CN112007051A - 一种预防中风及改善中风严重度的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种预防中风及改善中风严重度的组合物及其用途，所述组合物包含有效量的罗伊氏乳杆菌Lactobacillus reuteriGMNL‑89、及副干酪乳杆菌Lactobacillus paracaseiGMNL‑133；其中，该罗伊氏乳杆菌GMNL‑89的寄存编号为CCTCC M2011331，该副干酪乳杆菌GMNL‑133的寄存编号为CCTCC M207154。所述组合物可用于正常人平日摄取，中风发作后持续投药，具有改善中风后脑部梗塞、恢复运动能力、改善肠道菌相的功效。

Description

一种预防中风及改善中风严重度的组合物及其用途
技术领域
本发明涉及预防中风及改善中风严重度的技术领域，特别涉及一种预防中风及改善中风严重度的组合物及其用途。
背景技术
脑血管疾病在全世界的前十大死因排名中一直名列前茅，脑中风损伤可能会影响全身，造成失能及死亡，为社会医疗资源及家庭经济造成庞大负担。脑血管疾病中以缺血性中风(ischemia stroke)的发病率最高，约占中风患者总比例80％，然而目前临床上治疗缺血性中风最主要的策略是利用血栓溶解术(thrombolytic therapy)等治疗方式疏通缺血性中风病患的梗塞缺血区域，恢复血流，减少梗塞区域。但近年来发现，缺血组织恢复血流再灌注后，会产生大量的自由基或活性氧，从而造成缺血的细胞损伤更加严重，导致缺血再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury)。当中枢发生缺血再灌注损伤时，会产生氧化压力，造成DNA损伤，脂质过氧化等伤害，以及会大量增加细胞激素(cytokines)和趋化因子(chemokines)，造成大量白血球在梗塞受伤区域周围浸润，造成发炎反应，引起神经细胞的细胞凋亡，损害神经功能。
肠道中的微生物菌群会与中枢神经、自主神经***及免疫***产生交互作用，可以透过肠-脑轴(gut-brain axis)的三条途径(免疫、神经内分泌和迷走神经) 形成菌-肠-脑轴(microbiome-gut-brain axis)，对中枢神经***产生重大的影响，也就是说若维持正常的肠道微生物菌群，可以维持肠道障壁功能、增强肠道免疫力及降低过度发炎反应的发生。
肠道菌相对于中风及脑部损伤具有高度关联性，实验结果发现在中大脑动脉结扎(middle cerebral artery occlusion，MCAO)老鼠模式下，会造成其肠道菌相失调、伴随肠道障壁功能低下及肠道通透性增加的现象，这会使中风病情更加恶化；其中，在中大脑动脉结扎老鼠模式下会发现某些会造成肠道发炎反应的坏菌增加,例如:Bacteroides,Escherichia Shigella,Haemophilus,Eubacterium nodatum group,Collinsella,Enterococcus,Proteus,Alistipes,Klebsiella, Shuttleworthia及Faecalibacterium…等；此外，在中大脑动脉结扎老鼠模式下会发现某些具有调节免疫反应及增强肠道上皮细胞屏障功能的好菌减少，例如: Alloprevotella,Ruminococcaceae,Oscillospira,Lachnospiraceae NK4B4 group, Akkermansia及Megasphaera..等。
预处理广效性抗生素的小鼠可减少缺血性中风手术后的梗塞区域，抗生素小鼠会活化调节性T细胞(Treg)及降低IL-17+γδT细胞增加，进而降低其下游相关趋化因子在脑部堆积，减缓了中风的严重程度；然而抗生素使用过多会导致许多副作用产生，并无法作为保养身体或预防疾病使用。因此，利用安全无副作用的益生菌进行调节肠道菌相、维持肠道障壁及降低过度发炎反应，是未来临床上预防缺血性中风的较佳策略。
此外，有研究发现在利用双侧颈总动脉结扎手术并再灌注伤害的动物模式下，发现给予Clostridium butyricum(1x109CFU/kg)，能够减少因大脑缺血再灌注损伤引起的氧化压力及细胞凋亡，达到神经保护的效果。然而双侧颈总动脉结扎并非临床上缺血性中风发生的主因，临床上大多数的缺血性中风都是发生在中大脑动脉或是其分支的缺血。但目前并没有研究评估给予功能性益生菌在缺血性中风发生时的保护作用与肠道菌相的相关性。
本发明是利用中大脑动脉结扎(MCAO)老鼠模式仿真缺血性中风发生时，评估功能性益生菌是否有预防及保护作用和其与肠道菌相的相关性。由于目前针对益生菌进行预防中风及改善中风后症状的研究并不广泛，因此，急待加以寻找有效改善的益生菌。
发明内容
本发明的目的在于提供一种预防中风及改善中风严重度的组合物，所述组合物包含有效量的罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)GMNL-89、及副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)GMNL-133；其中该罗伊氏乳杆菌GMNL-89的寄存编号为CCTCCM207154，该副干酪乳杆菌GMNL-133的寄存编号为 CCTCC M2011331。
为达成前述发明目的，所述组合物用于正常人平日摄取或中风发作后持续服用。
本发明的另一目的在于提供一种用于制备预防中风及改善中风严重度组合物的益生菌的用途，其中，该益生菌选自于由罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)GMNL-89、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)GMNL-133所组成的群组；其中，该罗伊氏乳杆菌GMNL-89以寄存编号CCTCC M207154被保藏于中国典型培养物保藏中心，该副干酪乳杆菌GMNL-133以寄存编号CCTCC M2011331被保藏于中国典型培养物保藏中心。
为达成前述发明目的，其中该改善中风主要是用于改善缺血性中风。
为达成前述发明目的，其中该改善中风严重度是减少中风造成的脑部梗塞区域。
为达成前述发明目的，其中该改善中风严重度是改善中风后病人的复原状况。
为达成前述发明目的，其中该病人的复原状况是根据该病人的运动能力进行评估。
为达成前述发明目的，其中该益生菌用量为每日1×107～1×1010个活菌。
本发明的又一目的在于提供一种用于制备改善中风后肠道菌相组合物的益生菌的用途，其中该益生菌选自于由罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri) GMNL-89、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)GMNL-133所组成的群组；其中该罗伊氏乳杆菌GMNL-89以寄存编号CCTCC M207154被保藏于中国典型培养物保藏中心，该副干酪乳杆菌GMNL-133以寄存编号CCTCC M2011331 被保藏于中国典型培养物保藏中心。
为达成前述发明目的，其中该改善中风后肠道菌相是好菌丰富度增加。
为达成前述发明目的，其中该好菌是瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)或颤螺菌属(Oscillospira)。
为达成前述发明目的，其中该益生菌用量为每日1×107～1×1010个活菌。
综上所述，本发明益生菌组合物可以使中风后个体脑梗塞区域减少、运动能力恢复、且肠道菌相改善、好菌增加，从而实现预防中风及改善中风严重度的功效。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简要介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明实施例的一些实施例，对于本领域的普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1A为本发明实施例的实验流程。
图1B为本发明实施例的实验流程及手术模式图。
图2为本发明实施例的不同益生菌对于缺血性中风造成的脑部梗塞区域之影响。
图3为本发明实施例的不同益生菌对于缺血性中风所造成的运动功能障碍之影响-握力试验(Grip test)。
图4为本发明实施例的不同益生菌组别缺血性中风老鼠之菌相丰富度分析 (菌门层次)。
具体实施方式
为了使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明实施例作进一步地详细描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明实施例一部份实施例，而不是全部的实施例。基于本发明实施例中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明实施例保护的范围。
本说明书中所述的所有技术性及科学术语，除非另外有所定义，皆为该所属领域具有通常技艺者可共同了解的意义。
本文所述组合物可包含，但不限于：食品、饮品、健康食品、动物饮水添加物、动物饲料添加物、动物用及人类用医疗组合物、食品添加物、饮料添加物等适用本发明的应用形式。
本发明以下面的实施例予以示范阐明，但本发明不受下述实施例所限制。本发明所用的药物、生物材料都容易从市面中取得，下列仅为示例可取得的途径。
本发明以下面的实施例予以示范阐明，但本发明不受下述实施例所限制。
本发明使用的罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)GMNL-89寄存于新竹食 品工业发展研究所生物资源保存及研究中心、寄存日期为2006年11月14日、 寄存编号为BCRC910340；且依据布达佩斯条约的规定，寄存于中国典型培养 物保藏中心(CCTCC)(中国.武汉.武汉大学，430072，中华人民共和国)、寄存 日期为2007年11月19日、寄存编号为CCTCC M207154。
本发明使用的副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)GMNL-133寄存新竹 食品工业发展研究所生物资源保存及研究中心、寄存日期为2010年7月5日、 寄存编号为BCRC910520；且依据布达佩斯条约的规定，寄存中国典型培养物 保藏中心(CCTCC)(中国.武汉.武汉大学，430072，中华人民共和国)、寄存日 期为2011年9月26日、寄存编号为CCTCCM2011331。
实验方法
中风实验动物模式:实验流程如图1A、图1B(上方)所示，实验使用的是雄性C57BL/6小鼠(8-12weeks；22-28g)，实验动物购买自乐斯科生物科技股份有限公司，饲养动物的环境控制在室温(24±1℃)，湿度为55±5％，并维持白日和黑夜各十二小时的光照周期，实验动物允许自由的进食及饮水。
小鼠进行中大脑动脉结扎手术前先投予抗生素sulfamethoxazole(0.8 mg/ml)及trimethoprim(0.16mg/ml)10天，再饮用纯水2天，然后将所有实验的动物分为不同组别:
Vehicle组:管喂水；
GMNL-662:每公斤小鼠管喂8.2x107CFU(低剂量)或8.2x108CFU(高剂量)；
GMNL-89:每公斤小鼠管喂8.2x107CFU(低剂量)或8.2x108CFU(高剂量)；
GMNL-133:每公斤小鼠管喂8.2x107CFU(低剂量)或8.2x108CFU(高剂量)；
GMNL-89+GMNL-133(1:1):每公斤小鼠管喂8.2x107CFU(GMNL-89与 GMNL-133各一半，低剂量)或8.2x108CFU(GMNL-89与GMNL-133各一半，高剂量)。
乳酸菌的制备是将菌株冻干粉末溶于无菌水中，混和均匀，利用管喂的方式投与，每日喂食一次，先连续喂食4天，第5天喂食制剂后进行中大脑动脉结扎手术，再喂食益生菌6天，小鼠进行中大脑动脉结扎手术后评估七天，其中，动物共连续喂食11日水或乳酸菌水溶液。
结扎右侧中大脑动脉(middle cerebral artery,MCA)造成右侧大脑皮质的缺血，实验步骤如图1B(下方)示意图所示，先以2％isoflurane麻醉，再将颈部及头部的毛发剃除。从颈中线划开，并在气管两旁寻得左右二侧颈总动脉 (common carotid artery,CCA)。分离出CCA后，再将C57BL/6小鼠侧摆，从其右侧的眼角(canthux)至耳翼(pinna)间切开，分开肌肉，以骨钻在颧骨(zygoma bone)和鳞状骨(squamosal bone)的接合处钻一小孔，形成一直径约为3mm之骨窗后，在手术显微镜下，用细镊子将硬膜拨开，即可看到右侧中大脑动脉。然后，利用双极电刀电烧MCA阻塞血流，电烧后再将CCA利用血管夹阻断血流20分钟，造成小鼠局部中枢缺血损伤。而后再将血管夹松开，进行血液再灌注，并以4/0缝合线将其伤口缝合。其中，手术过程中将小鼠置于电热毯上维持体温恒定，术后也将小鼠置于电热毯上等待老鼠苏醒，避免小鼠失温。
脑梗塞损伤区域评估：手术后第7天，动物麻醉后予以断头牺牲，取出脑部，以PBS清洗后，先检查脑外观是否出血或感染。其中，若实验动物发生脑血管部位异常或中大脑动脉解剖位置异常，则该实验动物予以排除不计。再将小鼠的脑组织放入冷的生理溶液中10分钟，然后置于脑组织切片模具中切成厚度为1mm的脑切片，在避光环境下，浸润在37℃，2％2、3、5 triphenyltetrazolium chloride(TTC)中进行染色30分钟后，再将脑组织以10％ formalehyde固定24小时。将脑组织以10％formalehyde固定24小时后，将其扫描，并在扫描后，以图像处理***(Image J software,National Institutes of Health(NIH),USA)计算脑梗塞损伤区域。乳白区域或坏死液化区域(缺陷区域) 均属于脑梗塞损伤区域。
动物行为评估：行为评估之测验的时间点皆定在中风前一天，及中风后第三、六天。利用Grip Test测验可测试小鼠利用其前爪抓住金属条并保持悬挂的抓握反射能力及平衡感。测验的模式是先拾取小鼠的尾巴，并将小鼠的前爪悬挂于桌子上方20cm处的金属条中间，其中，所述金属条的长度为50cm。测验时间为30秒，表1为Grip Test测验之评分标准。
分数 评分标准
0 在30秒内掉落
1 以任何方式攀附在金属条上30秒
2 四肢攀附在金属条上，且至少5秒
3 四肢及尾巴皆攀附在金属条上，且至少5秒
4 四肢及尾巴皆攀附在金属条上，且在金属条上攀爬至少5秒
5 在30秒内沿着金属条攀爬，且成功脱逃
表1 Grip Test测验之评分标准
菌相分析：将实验终点时老鼠新鲜粪便收集，抽取粪便DNA后，利用 IlluminaMiSeq System Sequencing(2x 301bp paired-end)进行16S rRNA之V3-V4区域序列，经过数据对比，即可分析不同组别的粪便菌相变化(包含菌门到菌种层次)。
主要分析菌相的四个组别为:
造症组(vehicle)、管喂GMNL-89(8.2x108CFU/kg)、GMNL-133(8.2x108CFU/ kg)及GMNL-89+GMNL-133(8.2x108CFU/kg)三个高剂量组。
数据统计：数据以mean±SEM表示，梗塞区域(Infarct zone)的改善及行为功能障碍是否改善都是先根据one-way analysis of variance(ANOVA)统计分析，然后再以Student's t-test来分析Vehicle组与不同浓度的益生菌组别之间的差异，从而确定是否有意义。统计结果皆以p<0.05视为有意义的差异(*)。
实验结果：
实验进行如图1A、图1B所示流程，给予抗生素水10天后休息2日；接着管喂5天不同剂量的单株益生菌及益生菌组合物后，进行中风造症。中风后继续管喂益生菌至11天，期间利用握力试验(Grip test)观察老鼠之运动能力，且于第12天牺牲老鼠观察脑部梗塞区域。脑部梗塞结果是通过图2脑部切片中白色及缺陷作为梗塞区域进行计算确定的，结果如表2所示，缺陷为梗塞后液化结果；运动能力则以握力试验评估，结果如图3所示；不同益生菌分组对于缺血性中风造成的脑部梗塞区域及运动能力的影响说明如下。
Figure RE-GDA0002155310310000081
表2、不同益生菌对于缺血性中风造成的脑部梗塞区域的影响
通过表2以及图3可知，植物乳杆菌(L.plantarum)GMNL-662组：管喂高剂量或低剂量的植物乳杆菌(L.plantarum)GMNL-662均无法显著减少老鼠梗塞区域(表2)，改善中风老鼠运动能力的效果较差(图3)。
罗伊氏乳杆菌(L.reuteri)GMNL-89组：管喂低剂量(8.2x107CFU/kg mice) 罗伊氏乳杆菌GMNL-89无法降低脑部梗塞区域(表2)；而管喂高剂量(8.2x108 CFU/kg mice))的罗伊氏乳杆菌GMNL-89可以显著减少老鼠脑部梗塞区域(表2， *：P<0.05,与vehicle相比)，运动能力恢复也较佳(图3)。
副干酪乳杆菌(L.paracasei)GMNL-133组：管喂低剂量(8.2x107CFU/kg mice)、高剂量(8.2x108CFU/kg mice)的副干酪乳杆菌GMNL-133可明显减少老鼠梗塞区域(表2)；管喂高剂量的副干酪乳杆菌GMNL-133对于改善中风老鼠之运动能力效果较佳(图3)。
罗伊氏乳杆菌GMNL-89及副干酪乳杆菌GMNL-133组：以罗伊氏乳杆菌 GMNL-89及副干酪乳杆菌GMNL-133的复合菌株组合进行后续保护中风试验。结果发现高剂量(8.2x108CFU/kg mice)、低剂量(8.2x107CFU/kg mice)的 GMNL-89及GMNL-133复合菌株(1:1)，对减少老鼠梗塞区域及改善中风老鼠的运动能力上，在与相同剂量的单只菌相比，保护效果都是较佳(表2、图3)；表示此复合菌株组合的使用具有加成的效果，对于保护大脑对抗缺血再灌流损伤的效果最佳。
不同益生菌分组对于缺血性中风造成的肠道菌相的影响说明如下。
而在肠道菌相的分析结果发现，在造症组老鼠粪便中为拟杆菌门(Bacteroidetes丰富度:76.46％)较高及厚壁菌门(Firmicutes丰富度:23.27％)较少的状态；而管喂GMNL-89、GMNL-133或复合菌株(GMNL-89+GMNL-133) 则能相对降低拟杆菌门且增加厚壁菌门(Firmicutes)(图4)
由菌门分析结果发现GMNL-89组、GMNL-133组及复合菌株 (GMNL-89+GMNL-133)对肠道菌相的调节不完全相同(图4)；若分析乳杆菌属 (Lactobacillus)丰富度发现，GMNL-89组较高(0.26％)，GMNL-133组则较低(0.18％)，但跟造症组比(0.06％)均有明显增加的情形(表3)；过去研究发现在缺血性中风发生时相关好菌丰富度降低，而从本实验菌相分析结果发现，瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)及颤螺菌属(Oscillospira)两只好菌，在造症组丰富度是明显低于三组益生菌组的(表3)，表示管喂GMNL-89、GMNL-133或 GMNL-89+GMNL-133可能会经由这两只好菌达到保护中风伤害的效果；而分析相关坏菌则无太大变化，可能与实验前饮用抗生素水有关；由这些结果推论，罗伊氏乳杆菌GMNL-89及副干酪乳杆菌GMNL-133经调节肠道好菌增加，稳定肠道免疫反应，抑制过度发炎反应因子产生，达到保护缺血性中风症状的效果。
Figure RE-GDA0002155310310000101
表3、不同益生菌对于好坏菌丰富度分析的影响
综上所述，本发明益生菌组合物可以预防中风及使中风后个体健康状况改善，包括：
1)减少脑部梗塞区域、
2)运动能力(如握力)恢复、
3)肠道菌相改善，包括好菌瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)、颤螺菌属(Oscillospira)增加；
从而实现预防中风及改善中风严重度的功效。
【符号说明】
S01～S06实验流程
【生物材料寄存】
国内寄存信息【请依寄存机构、日期、号码顺序注记】
1.罗伊氏乳杆菌GMNL-89：新竹食品工业发展研究所生物资源保存及研究中心、寄存日期为2006年11月14日、寄存编号为BCRC910340。
2.副干酪乳杆菌GMNL-133：新竹食品工业发展研究所生物资源保存及研究中心、寄存日期为2010年7月5日、寄存编号为BCRC910520。
国外寄存信息【请依寄存国家、机构、日期、号码顺序注记】
1.罗伊氏乳杆菌GMNL-89：中国典型培养物保藏中心、寄存日期为2007 年11月19日、寄存编号为CCTCC M207154。
2.副干酪乳杆菌GMNL-133：中国典型培养物保藏中心、寄存日期为2011 年9月26日、寄存编号为CCTCC M2011331。

Claims (12)

1.一种预防中风及改善中风严重度的组合物，所述组合物包含有效量的罗伊氏乳杆菌Lactobacillus reuteriGMNL-89、及副干酪乳杆菌Lactobacillus paracaseiGMNL-133；其中，该罗伊氏乳杆菌GMNL-89的寄存编号为CCTCC M207154，该副干酪乳杆菌GMNL-133的寄存编号为CCTCC M2011331。
2.如权利要求1所述的组合物，所述组合物用于正常人平日摄取或中风发作后持续投药。
3.一种用于制备预防中风及改善中风严重度组合物的益生菌的用途，其中，该益生菌选自于由罗伊氏乳杆菌Lactobacillus reuteriGMNL-89、副干酪乳杆菌LactobacillusparacaseiGMNL-133所组成的群组；其中，该罗伊氏乳杆菌GMNL-89的寄存编号为CCTCCM207154，该副干酪乳杆菌GMNL-133的寄存编号为CCTCC M2011331。
4.如权利要求3所述的用途，其中该改善中风是改善缺血性中风。
5.如权利要求3所述的用途，其中该改善中风是改善中风造成的脑部梗塞。
6.如权利要求3所述的用途，其中该改善中风是改善中风后病人的复原状况。
7.如权利要求3所述的用途，其中该病人的复原状况是根据该病人的运动能力进行评估。
8.如权利要求3所述的用途，其中该益生菌用量为每日1×107～1×1010个活菌。
9.一种用于制备改善中风后肠道菌相组合物的益生菌的用途，其中，该益生菌选自于由罗伊氏乳杆菌Lactobacillus reuteriGMNL-89、副干酪乳杆菌LactobacillusparacaseiGMNL-133所组成的群组；其中该罗伊氏乳杆菌GMNL-89的寄存编号为CCTCCM207154，该副干酪乳杆菌GMNL-133的寄存编号为CCTCC M2011331。
10.如权利要求9所述的用途，其中该改善中风后肠道菌相是好菌丰富度增加。
11.如权利要求9所述的用途，其中该好菌是瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)或颤螺菌属(Oscillospira)。
12.如权利要求9所述的用途，其中该益生菌用量为每日1×107～1×1010个活菌。
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