 이용하여 상기 혼합물의 pH를 9 정도로 조절한다. pH 조정시의 온도는 25℃ 미만으로 유지된다.
이 용액을 2개의 층으로 분리하고 수성층은 톨루엔으로 다시 추출한다.
그 뒤 유기상을 합쳐서 175ml의 물로 세척한다. 그 후, 톨루엔을 황산나트륨으로 건조하고 0.6g의 숯으로 탈색처리한다. 1시간15분 후, 용액을 여과한다. 용매는 감압 증발에 의해 건조되어 16.65g의 고체 잔사를 형성한다.
21ml의 에틸아세테이트를 잔사에 첨가하고 환류 온도까지 가열한 후 5℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후 여과한다.
결과로 나온 결정을 2ml의 에틸아세테이트로 세척하여 14.49g의 미정제 미르타자핀 무수물을 습윤 상태로 수득한다. HPLC 순도는 99.70% 이다.
미정제 미르타자핀을 18ml의 에틸아세테이트로 결정화한다. 그 후, 그 혼합물을 0 내지 5℃ 까지 냉각하고 이 온도에서 1시간 동안 교반한다.
2ml의 에틸아세테이트로 여과 및 세척한 후, 젖은 결정을 소정의 중량이 될 때까지 감압하에 60℃에서 건조함으로써 12.1g(몰 수율: 64.60%)의 정제된 미르타자핀 무수물 결정을 수득한다. HPLC 순도는 99.96% 이다. 잔류 용매(기체 크로마토 그래피로 측정시): 톨루엔은 100ppm의 검출한계치 미만이고 에틸아세테이트는 229ppm 이다.
실시예 6
이 실시예는 1부의 식(II)의 화합물 + 4.64부의 디클로로메탄 + 4.6부의 탈수화제 (상기 부는 중량부임) 를 이용하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 유지하는 것으로 된 미르타자핀 조제방법을 보여준다.
10g 의 1-(3-히드록시메틸피리딘-2-일)-4-메틸-2-페닐피페라진을 35ml 의 디클로로메탄에 넣어서 된 현탁액에, 25ml의 황산(98.08중량%)을 10분간 첨가한다. 그 뒤, 이 용액을 실온에서 16시간 동안 유지한다.
내부 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 50ml의 물을 첨가한다. 다음으로, 25ml의 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 냉각한다. 그 뒤, 30%의 수산화암모늄을 이용하여 상기 혼합물의 pH를 9 정도로 조절한다. 이때, 50ml 이상의 톨루엔을 첨가하고, 용액을 2개의 층으로 분리하며 수성층은 톨루엔으로 다시 추출한다.
그 뒤 유기상을 합치고 톨루엔은 황산나트륨으로 건조시켜 여과한다. 용매는 감압 증발에 의해 건조되어 8.76g의 고체 잔사를 형성한다. 이 미르타자핀 잔사의 HPLC 순도는 96.99% 이다.
수득된 상기 잔사 8g 을 9ml의 뜨거운 에틸아세테이트에 용해시킨 후 5℃로 냉각하고 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후 여과하여 7.05g의 미정제 미르타자핀 무수물을 습윤 상태로 수득한다. HPLC 순도는 98.70% 이다.
미정제 미르타자핀을 5ml의 에틸아세테이트로 결정화한다. 그 후, 그 혼합물 을 0 내지 5℃ 까지 냉각하고 이 온도에서 1시간 동안 교반한다.
여과후, 젖은 결정을 소정의 중량이 될 때까지 감압하에 60℃에서 건조함으로써 6.4g(몰 수율: 74.98%)의 정제된 미르타자핀 무수물을 수득한다. HPLC 순도는 99.73% 이다. 잔류 용매(기체 크로마토그래피로 측정시): 톨루엔은 100ppm의 검출한계치 미만, 디클로로메탄 역시 100ppm의 검출 한계치 미만이고, 에틸아세테이트는 154ppm 이다.
상술한 바와 같이 본 발명의 개선된 제조방법에 따라, 고리화 반응의 대상인 화학식(II)의 화합물로부터 고순도의 미르타자핀을 제조한다. 상기 미르타자핀은 결정 또는 비결정 형태로서 약제학적으로 유용하게 이용된다.

Claims (19)

  1. (a) 다음 화학식(II)의 화합물을 액체 희석제에 용해 또는 현탁하여 제1 혼합물을 제조하는 단계;
    Figure 112007004632680-PCT00004
    (II)
    (b) 상기 제1 혼합물에 고리닫기 시약(ring closing reagent)을 첨가하여 제2 혼합물을 얻는 단계;
    (c) 상기 제2 혼합물에서 미르타자핀(mirtazapine)을 형성하는 단계; 및
    (d) 상기 미르타자핀을 제2 혼합물로부터 분리하는 단계를 포함하는 미르타자핀 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 액체 희석제는 할로겐화된 탄화수소, 탄화수소 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미르타자핀 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 액체 희석제는 디클로로메탄 및 물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하 는 미르타자핀 제조방법.
  4. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고리닫기 시약은 황산, 농축 황산, 인산 및 옥시염화인으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미르타자핀 제조방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 고리닫기 시약은 농축 황산인 것을 특징으로 하는 미르타자핀 제조방법.
  6. 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    미르타자핀의 형성을 가능하게 하는 단계는 90℃ 미만의 온도에서 1 내지 4시간 동안 제2 혼합물을 유지하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 미르타자핀 제조방법.
  7. 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    미르타자핀 분리 단계는 제 2 혼합물을 물 또는 수성 용액과 접촉시켜 수성상을 포함하는 제 3 혼합물을 수득하는 단계를 수반하는 것을 특징으로 하는 미르타자핀 제조방법.
  8. 제 7항에 있어서,
    수성상의 pH값은 8 이상으로 조정되는 것을 특징으로 하는 미르타자핀 제조방법.
  9. 제 7항 또는 8항에 있어서,
    미르타자핀 분리 단계는 비-수혼화성 용매를 첨가하는 단계를 수반하는 것을 특징으로 하는 미르타자핀 제조방법.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 비-수혼화성 용매는 톨루엔과 디클로로메탄으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미르타자핀 제조방법.
  11. 제 9항 또는 10항에 있어서,
    미르타자핀 분리 단계는 미르타자핀 함유 비-수혼화성 상을 수성상으로부터 분리하는 단계를 수반하는 것을 특징으로 하는 미르타자핀 제조방법.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 수성상은 비-수혼화성 상의 추가 부분을 수득하기 위해 비-수혼화성 용매에 의해 1회 이상 추출되는 것을 특징으로 하는 미르타자핀 제조방법.
  13. 제 11항 또는 제 12항에 있어서,
    상기 비-수혼화성 상은 탈색처리되는 것을 특징으로 하는 미르타자핀 제조방법.
  14. 제 9항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    미르타자핀 분리 단계는 용매 분리단계를 더 수반하는 것을 특징으로 하는 미르타자핀 제조방법.
  15. 제 1항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서,
    유기 에스테르 용매로부터 분리된 미르타자핀을 1회 이상 결정화시켜 이 미르타자핀을 정제하는 단계를 더 포함하는 미르타자핀 제조방법.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 용매는 에틸아세테이트인 것을 특징으로 하는 미르타자핀 제조방법.
  17. 제 15항 또는 16항에 있어서,
    미르타자핀은 무수 결정 형태로 수득되는 것을 특징으로 하는 미르타자핀 제조방법.
  18. 제 1항 내지 17항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 식(II)의 화합물을 물과 혼합하여 제1 혼합물을 수득하는 단계;
    (b) 황산을 고리닫기 시약으로 첨가하여 제2 혼합물을 수득하는 단계;
    (c) 제2 혼합물을 90℃ 미만의 온도에서 2시간 동안 유지시킴으로써 제2 혼합물에서 미르타자핀이 형성되는 단계; 및
    (d) 물과 접촉시키고, 톨루엔을 첨가하여 수성상의 pH값을 8 내지 10으로 조정하고, 후속으로 톨루엔상을 분리하고, 탈색하고 또한 톨루엔을 증발에 의해 분리 제거함으로써 미르타자핀이 제2 혼합물에서 분리되는 단계를 특징으로 하는 미르타자핀 제조방법.
  19. 제 18항에 있어서,
    수득된 미르타자핀을 에틸아세테이트로부터 결정화시켜 정제하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미르타자핀 제조방법.
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