CN111892636A - 一种阿兹夫定的合成方法 - Google Patents

一种阿兹夫定的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111892636A
CN111892636A CN202010790366.9A CN202010790366A CN111892636A CN 111892636 A CN111892636 A CN 111892636A CN 202010790366 A CN202010790366 A CN 202010790366A CN 111892636 A CN111892636 A CN 111892636A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
preparing
azvudine
structural formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010790366.9A
Other languages
English (en)
Inventor
邓伟侨
姜淑超
于铁
翟冬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong University
Original Assignee
Shandong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong University filed Critical Shandong University
Priority to CN202010790366.9A priority Critical patent/CN111892636A/zh
Publication of CN111892636A publication Critical patent/CN111892636A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本发明公开了一种阿兹夫定的合成方法，步骤包括，化合物4与碘单质进行羟基取代反应获得化合物5，对化合物5中的碘代基团进行消除反应获得化合物6，化合物6在ICl的催化下与叠氮化物进行反应获得化合物7，化合物7与羧酸进行碘取代反应获得化合物8，化合物8进行氨基与羟基脱保护反应获得化合物9，即为阿兹夫定。相比现有的合成方法，本发明合成路线短，反应时间缩短，反应条件温和，反应过程易于控制，可以更加廉价的制备阿兹夫定，具有非常好的应用前景。

Description

一种阿兹夫定的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种阿兹夫定的合成方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
阿兹夫定是一种艾滋病毒逆转录酶抑制剂，能够有效抑制艾滋病病毒在体内的逆转录与复制，是中国具有独立知识产权的抗艾滋病新药品种。由郑州大学团队研制成功的治疗艾滋病新药，于2013年4月30日获国家食品药品监督管理总局批准进入临床试验。该药物是一种活性高、毒副作用小、不易对患者产生耐药性的2-氟-4-叠氮核苷类药物，在治疗结肠癌、肝癌、胃癌、食道癌、肺癌、***、白血病、淋巴瘤等方面具有良好的应用前景。
阿兹夫定的结构式为：
Figure BDA0002623551980000011
据发明人研究了解，目前，关于阿兹夫定的合成按照原料不同主要有以下几种方法：
1.以一核糖核苷酸为原料制备，该方法共计需要15步反应才能制得目标产物。发明人研究发现，该方法氟化过程中使用DAST作为氟化试剂，空间位阻大，难以氟化，且路线流程复杂，路线较长，多次涉及羟基的保护与脱保护操作，收率很低，成本高，不适合工业化生产。
2.以1,3,5-O-三苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-D-***呋喃糖苷为原料制备，发明人研究发现，该方法制备原料不易获得，路线涉及尿苷向胞苷的转化反应，反应路线进一步延长，因此限制了该方法的进一步应用。
3.以核糖核苷酸为原料合成，发明人研究发现，该方法反应需要12步合成目标产物，而且在氟化过程中同样使用DAST作为氟化试剂，空间位阻大，氟化效率低。
4.以尿嘧啶核苷酸为原料制备，发明人研究发现，该方法原料成本较高，涉及尿苷向胞苷的转化过程，反应收率不高。
综上，发明人研究获知目前已知制备阿兹夫定的工艺都具有以下缺点：以核糖核苷酸为原料合成尿嘧啶核苷酸，然后再经尿嘧啶核苷酸转化为目标产物，合成工艺路线均超过12步，且氟化反应使用DAST(二乙胺基三氟化硫)试剂，由于空间位阻增加反应难度，降低收率，给工业化生产带来困难。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种阿兹夫定的合成方法，该方法反应路线短、反应条件温和、原料成本低、整体收率也相对较高。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种阿兹夫定的合成方法，包括如下步骤：
化合物4与碘单质进行羟基取代反应获得化合物5，对化合物5中的碘代基团进行消除反应获得化合物6，化合物6在ICl的催化下与叠氮化物进行反应获得化合物7，化合物7与羧酸进行碘取代反应获得化合物8，化合物8进行氨基与羟基脱保护反应获得化合物9，即为阿兹夫定；
其中，化合物4的结构式为
Figure BDA0002623551980000021
化合物5的结构式为
Figure BDA0002623551980000022
化合物6的结构式为
Figure BDA0002623551980000023
化合物7的结构式为
Figure BDA0002623551980000024
化合物8的结构式为
Figure BDA0002623551980000025
其中，R选自氢基、甲基、苯基或氯代苯基。
本发明的有益效果为：
1.本发明以化合物4作为中间体，依次采用氟化、叠氮化及羟基与氨基同时脱保护等策略合成阿兹夫定，可以大幅简化反应步骤，提升产物收率，降低生产成本，且反应条件温和，适合放大生产。
2.本发明以化合物4作为中间体，可以通过胞苷采用苷氨基保护、3,5位双羟基保护获得，原料易得，反应过程较短，经过进一步降低生成成本。
3.本发明提供的路线通过调整反应的具体条件，可以提高反应收率。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1制备的化合物2的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例2制备的化合物3的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例3制备的化合物4的核磁共振氢谱图；
图4为本发明实施例5制备的化合物5的核磁共振氢谱图；
图5为本发明实施例6制备的化合物6的核磁共振氢谱图；
图6为本发明实施例7制备的化合物7的核磁共振氢谱图；
图7为本发明实施例8制备的化合物8的核磁共振氢谱图；
图8为本发明实施例9制备的化合物9的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于现有制备阿兹夫定的方法反应路线过长等问题，本发明提出了一种阿兹夫定的合成方法。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种阿兹夫定的合成方法，包括如下步骤：
化合物4与碘单质进行羟基取代反应获得化合物5，对化合物5中的碘代基团进行消除反应获得化合物6，化合物6在ICl的催化下与叠氮化物进行反应获得化合物7，化合物7与羧酸进行碘取代反应获得化合物8，化合物8进行氨基与羟基脱保护反应获得化合物9，即为阿兹夫定；
其中，化合物4的结构式为
Figure BDA0002623551980000041
化合物5的结构式为
Figure BDA0002623551980000042
化合物6的结构式为
Figure BDA0002623551980000043
化合物7的结构式为
Figure BDA0002623551980000044
化合物8的结构式为
Figure BDA0002623551980000045
其中，R选自氢基、甲基、苯基、氯代苯基。
该实施方式的一些实施例中，制备化合物5反应体系中的溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、丙酮等。
该实施方式的一些实施例中，制备化合物5反应过程中，催化剂为咪唑与三苯基膦。
该实施方式的一些实施例中，制备化合物5反应过程中，反应温度为20～80℃。
该实施方式的一些实施例中，制备化合物6反应体系中的溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、丙酮等。
该实施方式的一些实施例中，制备化合物6反应过程中，化合物5在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的存在下进行消除反应。
该实施方式的一些实施例中，制备化合物6反应过程中，反应温度为40～100℃。
该实施方式的一些实施例中，制备化合物7反应体系中的溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、DMF等。
该实施方式的一些实施例中，制备化合物7反应过程中，反应温度为-20～10℃。
该实施方式的一些实施例中，制备化合物8反应体系中的溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、DMF等。
该实施方式的一些实施例中，制备化合物8反应过程中，催化剂为醋酸银。
该实施方式的一些实施例中，制备化合物8反应过程中，反应温度为20～50℃。
该实施方式的一些实施例中，制备化合物9反应体系中的溶剂选自水、甲醇、乙醇等。
该实施方式的一些实施例中，制备化合物9反应过程中，催化剂为选自三乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠。
该实施方式的一些实施例中，制备化合物9反应过程中，反应温度为50～100℃。
该实施方式的一些实施例中，还包括制备化合物4的过程，化合物3与氟化试剂进行氟化反应获得化合物4；
其中，化合物3结构式为
Figure BDA0002623551980000051
在一种或多种实施例中，制备化合物4反应体系中的溶剂选自甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、丙酮等。
在一种或多种实施例中，制备化合物4反应过程中，氟化试剂选自氟化四丁铵或DAST。
在一种或多种实施例中，制备化合物4反应过程中，反应温度为-50～0℃。
在一种或多种实施例中，制备化合物4反应过程为：化合物3与三氟甲磺酸溶入溶剂中，控制反应温度0～20℃，2～10h后加入氟化试剂，控制反应温度-70～-10℃，反应时间为2～10h。反应产物经水洗、过滤干燥制得化合物4。
在一种或多种实施例中，化合物3与三氟甲磺酸的摩尔比为1:1～2。
在一种或多种实施例中，化合物3与氟化试剂的摩尔比为1:1.5～2.5。
在一种或多种实施例中，还包括制备化合物3的过程，化合物2与TIPDS(1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷)在惰性气氛下进行3,5位双羟基保护反应获得化合物3；
其中，化合物2的结构式为
Figure BDA0002623551980000052
在一种或多种实施例中，制备化合物3反应体系中的溶剂选自1,4-二氧六环、DMF、NMP及吡啶等。
在一种或多种实施例中，制备化合物3反应过程中，反应温度为-50～0℃。反应时间为0.5～2h。反应产物通过加水洗涤，过滤干燥制得化合物3。
在一种或多种实施例中，化合物2与TIPDS的摩尔比为1:1～2。
在一种或多种实施例中，还包括制备化合物2的过程，将化合物1与苯甲酸酐进行酰胺化反应获得化合物2；
其中，化合物1为
Figure BDA0002623551980000061
化合物1名称为胞苷，又名胞嘧啶核苷，CAS登记号为65-46-3。
在一种或多种实施例中，制备化合物2反应体系中的溶剂选自甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、丙酮等。
在一种或多种实施例中，制备化合物2反应过程中，反应温度为50～100℃。反应时间为10～24h。反应完成后降温，通过加水洗涤，过滤干燥制得化合物2。
在一种或多种实施例中，化合物1与苯甲酸酐的摩尔比为1:1～2。
本发明的提供一种成本更为低廉的工艺路线，如下式所示：
Figure BDA0002623551980000062
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
Figure BDA0002623551980000063
准确称取4.86g胞苷(化合物1)，溶于20mL乙醇，然后加入4.52g苯甲酸酐，升温至60℃，过夜搅拌。反应完毕减压脱除溶剂，加入100mL去离子水洗涤、过滤，制得化合物2(96.5％产率)，结构表征如图1所示。
实施例2
Figure BDA0002623551980000071
称取3.5g化合物2，溶于25mL吡啶，冰水浴0℃，氮气保护下加入3.0mL的TIPDS，反应1h，加水分解反应混合物，减压脱除吡啶，氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，制得化合物3(83.6％产率)，结构表征如图2所示。
实施例3
Figure BDA0002623551980000072
称取5.9g化合物3，溶于100mL四氢呋喃，加入2.82g三氟甲磺酸酐(Tf2O)，氮气保护下，室温反应2h。然后，低反应温度至-20℃，加入氟化四丁铵(Bu4NF)2.46g，继续反应10h。反应完毕，减压脱除四氢呋喃，氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，制得化合物4(86.8％产率)，结构表征如图3所示。
实施例4
Figure BDA0002623551980000073
称取5.9g化合物3，溶于100mL二氯甲烷和10mL无水吡啶，氮气保护下，降温至-50℃，加入1.61g DAST，反应12h。反应完毕，减压脱除溶剂，氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，制得化合物4(76.0％产率)。
实施例5
Figure BDA0002623551980000074
称取3.5g化合物4，加入100mL四氢呋喃，加入0.5g咪唑，0.5g三苯基膦，向其中缓慢加入3.75g含碘10wt％的四氢呋喃溶液，室温搅拌5h，反应完毕，减压脱除溶剂，制得化合物5(84％产率)，结构表征如图4所示。
实施例6
Figure BDA0002623551980000081
称取4.59g化合物5，溶于100mL甲醇，加入0.5g DBU，控温60℃，反应12h，冷却至室温，加入饱和氯化钠水溶液，用1M盐酸调节酸性pH＝3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，制得化合物6(77.4％产率)，结构表征如图5所示。
实施例7
Figure BDA0002623551980000082
称取3.3g化合物6，加入溶有0.6g叠氮化钠的DMF溶液50mL,加入溶有0.6g的ICl的DMF溶液50mL，控制温度0℃，反应12h，反应完毕加入亚硫酸氢钠，直到碘的颜色完全消失。减压脱除溶剂，制得化合物7(77％产率)，结构表征如图6所示。
实施例8
Figure BDA0002623551980000083
称取2.5g化合物7，溶于50mL DMF，加入0.65g苯甲酸，加入0.5g醋酸银，室温搅拌12h。反应完毕过滤，减压脱除溶剂，制得化合物8(71.2％产率)，结构表征如图7所示。
实施例9
Figure BDA0002623551980000084
称取4.82g化合物8，加入100mL甲醇，10mL去离子水，3mL三乙胺，室温搅拌5h，减压脱除溶剂，制得化合物9(88.7％产率)，结构表征如图8所示。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种阿兹夫定的合成方法，其特征是，包括如下步骤：
化合物4与碘单质进行羟基取代反应获得化合物5，对化合物5中的碘代基团进行消除反应获得化合物6，化合物6在ICl的催化下与叠氮化物进行反应获得化合物7，化合物7与羧酸进行碘取代反应获得化合物8，化合物8进行氨基与羟基脱保护反应获得化合物9，即为阿兹夫定；
其中，化合物4的结构式为
Figure FDA0002623551970000011
化合物5的结构式为
Figure FDA0002623551970000012
化合物6的结构式为
Figure FDA0002623551970000013
化合物7的结构式为
Figure FDA0002623551970000014
化合物8的结构式为
Figure FDA0002623551970000015
其中，R选自氢基、甲基、苯基、氯代苯基。
2.如权利要求1所述的阿兹夫定的合成方法，其特征是，制备化合物5反应过程中，催化剂为咪唑与三苯基膦；
或，制备化合物5反应过程中，反应温度为20～80℃。
3.如权利要求1所述的阿兹夫定的合成方法，其特征是，制备化合物6反应过程中，化合物5在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的存在下进行消除反应；
或，制备化合物6反应过程中，反应温度为40～100℃。
4.如权利要求1所述的阿兹夫定的合成方法，其特征是，制备化合物7反应过程中，反应温度为-20～10℃。
5.如权利要求1所述的阿兹夫定的合成方法，其特征是，制备化合物8反应过程中，催化剂为醋酸银；
或，制备化合物8反应过程中，反应温度为20～50℃。
6.如权利要求1所述的阿兹夫定的合成方法，其特征是，制备化合物9反应过程中，催化剂为选自三乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠；
或，制备化合物9反应过程中，反应温度为50～100℃。
7.如权利要求1所述的阿兹夫定的合成方法，其特征是，还包括制备化合物4的过程，化合物3与氟化试剂进行氟化反应获得化合物4；
其中，化合物3结构式为
Figure FDA0002623551970000021
优选的，制备化合物4反应过程中，氟化试剂选自氟化四丁铵或DAST；
优选的，制备化合物4反应过程中，反应温度为-50～0℃。
8.如权利要求7所述的阿兹夫定的合成方法，其特征是，制备化合物4反应过程为：化合物3与三氟甲磺酸溶入溶剂中，控制反应温度0～20℃，2～10h后加入氟化试剂，控制反应温度-70～-10℃，反应时间为2～10h；
优选的，化合物3与三氟甲磺酸的摩尔比为1:1～2；
优选的，化合物3与氟化试剂的摩尔比为1:1.5～2.5。
9.如权利要求7或8所述的阿兹夫定的合成方法，其特征是，还包括制备化合物3的过程，化合物2与TIPDS在惰性气氛下进行3,5位双羟基保护反应获得化合物3；
其中，化合物2的结构式为
Figure FDA0002623551970000022
优选的，制备化合物3反应过程中，反应温度为-50～0℃；
优选的，化合物2与TIPDS的摩尔比为1:1～2。
10.如权利要求9所述的阿兹夫定的合成方法，其特征是，还包括制备化合物2的过程，将化合物1与苯甲酸酐进行酰胺化反应获得化合物2；
其中，化合物1为
Figure FDA0002623551970000023
优选的，制备化合物2反应过程中，反应温度为50～100℃；
优选的，化合物1与苯甲酸酐的摩尔比为1:1～2。
CN202010790366.9A 2020-08-07 2020-08-07 一种阿兹夫定的合成方法 Pending CN111892636A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010790366.9A CN111892636A (zh) 2020-08-07 2020-08-07 一种阿兹夫定的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010790366.9A CN111892636A (zh) 2020-08-07 2020-08-07 一种阿兹夫定的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111892636A true CN111892636A (zh) 2020-11-06

Family

ID=73246549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010790366.9A Pending CN111892636A (zh) 2020-08-07 2020-08-07 一种阿兹夫定的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111892636A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114380877A (zh) * 2022-01-26 2022-04-22 和德化学(苏州)有限公司 一种2’-脱氧-2’-β-氟-4’-叠氮胞苷的制备方法
CN115093453A (zh) * 2022-07-30 2022-09-23 汉瑞药业(荆门)有限公司 阿滋福啶的晶型ⅰ及其制备方法

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101407534A (zh) * 2007-07-16 2009-04-15 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物及其应用
WO2012040124A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
CN102775458A (zh) * 2011-05-09 2012-11-14 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途
CN103709220A (zh) * 2014-01-13 2014-04-09 河南省科学院高新技术研究中心 3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷类化合物、合成方法及其药物用途
CN104203253A (zh) * 2012-03-21 2014-12-10 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸及其类似物
CN104478976A (zh) * 2014-11-12 2015-04-01 苏州明锐医药科技有限公司 索非布韦的制备方法
CN104926902A (zh) * 2014-03-17 2015-09-23 张容霞 2`-取代-2,2`-脱水尿苷或2`-取代-2,2`-脱水胞苷化合物及其制备方法和用途
CN105646626A (zh) * 2016-02-24 2016-06-08 刘可 一种高收率索氟布韦的合成方法及由其制得的索氟布韦
CN106083961A (zh) * 2016-07-13 2016-11-09 南通常佑药业科技有限公司 一种(2’r)‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基脲苷的制备方法
CN107459544A (zh) * 2011-12-22 2017-12-12 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸及其类似物
WO2018013937A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101407534A (zh) * 2007-07-16 2009-04-15 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物及其应用
WO2012040124A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
CN102775458A (zh) * 2011-05-09 2012-11-14 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途
CN107459544A (zh) * 2011-12-22 2017-12-12 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸及其类似物
CN104203253A (zh) * 2012-03-21 2014-12-10 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸及其类似物
CN103709220A (zh) * 2014-01-13 2014-04-09 河南省科学院高新技术研究中心 3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷类化合物、合成方法及其药物用途
CN104926902A (zh) * 2014-03-17 2015-09-23 张容霞 2`-取代-2,2`-脱水尿苷或2`-取代-2,2`-脱水胞苷化合物及其制备方法和用途
CN104478976A (zh) * 2014-11-12 2015-04-01 苏州明锐医药科技有限公司 索非布韦的制备方法
CN105646626A (zh) * 2016-02-24 2016-06-08 刘可 一种高收率索氟布韦的合成方法及由其制得的索氟布韦
CN106083961A (zh) * 2016-07-13 2016-11-09 南通常佑药业科技有限公司 一种(2’r)‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基脲苷的制备方法
WO2018013937A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID B. SMITH ET AL.: "The Design, Synthesis, and Antiviral Activity of Monofluoro and Difluoro Analogues of 4"-Azidocytidine against Hepatitis C Virus Replication: The Discovery of 4"-Azido-2"-deoxy-2"-fluorocytidine and 4"-Azido-2"-dideoxy-2",2"-difluorocytidine", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
YOSHITOMI MORIZAWA ET AL.: "Stereoselective synthesis of 3"-deoxy-3"-fluoroadenosine", 《BULL.CHEM.SOC.JPN.》 *
张春涛 等: "阿兹夫定体外抗登革病毒活性研究", 《药学学报》 *
王强: "新型核苷类化合物的合成及活性研究", 《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114380877A (zh) * 2022-01-26 2022-04-22 和德化学(苏州)有限公司 一种2’-脱氧-2’-β-氟-4’-叠氮胞苷的制备方法
CN115093453A (zh) * 2022-07-30 2022-09-23 汉瑞药业(荆门)有限公司 阿滋福啶的晶型ⅰ及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ZA200505040B (en) Process for the production of 3'-nucleoside prodrus
CN111892636A (zh) 一种阿兹夫定的合成方法
WO2011160594A1 (zh) 拉帕替尼的新制备方法
CN112194661B (zh) 一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪的制备方法
WO1991013900A1 (en) Process for producing 2,2'-o-cyclonucleosides, nucleosides, and analogs thereof
KR20120037932A (ko) 플루오로시티딘 유도체를 제조하는 방법
CN113735925A (zh) 一种抗病毒药物Molnupiravir关键中间体及其制备方法
CN109970832B (zh) 一种炔基修饰的脱氧腺苷亚磷酰胺单体及其制备方法
JP3677790B2 (ja) ヌクレオシド誘導体とその製造方法
WO2016177300A1 (zh) (2'r)-2'-脱氧-2'-卤代-2'-甲基脲苷衍生物、其制备方法和用途
JP2003527301A (ja) エリスロマイシンａ誘導体
CN107540685A (zh) 一种Sotagliflozin的制备方法及其中间体
CN109836404B (zh) 盐酸表柔比星中间体化合物
CN109053839A (zh) 核苷修饰物3’-O-CH2N3-2’-O-Me-胞嘧啶核苷的新型制备方法
CN114717280A (zh) 一种莫诺匹拉韦的合成方法
JPS5896098A (ja) エリスロマイシンａ誘導体
WO2020029647A1 (zh) 核苷化合物与其中间体的合成方法
KR101259648B1 (ko) 2′,2′-디플루오로뉴클레오시드 및 중간체의 새로운 제조방법
HU219478B (hu) Eljárás AZT és származékainak előállítására
JP5091126B2 (ja) α−アノマーが濃厚な２−デオキシ−２，２−ジフロロ−Ｄ−リボフラノシルスルホネートの製造方法およびβヌクレオシドを製造するためのその使用
CN108484690B (zh) 一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法
WO2021248764A1 (zh) 一种一锅法制备辛酸拉尼米韦中间体的方法
CN102875624A (zh) 一种以5-甲基尿苷为起始原料制备司他夫定的方法
JPS6152839B2 (zh)
CN108727440B (zh) 一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20201106