CN111920807B - 阿苯达唑包合物及其超声波法制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了阿苯达唑包合物及其超声波法制备工艺，步骤包括(1)精密称取β‑环糊精，加入到超纯水中，制成浓度为8wt％的β‑环糊***溶液备用；精密称取阿苯达唑，加入到乙醇‑丙酮溶液中，恒温搅拌，溶解后得到阿苯达唑溶液备用；(2)按照阿苯达唑:β‑环糊精＝1:2的摩尔比，将β‑环糊***溶液缓缓滴入阿苯达唑溶液中，超声处理40min后冷却至室温；(3)再经冷藏、抽滤、洗涤、干燥，即得阿苯达唑包合物。本发明采用超声波法制备阿苯达唑‑β‑环糊精包合物，工艺简便，稳定性高，可明显改善阿苯达唑水溶性，且得到包合物的包合率达到61％以上，包合物收得率达到85％以上，明显优于传统制备方法。

Description

阿苯达唑包合物及其超声波法制备工艺
技术领域
本发明涉及阿苯达唑药物制剂制备领域，具体涉及阿苯达唑包合物及其超声波法制备工艺。
背景技术
阿苯达唑(Albendazole)系苯并咪唑类衍生物，为一种***共用的广谱抗蠕虫药，对多种寄生虫具有高度活性。在作为兽药使用时，由于其在水中不溶，限制了该品种新剂型的发展，导致目前阿苯达唑一般只能以片剂或者预混剂形式应用。
包合物是一类有机晶体，其结构中含有两种结构单位，即包合物是由两种化合物组成的：一种是能将其他化合物囚禁在它的结构骨架空穴里的化合物，称为包合剂或主体分子；另一种是被囚禁在包合剂结构的空穴或孔道中的化合物，称为被包合剂或客体分子。常见的能形成空穴或孔道的化合物有冠醚、环糊精、杯芳烃、杯吡咯、杯咔唑、瓜环葫芦脲、柱芳烃等。其中，β-环糊精，具有内疏水、外亲水的特殊结构，分子空腔大小适中、无毒，可容纳客分子，从而相对提高难溶物质的水溶性、稳定性及生物利用度，其性质安全无毒，不引起免疫反应，口服后可在肠道中参与机体代谢，体内不累积，且生产成本低，是一种广泛应用于食品、制药等各领域的常见辅料。
因此，制备包合物剂型能有效解决阿苯达唑水溶性较差的问题。然而，目前包合物制备方法主要有饱和水溶液法、研磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法等，这些方法普遍存在工艺复杂、设备需求高、费时费力、包合率和收得率低等缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供阿苯达唑包合物及其超声波法制备工艺，其以超声波法制备阿苯达唑-β-环糊精包合物，解决了传统阿苯达唑包合物制备方法存在的工艺复杂、设备需求高、费时费力、包合率和收得率低等缺陷。
本发明通过以下技术方案来实现上述目的：
阿苯达唑包合物的超声波法制备工艺，步骤包括
(1)精密称取β-环糊精，加入到超纯水中，制成浓度为8wt％的β-环糊***溶液备用；精密称取阿苯达唑，加入到乙醇-丙酮溶液中，恒温搅拌，溶解后得到阿苯达唑溶液备用；
(2)按照阿苯达唑:β-环糊精＝1:2的摩尔比，将β-环糊***溶液缓缓滴入阿苯达唑溶液中，超声处理40min后冷却至室温；
(3)再经冷藏、抽滤、洗涤、干燥，即得阿苯达唑包合物。
进一步改进在于，步骤一中，所述超纯水的温度为55℃。
进一步改进在于，步骤一中，所述乙醇-丙酮溶液中乙醇与丙酮的体积比为1:1。
进一步改进在于，步骤一中，所述恒温搅拌指的是55℃恒温搅拌。
进一步改进在于，步骤三中，所述冷藏的条件为4℃冷藏12h。
进一步改进在于，步骤三中，所述洗涤指的是采用60℃的乙醇-丙酮溶液洗涤。
进一步改进在于，步骤三中，所述干燥指的是60℃减压干燥。
进一步改进在于，步骤二中，所述超声指的是不低于100W的超声功率。
阿苯达唑包合物，其利用上述工艺制备得到。
本发明的有益效果在于：本发明采用超声波法制备阿苯达唑-β-环糊精包合物，工艺简便，稳定性高，可明显改善阿苯达唑水溶性，且得到包合物的包合率达到61％以上，包合物收得率达到85％以上，明显优于传统制备方法。
附图说明
图1为ABZ-β-CD包合物的紫外吸收比较图；
图2为ABZ-β-CD相溶解度示意图。
具体实施方式
下面结合附图对本申请作进一步详细描述，有必要在此指出的是，以下具体实施方式只用于对本申请进行进一步的说明，不能理解为对本申请保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述申请内容对本申请作出一些非本质的改进和调整。
1仪器与试药
TU-1901双光束紫外-可见分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司)，KS4000控温震荡摇床(德国IKA)，KS500超声波清洗器(宁波科生仪器厂)，D3000高效液相色谱仪(美国赛默飞)，WRR熔点仪(上海申光仪器仪表有限公司)，RCZ-8W溶出度仪(天津天大天发科技有限公司)，VD23减压干燥箱(德国BINDER)，IQ7000超纯水仪(美国密理博公司)，BT125D电子天平(德国赛多利斯)，HJ-4A磁力搅拌器(常州国宇仪表厂)。阿苯达唑(河北美荷药业有限公司)，β-环糊精(国药集团试剂有效公司)，甲醇，乙腈为色谱纯，其余试剂均为分析纯。
2实施例
阿苯达唑包合物的超声波法制备工艺步骤包括
(1)精密称取β-环糊精，加入到55℃的超纯水中，制成浓度为8wt％的β-环糊***溶液备用；精密称取阿苯达唑，加入到乙醇-丙酮(1:1，V:V)溶液中，55℃恒温搅拌，溶解后得到阿苯达唑溶液备用；
(2)按照阿苯达唑:β-环糊精＝1:2的摩尔比，将β-环糊***溶液缓缓滴入阿苯达唑溶液中，120W超声处理40min后冷却至室温；
(3)再经4℃冷藏12h，抽滤，60℃的乙醇-丙酮溶液洗涤，60℃减压干燥，即得阿苯达唑包合物。
3包合物的验证
为了简要说明，以下阿苯达唑简称ABZ，β-环糊精简称β-CD，阿苯达唑-β-环糊精包合物简称为ABZ-β-CD包合物。
3.1紫外光谱扫描
称取适量ABZ-β-CD包合物、β-CD，分别溶于水中，在室温下于波长200～800nm进行扫描，结果见图1，图中，1为ABZ-β-CD包合物，2为β-CD，可以看出ABZ-β-CD包合物在290nm附近有较强吸收，β-CD在200～800nm基本无吸收，说明包合物已经形成。
3.2相溶解度的测定
精密称量β-CD粉末适量，分别配制成浓度为2、4、8、10、14、16mmol/L的β-CD水溶液，精密量取上述溶液各10mL，至50mL离心管中，分别加入过量的ABZ粉末，密封，超声10min，涡旋混合1min，然后置于30℃恒温振荡器中振荡72h，静置12h，上清液经0.46μm滤膜过滤，以4％乙酸甲醇稀释，以β-CD浓度(mmol/L)为横坐标，ABZ的浓度(mmol/L)为纵坐标，绘制相溶解度图。如图2结果显示，ABZ的质量浓度随β-CD质量浓度的增加而呈非线性增加，其相溶解度图为典型的Ap型，表明ABZ-β-CD在该质量浓度内药物与环糊精形成1:n(n＞1)的包合物。
3.3包合物在水中表观溶解度的测定
称取ABZ-β-CD包合物，置25mL量瓶中，加水至刻度，25℃振荡平衡48h，形成ABZ-β-CD包合物的过饱和溶液。移取上述溶液，0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液测定，计算包合物质量浓度和表观溶解度。结果ABZ-β-CD包合物在水中的表观溶解度为15mg/mL，比阿苯达唑在水中溶解度至少提高20倍。
3.4熔点测定
对ABZ、β-CD、ABZ-β-CD包合物、及ABZ和β-CD物理混合物进行熔点测定。测定结果显示，ABZ熔点为209～212℃、β-CD熔点为193～196℃、ABZ-β-CD包合物熔点为229～235℃、及ABZ和β-CD物理混合物熔点为205～220℃。由此可见，包合物熔点与ABZ、β-CD、物理混合物熔点明显不同，这也可以说明包合物为新的物相。
4包合率、包合物收得率测定及综合评价的试验比较
4.1影响β-CD包合率的主要因素为主客分子的投料摩尔比(A)、超声时间(B)及β-环糊***溶液浓度(C)。本试验以包合率、得率的综合评分作为评价指标，每个因素各取3个水平，采用L9(34)正交表进行正交试验，因素水平见表1：
表1正交试验因素与水平表
Figure BDA0002645769790000061
4.2包合率、包合物收得率的测定以及综合评价
包合率、包合物的收率具体计算公式如下：
包合率＝包合物中ABZ量/ABZ投入量×100％
包合物收得率＝包合物质量/(β-CD加入质量+ABZ加入质量)×100％
综合评价：包合率是衡量包合效果的重要指标，包合率越高，包合效果越好，对稳定性的提高起关键作用，故权重系数定为0.6；而得率在实际生产中具有重要意义，在投入量一定的情况下，得率越高，包合率越高，权重系数定为0.4。包合率max、收得率max分别是试验中各指标的最大值，综合评分按下列公式计算：
综合评分＝(包合率/包合率max)×0.6+(收得率/收得率max)×0.4
4.3正交试验结果及数据分析
按正交试验方案，进行9组试验，每组平行3次，计算相关指标的平均值。正交试验结果及直观分析见表2：
表2正交实验结果
Figure BDA0002645769790000071
根据正交试验的结果及极差直观分析可知，影响包合效果的顺序为B>A>C，进一步方差分析可知，因素B对包合工艺有极显著影响，因素A和C对包合工艺有显著影响。因此，根据试验结果确定最佳包合工艺为A3B2C1，即ABZ与β-CD投料比为1:2，超声时间40min，β-CD水溶液浓度为8wt％为最优包合条件，且相比较于其他工艺，其包合率、包合物收得率明显提升。
4.4按最佳工艺条件A3B2C1进行验证，结果见表3，可看出正交试验所确定的ABZ-β-CD包合工艺稳定。
表3正交验证试验结果
Figure BDA0002645769790000081
5与其他工艺的效果比较
以最为常见的饱和溶液法为例：精密称取一定量的ABZ，至50mL乙醇-丙酮(1:1，V:V)中，55℃恒温搅拌，另称取β-CD适量至50mL蒸馏水中，55℃恒温搅拌溶解，缓慢滴入前液，滴定完成后，溶液均相透明，恒温55℃搅拌5h，置4℃冰箱放置12h，抽滤，用60℃的乙醇-丙酮(1:1，V:V)洗涤未包合的主药，60℃减压干燥，得饱和溶液法制得的包合物。
按上述方法平行制备3份，经检测，包合率为41.12％±0.35％，包合物得率为79.34％±0.75％(n＝3)，相比较于本发明的超声波法，其包合率、包合物收得率明显较差。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.阿苯达唑包合物的超声波法制备工艺，其特征在于：步骤包括
(1)精密称取β-环糊精，加入到超纯水中，制成浓度为8wt％的β-环糊***溶液备用；精密称取阿苯达唑，加入到乙醇-丙酮溶液中，恒温搅拌，溶解后得到阿苯达唑溶液备用；
(2)按照阿苯达唑:β-环糊精＝1:2的摩尔比，将β-环糊***溶液缓缓滴入阿苯达唑溶液中，超声处理40min后冷却至室温；
(3)再经冷藏、抽滤、洗涤、干燥，即得阿苯达唑包合物。
2.根据权利要求1所述的阿苯达唑包合物的超声波法制备工艺，其特征在于：步骤一中，所述超纯水的温度为55℃。
3.根据权利要求1所述的阿苯达唑包合物的超声波法制备工艺，其特征在于：步骤一中，所述乙醇-丙酮溶液中乙醇与丙酮的体积比为1:1。
4.根据权利要求1所述的阿苯达唑包合物的超声波法制备工艺，其特征在于：步骤一中，所述恒温搅拌指的是55℃恒温搅拌。
5.根据权利要求1所述的阿苯达唑包合物的超声波法制备工艺，其特征在于：步骤三中，所述冷藏的条件为4℃冷藏12h。
6.根据权利要求1所述的阿苯达唑包合物的超声波法制备工艺，其特征在于：步骤三中，所述洗涤指的是采用60℃的乙醇-丙酮溶液洗涤。
7.根据权利要求1所述的阿苯达唑包合物的超声波法制备工艺，其特征在于：步骤三中，所述干燥指的是60℃减压干燥。
8.根据权利要求1所述的阿苯达唑包合物的超声波法制备工艺，其特征在于：步骤二中，所述超声指的是不低于100W的超声功率。
9.阿苯达唑包合物，其利用权利要求1-8任一项所述工艺制备得到。
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