CN107540685A - 一种Sotagliflozin的制备方法及其中间体 - Google Patents

Abstract

本发明提供的Sotagliflozin的制备方法是将L‑木糖衍生物1的结构进行了改进，羟基用苄基或PMB基团进行保护得到化合物2或者将L‑木糖衍生物1A经过系列衍生反应得到化合物2，将其与4‑卤代‑1‑氯‑2‑(4‑乙氧基苄基)苯化合物3的格氏对接反应条件进行优化，将反应收率提高到85％以上，避免了使用过多的格氏试剂或锂试剂，降低了物料消耗，提高了路线效率。

Description

一种Sotagliflozin的制备方法及其中间体

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及用于制备Sotagliflozin的新方法。具体地，本发明公开了用于治疗糖尿病SGLT1/2双重抑制剂药物Sotagliflozin及中间体的制备方法。

背景技术

糖尿病在临床分两种类型：胰岛素依赖型糖尿病(即I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(即II型糖尿病)，国际糖尿病协会(IDF)预计到2035年全球糖尿病患者数量将达59亿，其中接近90％为II型糖尿病患者。Sotagliflozin是一款新型口服钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2(SGLT-1和SGLT-2)双重抑制剂，临床研究表明sotagliflozin可以通过双重抑制SGLT1和SGLT2的作用来降低餐后血糖、升高GLP-1和促进尿糖排出，该药由赛诺菲与Lexicon制药共同开发，目前三期临床结果表明对于I型糖尿病和II型糖尿病都具有很好的疗效，极具市场前景。

Sotagliflozin化学名为：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，结构式如下：

PCT专利WO2008109591A报道了Sotagliflozin的合成方法如下：

这种Sotagliflozin的合成方法总收率低，工艺放大困难。其中，L-木糖衍生醇中间体的氧化需要用Swern反应，需要用-70℃低温反应，放大生产对反应设备和操作要求较高，工艺成本较高，另外反应产生副产物二甲硫醚，废气处理比较麻烦；路线中4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯在丁基锂作用下形成锂试剂与L-木糖衍生的醛加成反应虽然较容易进行，但是反应仍需要-70℃低温，实验条件要求较高，反应选择性较差，反应收率较低，工艺放大有较大难度。

PCT专利WO2009014970A对Sotagliflozin合成方法进行了改进，将L-木糖衍生物制成的Weinreb酰胺与4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯形成锂试剂进行反应，再将得到的中间体羰基用硼氢化钠进行还原，这样虽然通过手性诱导还原提高了反应的选择性提升了反应收率，但是Weinreb酰胺底物裸露的羟基需要消耗额外的锂试剂，这样需要使用过量的4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯和正丁基锂，工艺放大成本较高，效率较低，合成路线为：

因此，仍需要找到工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成Sotagliflozin。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种Sotaglifloz的in新合成方法及其关键中间体，该合成方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

本发明目的之一提供了用于合成Sotagliflozin的关键中间体化合物2及其两种合成方法，中间体化合物2结构式如下：

其中，Pg为保护基，包括但不仅限于苄基、4-甲氧基苄基(PMB)等。

本发明关于Sotagliflozin的关键中间体化合物2的合成方法，包括将L-木糖衍生物化合物1的羟基用苄基或PMB基团保护得到L-木糖衍生物化合物2；

作为优选，通过卤化苄或卤化4-甲氧基苄基上保护基，所述反应用到的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾或叔丁醇钠等无机碱；用到的反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯或丙酮等；反应温度一般在-10～110℃。

本发明关于Sotagliflozin的关键中间体化合物2的另一合成方法，包括如下步骤：

(1)将L-木糖衍生物化合物1A在合适的条件下用TBSCl进行保护得到化合物1B；

(2)将化合物1B的羟基用苄基或PMB基团保护得到化合物1C；

(3)将化合物1C在TBAF的作用下脱保护并完成环合反应得到化合物1D；

(4)将化合物1D通过氧化反应得到化合物1E；

(5)将化合物式1E与吗啉通过缩合反应得到中间体化合物2；

作为优选，所述步骤(1)反应用到的碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或DABCO等有机碱；选用DMAP为催化剂或不用催化剂；用到的反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯或丙酮等；反应温度一般在-20～110℃。

作为优选，所述步骤(2)通过卤化苄或卤化4-甲氧基苄基上保护基，用到的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾或叔丁醇钠等无机碱；用到的反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯或丙酮等；反应温度一般在-10～110℃。

作为优选，所述步骤(3)的反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯或丙酮等。反应温度一般在-10～110℃。

作为优选，所述步骤(4)的氧化反应中可以直接选用氧化剂直接氧化，这些氧化剂可以选自IBX、PDC或PCC试剂等，也可以选用TEMPO催化氧化方法进行氧化，氧化剂选自NCS、DMDMH、次氯酸钠、亚氯酸钠或TCCA等；反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯或甲基叔丁醚等；反应温度为-78～120℃。

作为优选，所述步骤(5)的缩合反应选用缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)/1-羟基苯并***(HOBT)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、氯甲酸异丙酯等；碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺或N-甲基吗啉等；反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷，乙腈或1,4-二氧六环等；反应温度为-15～30℃。

本发明目的之二提供了Sotagliflozin关键中间体化合物4及其合成方法，其中，该中间体化合物4的结构式如下：

其中，Pg为保护基，包括苄基或4-甲氧基苄基。

本发明关于Sotagliflozin的关键中间体化合物4的合成方法，包括将化合物式3在经过格氏交换反应后与中间体化合物2进行反应得到中间体化合物4；

其中，X代表卤素Br或I。

作为优选，所述的格氏交换反应选用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁等或者它们与氯化锂的络合物与化合物3进行格氏交换，也可以用丁基锂、仲丁基锂等直接拔去卤素得到芳基锂试剂；选择的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氟甲基苯或二氯甲烷等；反应温度一般在-75～90℃；

本发明目的之三提供了Sotagliflozin关键中间体化合物6的新合成方法，

包括如下步骤：

(1)将化合物4在适当体系下进行还原反应还原羰基得到中间体化合物5；

(2)将化合物式5在酸的作用下脱保护并完成环合反应得到中间体化合物6；

作为优选，所述步骤(1)的还原反应中，还原剂选择DIBAL-H、氢化锂铝、红铝、硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾；添加剂可以选自三氯化铈、硫酸铈、三氟乙醇等或不选用添加剂；反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；反应温度为-78～90℃。作为优选，所述步骤(2)的脱保护反应中，当Pg保护基为PMB时，酸选自盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、甲基磺酸或对甲苯磺酸；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或乙腈等；反应温度为-20～90℃；当Pg保护基为苄基时，酸选自盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、甲基磺酸或对甲苯磺酸；催化剂选自钯碳、氢氧化钯、氧化钯等；还原剂选自甲酸铵或氢气等；反应溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇等；反应温度为-20～90℃。

本发明目的之四提供了Sotagliflozin关键中间体化合物9及其两种合成方法其中，中间体化合物9的结构式如下：

Sotagliflozin关键中间体化合物9的合成方法，包括如下步骤：

(1)将化合物6与特戊酰氯或特戊酸酐在碱性条件下完成酯化反应，得到中间体化合物7；

(2)将化合物7与氢溴酸反应，得到溴化物中间体化合物8

(3)将化合物8与甲硫醇盐反应，得到中间体化合物9

作为优选，所述步骤(1)的酯化反应中，碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或DABCO等有机碱；选用DMAP为催化剂或不用催化剂；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯等。反应温度一般在-10～110℃。

作为优选，所述步骤(2)的溴化反应中，溴代试剂选自溴化锂、溴化钠或溴化氢；反应溶剂选自醋酸、丙酸或三氟乙酸等。反应温度一般在-10～110℃。

作为优选，所述步骤(3)的甲硫化反应中，甲硫醇盐选自甲硫醇钠、甲硫醇钾、甲硫醇锂等；溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯等。反应温度一般在-10～110℃。

Sotagliflozin关键中间体化合物9的另一的合成方法，包括如下步骤：

(1)将化合物6与特戊酰氯或特戊酸酐在碱性条件下完成酯化反应，得到中间体化合物7；

(2)中间体化合物7在三甲基硅基三氟甲磺酸酯和硫脲作用后再与碘甲烷在碱作用反应，一步得到中间体化合物9：

作为优选，所述步骤(1)的酯化反应中，碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或DABCO等有机碱；选用DMAP为催化剂或不用催化剂；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯等。反应温度一般在-10～110℃。

作为优选，所述的甲硫化反应中，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或DABCO等；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、甲苯或乙腈等；反应温度为-20～90℃；

本发明的目的之五还提供了Sotagliflozin的合成方法，包括将化合物式9在脱羧剂的作用下脱保护得到最终产品Sotagliflozin；

作为优选，所述的脱保护反应中，脱羧剂可以选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氨等；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或乙腈等；反应温度为-20～90℃。

本发明关于Sotagliflozin的制备方法是将L-木糖衍生物1的结构进行了改进，羟基用苄基或PMB基团进行保护得到化合物2或者将L-木糖衍生物1A经过系列衍生反应得到化合物2，将其与4-卤代-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯化合物3的格氏对接反应条件进行优化，将反应收率提高到85％以上，避免了使用过多的格氏试剂或锂试剂，降低了物料消耗，提高了路线效率。后续的多步反应中由于中间体保护基的影响，一些涉及手性的反应选择性得到了提高，而且产物的结晶性能也得到了改善，这样不仅提高了反应收率，而且降低了各个中间体的纯化难度。这些改进都极大地提高了路线效率，进一步降低了工艺成本，减少了副产物的生成并利于最终成品纯度的提高。该路线操作简单，不仅收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产，合成路线如下所示。

具体实施方式：

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

化合物式1A(19.02g,100mmo)加入二氯甲烷(190mL)溶解，加入二异丙基乙胺(25.95g,200mmol)，DMAP(1.22g,10mmol)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，滴入TBSCl(16.58g,110mmol)，滴完后升温至室温反应过夜。反应结束加入饱和氯化铵(190mL)，水相再用二氯甲烷(190mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗2次(190mL)，旋干溶剂得化合物1B粗品直接投下一步反应。

这里的碱二异丙基乙胺可用吡啶、三乙胺、DBU或DABCO代替，催化剂DMAP可不用添加，溶剂二氯甲烷可用1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯或丙酮代替。

实施例2

三口烧瓶中加入化合物1B(100mmol,由实施例1所得)和四氢呋喃(152mL)，搅拌均匀后冷至0～5℃，加入叔丁醇锂(13.47g,120mmol)，低温搅拌20～30分钟后滴加溴化苄(18.81g,110mmol)，加完后升至室温25～30℃反应6～8小时。反应结束加入饱和氯化铵(152mL)，用乙酸乙酯(152mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(152mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后油状物1Ca粗品直接投下一步反应。

这里叔丁醇锂可用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠代替。

实施例3

三口烧瓶中加入化合物1Ca(100mmol,由实施例2所得)和四氢呋喃(395mL)，搅拌均匀后加入TBAF(94.65g,300mmol)，加完后升至室温25～30℃反应6～8小时。反应结束加入饱和氯化铵(152mL)，用乙酸乙酯(152mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(152mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后油状物1Da粗品直接投下一步反应。

实施例4

三口烧瓶中加入化合物1Da粗品(100mmol,由实施例3所得)，乙酸乙酯(280mL)，搅拌溶解后置于冰浴冷却，加入碳酸氢钠(16.8g,200mmol)，加入TEMPO(313mg,2mmol)，分批次加入TCCA(11.62g,150mmol)，室温反应2-3小时。反应结束加入5％稀盐酸调节pH至3～4，过滤除去大部分固体，分液，水相再用乙酸乙酯(140mL)萃取1次，合并有机相食盐水(156mL)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩后加入石油醚打浆，过滤分离出固体，真空干燥得1Ea(21.19g,三步72％)。

实施例5

三口烧瓶加入化合物1Ea(29.43g,100mmol)，加入二氯甲烷(294mL)搅拌溶解，加入缩合试剂EDCI(23.00g,120mmol)，HOBt(16.22g,120mmol)和吗啉(9.58g,110mmol)，。室温缓慢滴加DIPEA(19.39g,150mmol)，滴完后室温反应6-8小时。反应结束后加入水(294mL)，分液，水相再用二氯甲烷(147mL)萃取1次，合并有机相先后再用水(294mL)洗，5％碳酸氢钠溶液(294mL)洗，饱和食盐水(294mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，加入石油醚打浆，过滤分离出固体，干燥得化合物2a(33.43g,92％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41-7.24(m,5H),6.08(d,J＝3.8Hz,1H),5.00(d,J＝3.7Hz,1H),4.68(d,J＝11.7Hz,1H),4.64(d,J＝3.8Hz,1H),4.52(d,J＝11.7Hz,1H),4.28(d,J＝3.7Hz,1H),3.87-3.16(m,8H),1.49(s,3H),1.34(s,3H).

实施例6

三口烧瓶中加入化合物1(27.33g,100mmol)和四氢呋喃(137mL)，搅拌均匀后冷至0～5℃，加入叔丁醇锂(13.47g,120mmol)，低温搅拌20～30分钟后滴加溴化苄(18.81g,110mmol)，加完后升至室温25～30℃反应6～8小时。反应结束加入饱和氯化铵(273mL)，用乙酸乙酯(137mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(137mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂柱重结晶，过滤，干燥得化合物2a(30.89g,85％)。

实施例7

三口烧瓶中加入化合物1(27.33g,100mmol)和甲苯(137mL)，搅拌均匀后冷至0～5℃，加入叔丁醇钠(13.47g,120mmol)，低温搅拌20～30分钟后滴加PMBBr(22.12g,110mmol)，加完后升至室温25～30℃反应6～8小时。反应结束加入饱和氯化铵(273mL)，分液后用乙酸乙酯(137mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗1次(137mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂柱重结晶，过滤，干燥得化合物2b(34.23g,87％)。

MS(ESI)m/z＝394.0[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.21(d,J＝8.5Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),6.07(d,J＝3.7Hz,1H),4.98(d,J＝3.7Hz,1H),4.67-4.55(m,2H),4.45(d,J＝11.4Hz,1H),4.27(d,J＝3.7Hz,1H),3.82(d,J＝4.6Hz,3H),3.78-3.38(m,8H),1.49(s,3H),1.34(s,3H).

实施例8

三口烧瓶中加入化合物式3a(35.82g,110mmol)和四氢呋喃(182mL)，搅拌溶解后冰盐浴冷却至-5～0℃，氮气保护下滴加2.0M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(120mmol，60.0mL)，保持内温-5～0℃反应1小时。将化合物2a(36.34g，100mmol)氮气保护下用四氢呋喃(91mL)溶解后缓慢滴入反应瓶中，滴完后再升温至25～30℃反应2～3小时，反应结束缓慢加入饱和氯化铵溶液(182mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(182mL)萃取2次，合并有机相水洗2次(182mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得中间体4a(46.03g,88％)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.70(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(d,J＝7.5Hz,2H),6.82–6.77(m,2H),6.08(d,J＝3.7Hz,1H),5.31(d,J＝3.8Hz,1H),4.62(d,J＝3.7Hz,1H),4.47(d,J＝12.2Hz,1H),4.24–4.19(m,2H),4.03–3.95(m,4H),1.48(s,3H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),1.34(s,3H).

实施例9

三口烧瓶中加入化合物式3b(40.99g,110mmol)和四氢呋喃(197mL)，搅拌溶解后冰盐浴冷却至-5～0℃，氮气保护下滴加2.0M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(120mmol，60.0mL)，保持内温-5～0℃反应1小时。将化合物2b(39.34g，100mmol)氮气保护下用四氢呋喃(98mL)溶解后缓慢滴入反应瓶中，滴完后再升温至25～30℃反应2～3小时，反应结束缓慢加入饱和氯化铵溶液(197mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(197mL)萃取2次，合并有机相水洗2次(197mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得中间体4b(50.33g,91％)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.73-7.67(m,1H),7.53-7.35(m,2H),7.25-7.09(m,3H),7.05-6.73(m,5H),6.10(d,J＝3.7Hz,1H),5.28(d,J＝3.8Hz,1H),4.67-4.40(m,2H),4.25-4.17(m,2H),4.05-3.72(m,7H),1.49(s,3H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H),1.32(s,3H).

实施例10

三口烧瓶中加入化合物4a(52.30g,100mmol)和甲醇(262mL)，搅拌均匀后冷至0～5℃，加入七水合三氯化铈(44.71g,120mmol)，低温搅拌15～20分钟后分批次加入硼氢化钠(3.78g,100mmol)，加完后保持0～10℃反应6～8小时。反应结束加入水(262mL)淬灭反应，旋去部分甲醇后加入乙酸乙酯(131mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(131mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂柱重结晶，过滤，干燥得化合物5a(44.63g,85％)。

实施例11

三口烧瓶中加入30％红铝甲苯溶液(80.86g,120mmol)，冰浴搅拌15～20分钟后缓慢滴入三氟乙醇(12.00g,120mmol)，加完后保持0～5℃反应30min。将化合物4b(55.30g,100mmol)溶于甲苯(277mL)后缓慢滴入反应瓶中，滴完后保持0～5℃搅拌3～4小时。反应结束滴入饱和酒石酸钾钠溶液(553mL)淬灭反应，并加入乙酸乙酯(277mL)搅拌至两相澄清，分液后再加入乙酸乙酯(138mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗2次(138mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂柱重结晶，过滤，干燥得化合物5b(49.40g,89％)。

实施例12

氢化瓶中加入中间体5a(52.50g,100mmol)，加入四氢呋喃(263mL)溶解，加入三氟醋酸(53mL)和钯碳(5％,5.25g)，真空切换氢气三次，氢气球加压并保持内温40～50℃反应16～24小时。反应结束冷却硅藻土滤去钯碳，浓缩旋去部分溶剂，加入乙酸乙酯(525mL)溶解，溶液依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水(各263mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品6直接投下一步反应。

实施例13

三口瓶中加入中间体5b(55.51g,100mmol)，加入甲苯(277mL)溶解，加入三氟醋酸(56mL)，回流反应20～24小时。反应结束溶液依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水(各277mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得粗品6直接投下一步反应。

实施例14

化合物6粗品(100mmol，由实施例7所得)加入二氯甲烷(395mL)溶解，加入二异丙基乙胺(103.78g,800mmol)，DMAP(1.22g,10mmol)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，滴入特戊酰氯(72.35g,600mmol)，滴完后升温至室温反应过夜。反应结束加入水(395mL)，水相再用二氯甲烷(197mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗2次(197mL)，旋去部分溶剂后加入异丙醇和石油醚打浆，过滤，干燥得化合物7(61.43g,两步84％)。

实施例15

化合物6粗品(100mmol，由实施例8所得)加入二氯甲烷(395mL)溶解，加入二异丙基乙胺(103.78g,800mmol)，DMAP(1.22g,10mmol)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，滴入特戊酸酐(111.75g,600mmol)，滴完后升温至室温反应过夜。反应结束加入饱和氯化铵(395mL)，水相再用二氯甲烷(197mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗2次(197mL)，旋去部分溶剂后加入异丙醇和石油醚打浆，过滤，干燥得化合物7(64.36g,两步88％)。

实施例16

反应瓶中加入中间体7(73.13g,100mmol)，加入30％溴化氢醋酸溶液(220mL)，室温反应2～3小时。反应结束溶液加入二氯甲烷(731mL)依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水(各365mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得粗品8直接投下一步反应。

实施例17

反应瓶中加入中间体8(实例11所得)，加入乙醇(730mL)，冰浴至0～5℃，加入甲硫醇钠，升温至室温反应3～4小时。反应结束溶液加入二氯甲烷(731mL)依次用2％氢氧化钠、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水(各365mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，加入乙醇和石油醚打浆，过滤，干燥得化合物9(56.21g,两步83％)。¹HNMR(CDCl₃)δ7.40-7.20(m,2H),7.15-7.00(m,2H),6.92-6.78(m,2H),5.40-5.31(m,1H),5.28-4.97(m,2H),4.58-4.30(m,2H),4.12-3.97(m,2H),1.76(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.32-1.05(m,27H)

实施例18

反应瓶中加入中间体7(73.13g,100mmol)，加入1,2-二氯乙烷(730mL)，搅拌溶解后加入硫脲(15.22g,200mmol)，然后滴入三甲基硅基三氟甲磺酸酯(33.34g,150mmol)，升温至回流反应2～3小时。将反应液冷却时25～30℃，滴入碘甲烷(22.71g,160mmol)，随后滴加入二异丙基乙胺(38.77g,300mmol)，反应结束溶液依次用水、饱和食盐水(各365mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩除去大部分溶剂，加入异丙醇(365mL)，继续浓缩蒸出大部分溶剂，加入异丙醇(584mL)，加热至65～70℃并保温1小时，缓慢冷却析晶，冷至0～5℃并保温打浆1～2小时，过滤，滤饼用少量冷的异丙醇洗涤，干燥，得干燥得化合物9(60.28g,89％)。

实施例19

三口烧瓶中加入化合物9(86.73g,100mmol)，加入四氢呋喃(237mL)，搅拌溶解后加入甲醇钠(54g,1000mmol)，加完后加热升温至40～45℃反应2～3小时。反应结束旋去四氢呋喃，冷却至室温加入水(237mL)，加入乙酸乙酯(237mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(118mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用乙酸乙酯石油醚混合溶剂柱层析分离得产品Sotagliflozin(39.09g,92％)。

Claims (10)

1.结构如下所示的中间体化合物2及其合成方法，

其中，Pg为保护基，包括但不仅限于苄基、4-甲氧基苄基(PMB)；

包括将L-木糖衍生物化合物1中的羟基用苄基或PMB基团保护得到L-木糖衍生物化合物2；

2.如权利要求1所述的中间体化合物2的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将L-木糖衍生物化合物1A在合适的条件下用TBSCl进行保护得到化合物1B；

(2)将化合物1B中的羟基用苄基或PMB基团保护得到化合物1C

(3)将化合物1C在TBAF的作用下脱保护并完成环合反应得到化合物1D；

(4)将化合物1D通过氧化反应得到化合物1E；

(5)将化合物式1E与吗啉通过缩合反应得到中间体化合物2；

3.结构如下所示的中间体化合物4及其合成方法：

其中，Pg为保护基，包括苄基或4-甲氧基苄基；

包括将化合物式3在经过格氏交换反应后与中间体化合物2进行反应得到中间体化合物4；

其中，X代表卤素Br或I。

4.如权利要求3所述的中间体化合物4的合成方法，其特征在于所述的格氏交换反应选用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁等或者它们与氯化锂的络合物与化合物3进行格氏交换，或者用丁基锂、仲丁基锂等直接拔去卤素得到芳基锂试剂；反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氟甲基苯或二氯甲烷。

5.一种结构如下所示的化合物6的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将化合物4在适当体系下进行还原反应还原羰基得到中间体化合物5；

其中，Pg为保护基，包括但不仅限于苄基、4-甲氧基苄基(PMB)

(2)将化合物式5在酸的作用下脱保护并完成环合反应得到中间体化合物6；

。

6.根据权利要求5所述的化合物6的合成方法，其特征在于所述步骤(2)的脱保护反应中，当Pg保护基为PMB时，酸选自盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、甲基磺酸或对甲苯磺酸；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或乙腈；当Pg保护基为苄基时，酸选自盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、甲基磺酸或对甲苯磺酸；催化剂选自钯碳、氢氧化钯、氧化钯等；还原剂选自甲酸铵或氢气等；反应溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。

7.结构如下所示的中间体化合物9：

。

8.如权利要求7所述的中间体化合物9的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将化合物6与特戊酰氯或特戊酸酐在碱性条件下完成酯化反应，得到中间体化合物7；

(2)将化合物7与氢溴酸反应，得到溴化物中间体化合物8

(3)将化合物8与甲硫醇盐反应，得到中间体化合物9

。

9.如权利要求7所述的中间体化合物9的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将化合物6与特戊酰氯或特戊酸酐在碱性条件下完成酯化反应，得到中间体化合物7；

(2)中间体化合物7在三甲基硅基三氟甲磺酸酯和硫脲作用后再与碘甲烷在碱作用反应，一步得到中间体化合物9：

10.Sotagliflozin的合成方法，其特征在于包括将化合物9在脱羧剂的作用下脱保护得到最终产品Sotagliflozin；