CN111885917A - 5-氯-2-[(3,4,4-三氟-3-丁烯-l-基)硫代]-噻唑的合成 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
本发明提供了制备5‑氯‑2‑[(3,4,4‑三氟‑3‑丁烯‑l‑基)硫代]‑噻唑的改进的方法，所述方法包括在水存在下使2‑[(3,4,4‑三氟‑3‑丁烯‑l‑基)硫代]‑噻唑与N‑氯琥珀酰亚胺(NCS)反应，所述改进包括在减少量的水存在下进行使式(II)的化合物与NCS反应的步骤。本发明提供了制备5‑氯‑2‑[(3,4,4‑三氟‑3‑丁烯‑l‑基)硫代]‑噻唑的改进的方法，所述方法包括在水存在下使2‑[(3,4,4‑三氟‑3‑丁烯‑l‑基)硫代]‑噻唑与N‑氯琥珀酰亚胺(NCS)反应，所述改进包括进行使式(II)的化合物与过量摩尔量的NCS反应的步骤。
Description
本申请要求2018年1月23日提交的美国临时申请号62/620,769的权益，其全部内容通过引用并入本文。
在整个本申请中参考了各种出版物。这些文献的公开内容以其整体通过引用并入本申请，以更充分地描述本发明所属领域的状态。
技术领域
本主题涉及制备5-氯-2-[(3,4,4-三氟-3-丁烯-l-基)硫代]-噻唑的有效程序。
背景技术
氟噻虫砜(Fluensulfone) (5-氯-2-(3,4,4-三氟丁-3-烯基磺酰基)-1,3-噻唑；CAS号318290-98-1)是一种非常有效的活性成分，其对植物寄生线虫是非常强有力的。氟噻虫砜是一种杂环氟烯基砜杀线虫剂，其环境影响显著降低，对非目标昆虫和哺乳动物的毒性低。氟噻虫砜的作用模式与目前可获得的杀线虫剂不同，并因此尽管氟噻虫砜的精确作用模式目前未知，但其为作物保护提供了有前途的实体。
5-氯-2-[(3,4,4-三氟-3-丁烯-l-基)硫代]-噻唑(化合物(I))是制备氟噻虫砜的重要中间体
化合物(I)通过式(II)的化合物的氯化反应制备
几种氯化剂是本领域已知的，例如氯气、磺酰氯和N-氯琥珀酰亚胺(NCS)。
本领域目前已知的每一种程序都有缺点，并且不能以有效的方式用于式(II)的化合物的氯化。这样的缺点是例如缺乏选择性和形成杂质和过度氯化的副产物，如化合物[295]和化合物[329]。
与氯气和磺酰氯相关的另外的问题是腐蚀，这使得大规模生产非常困难。
European Journal of Medicinal Chemistry (2015), 93, 423-430公开了在四氯化碳(其为非极性溶剂)中用NCS的氯化方法。在该方法中，与相应的二氯化和三氯化副产物一起获得氯化产物。
美国专利号US 6,734,198和6,743,814公开了三氟丁烯化合物，以及尤其是在极性或非极性溶剂存在下使用NCS的三氟丁烯化合物的制备。
本领域公开的方法在苛刻的反应条件下进行并且产生低产率。因此，需要一种制备化合物(I)的经济、通用且有效的方法，具有高选择性、产率、转化和纯度。
还需要获得化合物(I)的选择性方法。使用摩尔当量的氯化剂的具有高选择性方法将是有利的。
发明概述
本发明提供制备式(I)的化合物的改进的方法
所述方法包括在水存在下使式(II)的化合物
与N-氯琥珀酰亚胺(NCS)反应，所述改进包括在减少量的水存在下进行使式(II)的化合物与NCS反应的步骤。
本发明还提供了制备式(I)的化合物的改进的方法
所述方法包括在水存在下使式(II)的化合物
与N-氯琥珀酰亚胺(NCS)反应，所述改进包括进行使式(II)的化合物与过量摩尔量的NCS反应的步骤。
本发明还提供了制备式(I)的化合物的方法
所述方法包括在低水含量反应混合物中使式(II)的化合物
与N-氯琥珀酰亚胺(NCS)反应，其中所述方法包括(i)获得一批低水含量的式(II)的化合物，和/或(II)获得一批低水含量的NCS。
本发明还提供了式(I)的化合物
其使用本文公开的方法(process)或方法(method)中的任一项制备。
本发明还提供了在合成式(I)的化合物的方法中增加式(I)的化合物的产率的方法，所述方法包括在水存在下使式(II)的化合物与NCS反应，其中所述方法包括在较少水存在下进行使式(II)的化合物与NCS反应的步骤，以相对于其中在所述反应步骤期间存在较多水的方法增加式(I)的化合物的产率。
本发明还提供了在合成式(I)的化合物的方法中增加式(I)的化合物的产率的方法，所述方法包括在水存在下使式(II)的化合物与NCS反应，其中所述方法包括向所述反应混合物中加入过量摩尔量的NCS。
本发明还提供了制备具有结构(III)的氟噻虫砜的方法
所述方法包括转化根据本文公开的方法中的任一项制备的式(I)的化合物。
本发明还提供了式(III)的化合物
其使用本文公开的方法中的任一项制备。
发明详述
定义
在详细阐述本主题之前，提供本文所用的某些术语的定义可能是有帮助的。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本主题所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。为了清楚起见，提供以下定义。
除非另外特别说明，否则本文所用的术语“一个”或“一种”包括单数和复数。因此，术语“一个”、“一种”或“至少一个”在本申请中可以互换使用。
如本文所用，术语“约”当与数值结合使用时包括相对于指示值的±10%。此外，本文中涉及相同组分或性质的所有范围包括端点，可独立组合，并且包括所有中间点和范围。应当理解，在提供参数范围的情况下，本发明还提供了该范围内的所有整数及其十分位。
如本文所用，术语“混合物”或“组合”是指但不限于任何物理形式的组合，例如共混物、溶液、合金等。
如本文所用，术语“基本上不含水”当与反应混合物结合使用时，是指反应混合物的水含量小于或等于约5重量%。
如本文所用，术语“低水含量”当与一批式(II)的化合物结合使用时，是指该批次的式(II)的化合物的水的浓度小于或等于0.2重量%。
如本文所用，术语“低水含量”当与一批NCS结合使用时，是指该批次的NCS的水的浓度小于或等于2重量%。
如本文所用，术语“低水含量”当与溶剂结合使用时，是指溶剂具有足够低的水的浓度，使得当溶剂与式(II)的化合物和NCS混合时，反应混合物的水的浓度小于或等于约5重量%。
本发明基于发明人的出乎意料的发现，即在使用NCS将式(II)的化合物氯化以合成式(I)的化合物期间，反应混合物的水含量与式(I)的化合物的产率直接相关。特别地，发明人发现降低反应混合物的水含量增加式(I)的化合物的产率。发明人还发现，当反应混合物的水含量高时，增加NCS的摩尔量导致式(I)的化合物的产率增加。
本发明的优点在于其是高效的。特别地，本文公开的方法提供了表现出高转化率的高度选择性反应，其导致较高的产率，降低的生产成本和简化的后处理(work-up)。本发明的优点还在于，它使相关的流出物处理问题最小化。
即使是痕量的水也可以与NCS和式(II)的化合物反应，在强放热反应中形成脱氯亚砜杂质(化合物[241])：
在水存在下，NCS可以与式(II)的化合物反应，以形成杂质和过度氯化的副产物，例如化合物[295]和化合物[329]。
这些副反应产生不期望的产物，导致产率降低。因此，必须降低反应中试剂的水含量。优选地，反应混合物基本上不含水。
特别地，发明人发现，增加水含量导致更多的放热反应，这降低了所需产物(即式(I)的化合物)的选择性和产率。另一方面，降低水含量具有增加选择性、在反应中提供降低的腐蚀和所需产物(即式(I)的化合物)的高产率的优点。此外，降低反应的放热性带来操作上的优点，并降低了热耗散反应的风险，热耗散反应是严重的安全危害。
发明人还发现，反应中过量水的存在降低反应的选择性并增加杂质的量。在过量的水存在下，过量的NCS增加所需化合物(I)的产率。
本发明提供制备式(I)的化合物的改进的方法
所述方法包括在水存在下使式(II)的化合物
与N-氯琥珀酰亚胺(NCS)反应，所述改进包括在减少量的水存在下进行使式(II)的化合物与NCS反应的步骤。
在一些实施方案中，所述减少量的水是相对于反应混合物的重量，水的浓度在0重量%至5重量%之间。在一些实施方案中，所述减少量的水是相对于反应混合物的重量，水的浓度小于或等于5重量%、或4重量%、或3重量%、或2重量%、或1重量%、或0.5重量%、或0.3重量%、或0.1重量%、或0.07重量%、或0.05重量%、或0.03重量%、或0.01重量%。
在一些实施方案中，所述减少量的水是相对于反应混合物中式(II)的化合物的重量，水的浓度在0重量%至7重量%之间。在一些实施方案中，所述减少量的水是相对于反应混合物中式(II)的化合物的重量，水的浓度小于或等于7重量%、或6重量%、或5重量%、或4重量%、或3重量%、或2重量%、或1重量%、或0.5重量%、或0.3重量%、或0.1重量%、或0.07重量%、或0.05重量%、或0.03重量%、或0.01重量%。
在一些实施方案中，所述减少量的水是相对于反应混合物中NCS的重量，水的浓度在0重量%至7重量%之间。在一些实施方案中，所述减少量的水是相对于反应混合物中NCS的重量，水的浓度小于或等于7重量%、或6重量%、或5重量%、或4重量%、或3重量%、或2重量%、或1重量%、或0.5重量%、或0.3重量%、或0.1重量%、或0.07重量%、或0.05重量%、或0.03重量%、或0.01重量%。
在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约5:1至约1:5。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约2:1至约1:2。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约2:1至约1:1。在一些实施方案中，所述改进包括使用NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约1:1。
在一些实施方案中，所述改进进一步包括使用过量摩尔量的NCS进行使式(II)的化合物与NCS反应的步骤。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约5:1至约1.01:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约2:1至约1.01:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约1.01:1至约1.2:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约1.2:1至约2:1。
在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.05:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.1:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.2:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.3:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.4:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.5:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.6:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.7:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.8:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.9:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为2:1。
在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比随着反应混合物中水的浓度的增加而增加。
在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为约3:1至约1:8.5。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为约1.2:1至约1:3.4。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为约1.2:1至约0.6:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为约0.6:1。
在一些实施方案中，所述改进进一步包括使用过量摩尔量的NCS进行使式(II)的化合物与NCS反应的步骤。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为约3:1至约0.6:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为约1.2:1至约0.6:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为约0.6:1至约0.7:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为约1.2:1至约0.7:1。
在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为0.6:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为0.7:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为0.8:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为0.9:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为1:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为1.1:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为1.2:1。
在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比随着反应混合物中水的浓度的增加而增加。
在一些实施方案中，相对于反应混合物中NCS的重量，反应混合物中水的浓度小于1重量%，并且NCS与式(II)的化合物的重量比为约0.6:1至约0.7:1。
在一些实施方案中，相对于反应混合物中式(II)的化合物的重量，反应混合物中水的浓度小于1重量%，并且NCS与式(II)的化合物的重量比为约0.6:1至约0.7:1。
在一些实施方案中，相对于反应混合物中NCS的重量，反应混合物的水含量小于1重量%，并且NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约1:1至约1.2:1。
在一些实施方案中，相对于反应混合物中式(II)的化合物的重量，反应混合物的水含量小于1重量%，并且NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约1:1至约1.2:1。
在一些实施方案中，相对于反应混合物中NCS的重量，反应混合物的水含量在1重量%至7重量%之间，并且NCS与式(II)的化合物的重量比为约0.7:1至约1:1。
在一些实施方案中，相对于反应混合物中式(II)的化合物的重量，反应混合物的水含量在1重量%至7重量%之间，并且NCS与式(II)的化合物的重量比为约0.7:1至约1:1。
在一些实施方案中，相对于反应混合物中NCS的重量，反应混合物的水含量在1重量%至7重量%之间，并且NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约1.2:1至约1.7:1。
在一些实施方案中，相对于反应混合物中式(II)的化合物的重量，反应混合物的水含量在1重量%至7重量%之间，并且NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约1.2:1至约1.7:1。
在一些实施方案中，在进行所述反应步骤之前通过干燥式(II)的化合物，实现所述减少量的水。在一些实施方案中，在进行所述反应步骤之前通过干燥NCS，实现所述减少量的水。
干燥可以通过蒸馏或通过使用与水结合或反应的一种或多种干燥剂(例如分子筛或MgSO4)来完成。
在一些实施方案中，通过加入干燥剂或水清除剂，实现所述减少量的水。在一些实施方案中，干燥剂和/或水清除剂选自分子筛和无机盐。在一些实施方案中，无机盐选自氯化钙、硫酸镁和硫酸钠。
在一些实施方案中，经干燥的式(II)的化合物的水含量为约0重量%至约0.2重量%。
在一些实施方案中，经干燥的NCS的水含量为约0重量%至约2重量%。
在一些实施方案中，通过选择具有低水含量的一批NCS，实现所述减少量的水。
在一些实施方案中，干燥前，NCS的水含量为约0重量%至约5重量%。在一些实施方案中，干燥前，NCS的水含量为约1重量%至约5重量%。在一些实施方案中，干燥前，NCS的水含量为4.8重量%或更少。
在一些实施方案中，所述改进包括进行无溶剂的反应。在一些实施方案中，所述改进包括在洁净条件下进行反应。
在一些实施方案中，所述改进包括在至少一种溶剂存在下使式(II)的化合物与NCS反应。在一些实施方案中，所述改进包括在两种溶剂存在下使式(II)的化合物与NCS反应。
在一些实施方案中，通过在反应混合物中使用溶剂之前干燥所述溶剂，实现所述减少量的水。在一些实施方案中，通过选择低水含量溶剂，实现所述减少量的水。在一些实施方案中，通过选择一批具有低水含量的溶剂，实现所述减少量的水。
在一些实施方案中，所述改进包括在NCS与式(II)的化合物反应之前，将NCS溶解或悬浮在溶剂中以形成溶液或悬浮液。
在一些实施方案中，所述改进包括在NCS与式(II)的化合物反应之前干燥所述溶液或悬浮液的步骤。
在一些实施方案中，基于所述溶液或悬浮液的总重量，经干燥的溶液或悬浮液的水含量为约0重量%至约2重量%。在一些实施方案中，基于所述溶液或悬浮液的总重量，经干燥的溶液或悬浮液的水含量在0重量%至1.5重量%之间。在一些实施方案中，基于所述溶液或悬浮液的总重量，经干燥的溶液或悬浮液的水含量在0重量%至1重量%之间。在一些实施方案中，基于所述溶液或悬浮液的总重量，经干燥的溶液或悬浮液的水含量在0重量%至0.5重量%之间。在一些实施方案中，基于所述溶液或悬浮液的总重量，经干燥的溶液或悬浮液的水含量小于约0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1重量%、1.1重量%、1.2重量%、1.3重量%、1.4重量%、1.5重量%、1.6重量%、1.7重量%、1.8重量%、1.9重量%或2重量%。
在一些实施方案中，溶剂是极性溶剂。在一些实施方案中，溶剂是非极性溶剂。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂是至少一种极性溶剂和至少一种非极性溶剂的混合物。
在一些实施方案中，反应混合物中的溶剂的介电常数(ε)为约ε=2-40。
极性溶剂可包括但不限于腈、酰胺、醚、含硝基的溶剂、氯化溶剂及其组合。
在一些实施方案中，极性溶剂是腈溶剂。在一些实施方案中，腈溶剂是C1-C6腈。在一些实施方案中，腈溶剂是乙腈。在一些实施方案中，腈溶剂是异丁腈。在一些实施方案中，腈溶剂是乙腈和异丁腈的组合。
在一些实施方案中，极性溶剂是酰胺溶剂。在一些实施方案中，酰胺溶剂是二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，极性溶剂是氯化极性溶剂。在一些实施方案中，氯化溶剂是氯仿。在一些实施方案中，氯化溶剂是二氯甲烷。
非极性溶剂可包括但不限于脂族烃或芳族烃或氯代烃及其组合。
在一些实施方案中，非极性溶剂是氯化非极性溶剂。在一些实施方案中，氯化非极性溶剂是四氯化碳。在一些实施方案中，氯化非极性溶剂是单氯苯。
在一些实施方案中，非极性溶剂是芳族非极性溶剂。在一些实施方案中，芳族非极性溶剂是甲苯。
在一些实施方案中，非极性溶剂是脂族烃非极性溶剂。在一些实施方案中，脂族烃非极性溶剂是己烷。
在一些实施方案中，所述改进包括在约0℃至约150℃的温度下进行反应。在一些实施方案中，所述改进包括在约30℃-80℃的温度下进行反应。在一些实施方案中，所述改进包括在约40℃-60℃的温度下进行反应。在一些实施方案中，所述改进包括在约50℃的温度下进行反应。
在一些实施方案中，所述改进包括获得式(II)的化合物到式(I)的化合物的转化率为至少50%、或60%、或70%、或80%、或90%、或95%、或99%。在一些实施方案中，所述改进包括获得式(II)的化合物到式(I)的化合物的转化率大于90%、或95%、或99%。
在一些实施方案中，所述改进进一步包括从反应混合物中去除琥珀酰亚胺以获得式(I)的化合物的步骤。在一些实施方案中，所述改进进一步包括从反应混合物中去除琥珀酰亚胺和一种或多种溶剂以获得式(I)的化合物的步骤。在一些实施方案中，在去除琥珀酰亚胺之前去除一种或多种溶剂。在一些实施方案中，在去除一种或多种溶剂之前去除琥珀酰亚胺。在一些实施方案中，通过过滤去除琥珀酰亚胺。在一些实施方案中，通过蒸发去除溶剂。
本发明还提供了回收NCS的方法，其包括使得自本文公开的改进的方法中的任一种的琥珀酰亚胺与氯化剂反应。
在一些实施方案中，所述方法包括在pH调节剂存在下使琥珀酰亚胺与氯化剂反应。
pH调节剂可以包括但不限于酸和碱。
在一些实施方案中，所述pH调节剂是缓冲液。在一些实施方案中，缓冲液是基于膦酸盐、磷酸盐、碳酸盐、乙酸盐、草酸盐或甲酸盐的缓冲液。
酸可以包括但不限于有机酸和无机酸。
有机酸可以包括但不限于甲酸、草酸、碳酸、乙酸、丙酸、苯甲酸和柠檬酸。
无机酸可以包括但不限于硫酸、磺酸、亚磺酸、磷酸和膦酸。
碱可以包括但不限于有机碱和无机碱。
有机碱可以包括但不限于不同去质子化水平的上述有机酸的钠、钾、钙和镁盐，例如碳酸钠和碳酸氢钠。
无机碱可以包括但不限于不同去质子化水平的上述无机酸的钠、钾、钙和镁盐，例如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸三钠，以及氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁。
氯化剂可以包括但不限于氯(Cl2)、次氯酸盐、次氯酸、磺酰氯或亚硫酰氯。在一些实施方案中，回收NCS的方法在小于约50℃的温度下进行。
在一些实施方案中，回收NCS的方法在约2-7的pH下进行。
本发明还提供了制备式(I)的化合物的方法
所述方法包括在低水含量反应混合物中使式(II)的化合物
与N-氯琥珀酰亚胺(NCS)反应，其中所述方法包括(i)获得低水含量式(II)的化合物，和/或(II)获得低水含量NCS。
在一些实施方案中，通过在式(II)的化合物与NCS反应之前干燥式(II)的化合物，获得所述低水含量式(II)的化合物。在一些实施方案中，通过在NCS与式(II)的化合物反应之前干燥NCS，获得所述低水含量NCS。
在一些实施方案中，通过选择具有低水含量的一批NCS，获得所述低水含量NCS。
在一些实施方案中，基于化合物的总重量，所获得的式(II)的化合物的水含量为约0重量%至约0.2重量%。
在一些实施方案中，基于化合物的总重量，所获得的NCS化合物的水含量为约0重量%至约2重量%。
在一些实施方案中，低水含量反应混合物进一步包含至少一种溶剂，并且所述方法进一步包括获得低水含量溶剂。在一些实施方案中，通过在反应混合物中使用溶剂之前干燥所述溶剂，获得所述低水含量溶剂。在一些实施方案中，通过选择具有低水含量的溶剂或一批溶剂，获得所述低水含量溶剂。
本发明还提供了在合成式(I)的化合物的方法中增加式(I)的化合物的产率的方法，所述方法包括在水存在下使式(II)的化合物与NCS反应，其中所述方法包括在较少水存在下进行使式(II)的化合物与NCS反应的步骤，以相对于其中在反应步骤期间存在较多水的方法增加式(I)的化合物的产率。
在一些实施方案中，所述方法包括在进行反应步骤之前干燥式(II)的化合物。在一些实施方案中，所述方法包括在进行反应步骤之前干燥NCS。在一些实施方案中，将NCS溶解或悬浮在溶剂中，并且所述方法包括在进行反应步骤之前干燥所述溶液或悬浮液。
在一些实施方案中，所述方法包括选择一批低水含量的NCS。在一些实施方案中，所述方法包括选择低水含量溶剂。在一些实施方案中，所述方法包括选择一批具有低水含量的溶剂。
在一些实施方案中，所述方法包括在使用前干燥反应设备。
在一些实施方案中，相对于反应混合物的重量，反应混合物的水含量小于或等于5重量%。在一些实施方案中，相对于反应混合物的总重量，反应混合物的水含量小于或等于5重量%、或4重量%、或3重量%、或2重量%、或1重量%、或0.5重量%、或0.3重量%、或0.1重量%、或0.07重量%、或0.05重量%。或0.03重量%、或0.01重量%。
在一些实施方案中，所述方法使式(I)的化合物的产率增加至少10%。在一些实施方案中，所述方法使式(I)的化合物的产率增加至少25%。在一些实施方案中，所述方法使式(I)的化合物的产率增加至少50%。在一些实施方案中，所述方法使式(I)的化合物的产率增加至少60%。在一些实施方案中，所述方法使式(I)的化合物的产率增加至少70%。在一些实施方案中，所述方法使式(I)的化合物的产率增加至少80%。在一些实施方案中，所述方法使式(I)的化合物的产率增加至少90%。在一些实施方案中，所述方法使式(I)的化合物的产率增加100%或更多。
在一些实施方案中，式(I)的化合物的产率大于或等于70%。在一些实施方案中，式(I)的化合物的产率大于或等于80%。在一些实施方案中，式(I)的化合物的产率大于或等于85%。在一些实施方案中，式(I)的化合物的产率大于或等于90%。在一些实施方案中，式(I)的化合物的产率大于或等于95%。
本发明还提供了制备式(I)的化合物的改进的方法
所述方法包括在水存在下使式(II)的化合物
与N-氯琥珀酰亚胺(NCS)反应，所述改进包括进行使式(II)的化合物与过量摩尔量的NCS反应的步骤。
发现在包含水的反应混合物中，加入过量的NCS增加所需化合物(I)的产率。
在一些实施方案中，相对于反应混合物的总重量，反应混合物的水含量小于5重量%。在一些实施方案中，相对于NCS的重量，反应混合物的水含量小于7重量%。在一些实施方案中，相对于式(II)的化合物的重量，反应混合物的水含量小于7重量%。
在一些实施方案中，相对于反应混合物的总重量，反应混合物的水含量大于5重量%。在一些实施方案中，相对于NCS的重量，反应混合物的水含量大于7重量%。在一些实施方案中，相对于式(II)的化合物的重量，反应混合物的水含量大于7重量%。
在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约5:1至约1.01:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约2:1至约1.01:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约2:1至约1.2:1。
在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.05:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.1:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.2:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.3:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.4:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.5:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.6:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.7:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.8:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.9:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比为2:1。
在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的摩尔比随着反应混合物中水的浓度的增加而增加。
在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为约3:1至约0.6:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为约1.2:1至约0.6:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为约1.2:1至约0.7:1。
在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为0.6:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为0.7:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为0.8:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为0.9:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为1:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为1.1:1。在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比为1.2:1。
在一些实施方案中，NCS与式(II)的化合物的重量比随着反应混合物中水的浓度的增加而增加。
本发明还提供了在合成式(I)的化合物的方法中增加式(I)的化合物的产率的方法，所述方法包括在水存在下使式(II)的化合物与NCS反应，其中所述方法包括向反应混合物中加入过量摩尔量的NCS。
本发明还提供了式(I)的化合物
其使用本文公开的方法(process)或方法(method)中的任一项制备。
本发明还提供了制备式(III)的化合物的方法
所述方法包括转化根据本文公开的方法中的任一项制备的式(I)的化合物。
包括转化具有结构(I)的化合物的制备式(III)的化合物的方法描述于美国专利申请公开号2006/0004196中，其内容通过引用并入本文。
本发明还提供了式(III)的化合物
其使用本文公开的方法中的任一项制备。
本发明还提供了式(III)的化合物
其使用式(I)的化合物制备
其中所述式(I)的化合物使用本文公开的方法(process)或方法(method)中的任一项制备。
本文公开的每个实施方案被设想为可应用于其它所公开的实施方案中的每一个。因此，本文所述的各种元素的所有组合都在本发明的范围内。此外，方法(process)实施方案中所叙述的元素可用于本文所述的方法(method)实施方案中，并且反之亦然。
通过参考以下实验细节将更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易理解，详述的具体实施例仅是对本发明的说明，如在随后的权利要求中更充分描述的。本发明通过以下实施例说明，但不受其限制。
实验部分
在干燥条件下在不同溶剂中的反应：
用MeCN干燥式(II)的化合物的一般程序：
将50 g MeCN (Karl Fischer分析：0.03重量%水)加入到100 g式(II)的化合物的粗品(纯度：93.0%，通过定量分析，相对于标准，Karl Fischer分析：0.22重量%水)中。在真空(30毫巴，50℃)中去除所有挥发物，以接收95 g干燥的式(II)的化合物。该程序将水含量降至0.05-0.09重量% (Karl Fischer分析)。定量分析得到94.1%的式II的化合物。
实施例1：在乙腈(MeCN)中反应
将300 g MeCN (Karl Fischer分析：0.03重量%水)加入到1 L烧瓶中并加热至50℃。然后在搅拌下将58.6 g NCS (纯度：95%，通过定量分析，相对于标准；水含量4.8重量%，417mmol，1.07当量)加入到加热的溶剂中，以接收澄清的溶液。使用旋转蒸发器(高达20-30毫巴和60℃)在真空中去除所有挥发物。然后，加入300 g MeCN，并再次蒸发以确保足够干燥。然后将残余的NCS溶解或悬浮在全部300 g MeCN (Karl Fischer分析：0.03重量%水)中，并转移到1 L反应器中，并加热至50℃。在50℃下经10分钟向该混合物中逐滴加入92.8 g干燥的式(II)的化合物(纯度94.1%，388 mmol，1.00当量)。在加入式(II)的化合物期间观察到温和的放热反应(ΔT=约1-2℃)。通过GC分析跟踪反应进程。90分钟后，式(II)的化合物的信号消失(GC：式(I)的化合物=99.2面积%；并且化合物[329]=0.8面积%)。将反应混合物冷却至0℃，将固体滤除，并且滤饼用约50 g冷 MeCN洗涤，以接收477.6 g合并的有机相(母液和洗液)。该混合物的定量分析(相对于标准)得到以下组成：19.1重量%的式(I)的化合物；0.03重量%的式(II)的化合物和0.29重量%的化合物[241]。这相当于352 mmol式(I)的化合物，并且产率为91%。
实施例2：在氯仿(HCCl3)中反应
将300 g氯仿和58.6 g NCS (纯度：95%，通过定量分析，相对于标准；水含量4.8重量%，417 mmol，1.07当量)加入到1 L烧瓶中，并使用旋转蒸发器(高达20-30毫巴和60℃)在真空中去除所有挥发物。然后，加入600 g氯仿，并再次蒸发300 g以确保足够干燥。然后将残余的NCS悬浮液转移到1 L反应器中，为了完全转移所有固体，使用另外的50 g氯仿(KarlFischer分析：0.04重量%)，并将所得混合物加热至70℃。向该混合物中逐滴加入92.8 g干燥的式(II)的化合物(纯度94.1%，388 mmol，1.00当量)。在加入期间没有观察到放热效应。将反应混合物在该温度下搅拌，并通过定期GC取样跟踪反应进程。3.5小时反应时间后GC分析显示：式(II)的化合物=0.5面积%；式(I)的化合物=98.0面积%；并且化合物[329]=0.9面积%。将反应混合物冷却至0℃，并将固体滤除，并且滤饼用约50 g冷氯仿洗涤，以接收446.3g合并的有机相(母液和洗液)。该混合物的定量分析(相对于标准)得到以下组成：20.2重量%的式(I)的化合物；0.42重量%的式(II)的化合物和0.007重量%的化合物[241]。这相当于347 mmol式(I)的化合物，并且产率为89%。
实施例3：在异丁腈(IBN)中的反应
将600 g IBN (Karl Fischer分析：0.03重量%水)、58.6 g NCS (纯度：95%，通过定量分析，相对于标准；417 mmol，1.07当量)搅拌加入4 Å分子筛经过周末。将反应混合物过滤，加入到1 L反应器中，并加热至50℃。向该混合物中逐滴加入92.8 g干燥的式(II)的化合物(纯度94.1%，388 mmol，1.00当量)。在加入期间没有观察到放热反应。搅拌1小时后，将反应温度升至60℃，并且再搅拌2.5小时后，加入另外的4.6 g NCS (纯度：95%，通过定量分析，相对于标准，4.8重量%水；33 mmol，0.09当量)。将混合物在60℃下再搅拌30分钟后，将其冷却至0℃并取GC样品(GC分析：式(II)的化合物=0.4面积%；式(I)的化合物=98.4面积%；并且化合物[329]=0.9面积%)。将所有固体滤除，并且滤饼用约50 g冷IBN洗涤，以接收650 g合并的有机相(母液和洗液)。该混合物的定量分析(相对于标准)得到以下组成：13.1重量%的式(I)的化合物；0.5重量%的式(II)的化合物和0.36重量%的化合物[241]。这相当于328mmol式(I)的化合物，并且产率为85%。
实施例4：在DMF (二甲基甲酰胺)和甲苯的混合物中反应
将150 g甲苯和58.6 g NCS (纯度：95%，通过定量分析，相对于标准；417 mmol，1.07当量)加入到1 L烧瓶中，并且使用旋转蒸发器(高达20-30毫巴和60℃)在真空中去除所有挥发物。向干燥的残余物中加入另外150 g甲苯，并随后在旋转蒸发器中蒸发。随后，将另外的250 g甲苯加入到干燥的残余物中，蒸发50 g挥发物，并将所得悬浮液转移到1 L反应器中。将混合物加热至60℃，并加入100 g DMF (0.5重量%水)，以接收澄清的溶液。向该混合物中逐滴加入92.8 g干燥的式(II)的化合物(纯度94.1%，388 mmol，1.00当量)。由于8℃的相对大的温度升高(放热反应)，经30分钟进行逐滴加入。在60℃下搅拌2小时后，加入另外的16.5 g NCS (纯度：95%，通过定量分析，相对于标准，根据Karl Fischer分析，4.8重量%水；117 mmol，0.30当量)。将混合物在60℃下再搅拌60分钟后，将混合物冷却至0℃并取GC样品。2.5小时后的GC分析显示如下图片：式(II)的化合物=未检测到；式(I)的化合物=94.3面积%；并且化合物[329]=5.2面积%。在0℃，将所有固体滤除，并且滤饼用约50 g冷甲苯洗涤，以接收479 g合并的有机相(母液和洗液)。该混合物的定量分析(相对于标准)得到以下组成：16.7重量%的式(I)的化合物；0.03重量%的式(II)的化合物和0.17重量%的化合物[241]。这相当于308 mmol式(I)的化合物，并且产率为79%。
实施例5：在异丁腈(IBN)和氯苯(MCB)的混合物中反应
将200 g MCB和59.0 g NCS (纯度：95%，通过定量分析，相对于标准；419 mmol，1.07当量)加入到1 L烧瓶中，并且使用旋转蒸发器(高达10-20毫巴和60℃)在真空中去除所有挥发物。向干燥的残余物中加入另外的250 g MCB，蒸发50 g挥发物，并将所得悬浮液转移到1L反应器中。将100 g IBN (根据Karl Fischer，0.25重量%水含量)加入到反应器中，并将反应混合物加热至50℃。向该混合物中逐滴加入90 g干燥的式(II)的化合物(纯度98%，392mmol，1.00当量)，并将反应混合物在50℃下搅拌。4小时后的GC分析显示如下组成：式(II)的化合物=0.5面积%；式(I)的化合物=97.0面积%；并且化合物[329]=1.6面积%。将反应混合物冷却至环境温度并洗涤三次，每次用200 g水洗涤。然后将合并的水相用200 g MCB萃取。将有机相合并，并且使用旋转蒸发器(约10毫巴和60℃)在真空中去除所有挥发物，以接收106 g残余物。该混合物的定量分析(相对于标准)得到以下组成：83.0重量%的式(I)的化合物；0.24重量%的式(II)的化合物和2.95重量%的化合物[241]。这相当于339 mmol式(I)的化合物，并且产率为86%。
实施例6：在乙腈(MeCN)和氯苯(MCB)的混合物中反应
将13000 g MCB和2915 g NCS (纯度：95.7%，通过定量分析，相对于标准，20.892 mol，1.04当量)加入到25 L配备Dean Stark设备的反应器中。通过共沸蒸馏干燥混合物，直到馏出物中不再收集到水。弃去在该共沸蒸馏中获得的水。随后，蒸馏出另外的3100 g MCB以确保高水平的干燥。然后，在氮气冲洗下(不向体系中加入另外的水)使反应混合物达到环境温度，并加入3500 g MeCN (根据Karl Fischer分析，0.03重量%水)。将该混合物加热至50℃，并且经1小时缓慢加入4600 g式(II)的化合物(98.1重量%，20.033 mol，1.00当量，0.13重量%水)。完全加入后约3小时后观察到反应结束。通过蒸发(高达53毫巴，55℃)从反应混合物中部分去除挥发物。将反应混合物洗涤3次，每次用10 kg水洗涤，并且已去除(高达20毫巴，62℃)残余的挥发物，以接收5367 g式(I)的化合物的粗品(91.7重量%)。该混合物的定量分析(相对于标准)得到以下组成：91.7重量%的式(I)的化合物；0.3重量%的式(II)的化合物和0.54重量%的化合物[241]。这相当于18.951 mol式(I)的化合物，并且产率为95%。
在“湿”条件下在MeCN中的对比实施例反应：
实施例7：干燥式(II)的化合物，不干燥NCS/MeCN混合物，加入1.5 g水，不另外加入NCS(与实施例8相比)
将300 g MeCN (Karl Fischer分析：0.03重量%水)和1.5 g水加入到1 L反应器中，并加热至50℃。然后在搅拌下将58.6 g NCS (纯度：95%，通过定量分析，相对于标准；根据Karl Fischer分析，4.8重量%水，417 mmol，1.07当量)加入到加热的混合物中，以接收澄清的溶液。向该混合物中逐滴加入92.8 g干燥的式(II)的化合物(纯度94.1%，388 mmol，1.00当量)。在加入约10 g式(II)的化合物之后，观察到强放热反应(ΔT=约14℃)。因此，选择总的加入时间为约30分钟。在该时间期间，观察到最高温度为64℃。在完全加入后，通过GC分析跟踪反应进程。30分钟后反应停止，如GC分析所观察到的(60分钟后GC：式(II)的化合物=61.6面积%；式(I)的化合物=38.8面积%；并且化合物[329]=0.5面积%)。将反应混合物冷却至0℃，将固体滤除，并且滤饼用约50 g冷MeCN洗涤，以接收444 g合并的有机相(母液和洗液)。该混合物的定量分析(相对于标准)得到以下组成：6.7重量%的式(I)的化合物；12.4重量%的式(II)的化合物。这相当于115 mmol式(I)的化合物，并且产率为30%。
实施例8：干燥式(II)的化合物，不干燥NCS/MeCN混合物，加入1.5 g水，另外加入NCS (与实施例7相比)
将300 g MeCN (Karl Fischer分析：0.03重量%水)和1.5 g水加入到1 L反应器中，并加热至50℃。然后在搅拌下将58.6 g NCS (纯度：95%，通过定量分析，相对于标准；根据Karl Fischer分析，4.8重量%水， 417 mmol，1.07当量)加入到加热的混合物中，以接收澄清的溶液。向该混合物中逐滴加入92.8 g干燥的式(II)的化合物(纯度94.1%，388 mmol，1.00当量)。在加入约10 g式(II)的化合物之后，观察到强放热反应(ΔT=约13℃)。因此，选择总的加入时间为约30分钟。在该时间期间，观察到最高温度为63℃。在完全加入后，通过GC分析跟踪反应进程。30分钟后反应停止，如GC分析所观察到的(60分钟后GC：式(II)的化合物=55.5面积%；式(I)的化合物=44.3面积%；并且化合物[329]=0.2面积%)。90分钟后，加入另外的26.0 g NCS (纯度：95%，通过定量分析，相对于标准；根据Karl Fischer分析，4.8重量%水，185 mmol，0.48当量)，并将反应混合物再搅拌30分钟。GC分析显示在该时间之后几乎完全转化(120分钟后GC：式(I)的化合物=0.3面积%；式(II)的化合物=95.4面积%；并且化合物[329]=0.9面积%)。将反应混合物冷却至0℃，将固体滤除，并且滤饼用约50 g冷MeCN洗涤，以接收454 g合并的有机相(母液和洗液)。该混合物的定量分析(相对于标准)得到以下组成：17.5重量%的式(I)的化合物；0.04重量%的式(II)的化合物。这相当于306 mmol式(I)的化合物，并且产率为79%。
实施例9：干燥式(II)的化合物，不干燥NCS/MeCN混合物，加入3.0 g水，另外加入NCS
将300 g MeCN (Karl Fischer分析：0.03重量%水)和3.0 g水加入到1 L反应器中，并加热至50℃。然后在搅拌下将58.6 g NCS (纯度：95%，通过定量分析，相对于标准；根据Karl Fischer分析，4.8重量%水，417 mmol，1.07当量)加入到加热的溶剂中，以接收澄清的溶液。向该混合物中逐滴加入92.8 g干燥的式(II)的化合物(纯度94.1%，388 mmol，1.00当量)。在加入约10 g式(II)的化合物之后，观察到强放热反应(ΔT=约7℃)。因此，选择总的加入时间为约40分钟。在该时间期间，观察到最高温度为58℃。在完全加入后，通过GC分析跟踪反应进程。30分钟后反应停止，如GC分析所观察到的(60分钟后GC：式(II)的化合物=89.6面积%；式(I)的化合物=9.4面积%；并且化合物[329]=1.0面积%)。90分钟后，经30分钟，不超过60℃，分批加入另外的54.5 g NCS (纯度：95%，通过定量分析，相对于标准；根据Karl Fischer分析，4.8重量%水，388 mmol，1.00当量)。加入后约30-40分钟之后，GC分析显示反应几乎完全转化(GC：式(II)的化合物=0.4面积%；式(I)的化合物=84.0面积%；并且化合物[329]=13.0面积%)。将反应混合物冷却至0℃，将固体滤除，并且滤饼用约50 g冷MeCN洗涤，以接收494 g合并的有机相(母液和洗液)。该混合物的定量分析(相对于标准)得到以下组成：8.2重量%的式(I)的化合物；0.04重量%的式(II)的化合物；0.004重量%的化合物[241]。这相当于156 mmol式(I)的化合物，并且产率为40%。
实施例10：干燥式(II)的化合物，不干燥NCS/MeCN混合物，加入4.5 g水，另外加入NCS
将300 g MeCN (Karl Fischer分析：0.03重量%水)和4.5 g水加入到1 L反应器中，并加热至50℃。然后在搅拌下将58.6 g NCS (纯度：95%，通过定量分析，相对于标准；根据Karl Fischer分析，4.8重量%水，417 mmol，1.07当量)加入到加热的溶剂中，以接收澄清的溶液。向该混合物中逐滴加入92.8 g干燥的式(II)的化合物(纯度94.1%，388 mmol，1.00当量)。在加入约13 g式(II)的化合物之后，观察到强放热反应(ΔT=约8℃)。因此，选择总的加入时间为约50分钟。在该时间期间，观察到最高温度为60℃。在完全加入后，通过GC分析跟踪反应进程。30分钟后反应停止，如GC分析所观察到的(30分钟后GC：式(II)的化合物=95.1面积%；式(I)的化合物=4.90面积%；并且化合物[329]=0.0面积%)。90分钟后，经30分钟，不超过60℃，分批加入另外的58.6 g NCS (纯度：95%，通过定量分析，相对于标准；根据Karl Fischer分析，4.8重量%水，417 mmol，1.07当量)。加入后约30-40分钟之后，GC分析显示反应几乎完全转化(40分钟后GC：式(II)的化合物=0.2面积%；式(I)的化合物=80.5面积%；并且化合物[329]=14.6面积%)。将反应混合物冷却至0℃，将固体滤除，并且滤饼用约50 g冷MeCN洗涤，以接收490 g合并的有机相(母液和洗液)。该混合物的定量分析(相对于标准)得到以下组成：10.1重量%的式(I)的化合物；0.08重量%的式(II)的化合物；0.01重量%化合物[241]。这相当于191 mmol式(I)的化合物，并且产率为49%。
讨论
需要开发一种合成式(I)的化合物的有效且选择性方法。
本文所述的方法在环境压力下在基本上无水的环境中进行，材料容易处理，该方法高效、低成本且环境友好。这些优点不是任何目前式(I)的化合物的合成方法所表现出的。已经发现，在基本上无水的环境中使用NCS合成式(I)的化合物可以显著改进转化率和所需产物的分离产率。
在实施例1-6中，式(II)的化合物与NCS的氯化反应在不同的极性质子惰性溶剂(实施例1：MeCN；实施例2：CHCl3；以及实施例3：IBN)或极性质子惰性溶剂与非极性质子惰性溶剂的混合物(实施例4：DMF /甲苯；实施例5：IBN/MCB；以及实施例6：MeCN/MCB)中进行。尽可能多地从反应混合物中去除水，以使反应在基本无水的环境中进行。在这些反应中已经获得79%-95%范围的产率。所有实验的总结在表1中给出。
在实施例7-10中，式(II)的化合物与NCS的氯化反应在水存在下进行。加入水导致强放热反应并且在部分转化时氯化反应停止。实施例8-10显示，只有使用过量的NCS才能实现式(II)的化合物到式(I)的化合物的实际上完全转化。对于这些实验，加入1.5 g水(实施例7和8)、3.0 g水(实施例9)和4.5 g水(实施例10)。总之，可以看出，增加水的量导致需要更高过量的NCS以实现式(II)的化合物到式(I)的化合物的高转化。另外，并且不太重要的，在这些反应中获得的式(I)的化合物的量随着反应混合物中总水量的增加而降低。这些数据总结在表1中。
表1. 实施例1-10的总结
Claims (39)
1.制备式(I)的化合物的改进的方法
所述方法包括在水存在下使式(II)的化合物
与N-氯琥珀酰亚胺(NCS)反应，所述改进包括在减少量的水存在下进行使式(II)的化合物与NCS反应的步骤。
2.权利要求1所述的改进的方法，其中：
a. 所述减少量的水是相对于所述反应混合物的总重量，水的浓度在0重量%至5重量%之间，优选其中所述减少量的水是相对于所述反应混合物的总重量，水的浓度小于或等于5重量%、或4重量%、或3重量%、或2重量%、或1重量%、或0.5重量%、或0.3重量%、或0.1重量%、或0.07重量%、或0.05重量%、或0.03重量%、或0.01重量%，
b. 所述减少量的水是相对于所述反应混合物中式(II)的化合物的重量，水的浓度在0重量%至7重量%之间，优选其中所述减少量的水是相对于所述反应混合物中式(II)的化合物的重量，水的浓度小于或等于7重量%、或6重量%、或5重量%、或4重量%、或3重量%、或2重量%、或1重量%、或0.5重量%、或0.3重量%、或0.1重量%、或0.07重量%、或0.05重量%、或0.03重量%、或0.01重量%，和/或
c. 所述减少量的水是相对于所述反应混合物中NCS的重量，水的浓度在0重量%至7重量%之间，优选其中所述减少量的水是相对于所述反应混合物中NCS的重量，水的浓度小于或等于7重量%、或6重量%、或5重量%、或4重量%、或3重量%、或2重量%、或1重量%、或0.5重量%、或0.3重量%、或0.1重量%、或0.07重量%、或0.05重量%、或0.03重量%、或0.01重量%。
3.权利要求1或2所述的改进的方法，其中：
a. NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约5:1至约1:5，优选其中NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约2:1至约1:1，更优选其中NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约1:1，或
b. NCS与式(II)的化合物的重量比为约3:1至约1:8.5，优选其中NCS与式(II)的化合物的重量比为约1.2:1至约0.6:1，更优选其中NCS与式(II)的化合物的重量比为约0.6:1。
4.权利要求3所述的改进的方法，其中所述改进进一步包括使用过量摩尔量的NCS进行使式(II)的化合物与NCS反应的步骤。
5.权利要求4所述的改进的方法，其中：
a. NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约5:1至约1.01:1，优选其中NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约2:1至约1.01:1，更优选其中NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.05:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1或2:1，或
b. NCS与式(II)的化合物的重量比为约3:1至约0.6:1，优选其中NCS与式(II)的化合物的重量比为约1.2:1至约0.6:1，更优选其中NCS与式(II)的化合物的重量比为0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1或1.2:1。
6.权利要求1-5中任一项所述的改进的方法，其中：
a. 相对于所述反应混合物中NCS的重量，所述反应混合物的水含量小于1重量%，并且NCS与式(II)的化合物的重量比为约0.6:1至约0.7:1，和/或
b. 相对于所述反应混合物中式(II)的化合物的重量，所述反应混合物的水含量小于1重量%，并且NCS与式(II)的化合物的重量比为约0.6:1至约0.7:1。
7.权利要求1-5中任一项所述的改进的方法，其中：
a. 相对于所述反应混合物中NCS的重量，所述反应混合物的水含量小于1重量%，并且NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约1:1至约1.2:1，和/或
b. 相对于所述反应混合物中式(II)的化合物的重量，所述反应混合物的水含量小于1重量%，并且NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约1:1至约1.2:1。
8.权利要求1-5中任一项所述的改进的方法，其中：
a. 相对于所述反应混合物中NCS的重量，所述反应混合物的水含量在1重量%至7重量%之间，并且NCS与式(II)的化合物的重量比为约0.7:1至约1:1，和/或
b. 相对于所述反应混合物中式(II)的化合物的重量，所述反应混合物的水含量在1重量%至7重量%之间，并且NCS与式(II)的化合物的重量比为约0.7:1至约1:1。
9.权利要求1-5中任一项所述的改进的方法，其中：
a. 相对于所述反应混合物中NCS的重量，所述反应混合物的水含量在1重量%至7重量%之间，并且NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约1.2:1至约1.7:1，和/或
b. 相对于所述反应混合物中式(II)的化合物的重量，所述反应混合物的水含量在1重量%至7重量%之间，并且NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约1.2:1至约1.7:1。
10.权利要求1-9中任一项所述的改进的方法，其中：
a. 在进行所述反应步骤之前通过干燥式(II)的化合物，实现在所述反应混合物中减少量的水，
b. 在进行所述反应步骤之前通过干燥NCS，实现在所述反应混合物中减少量的水，和/或
c. 通过选择具有低水含量的一批NCS，实现在所述反应混合物中减少量的水。
11.权利要求10所述的改进的方法，其中：
a. 经干燥的式(II)的化合物的水含量为0重量%至0.2重量%，和/或
b. 经干燥的NCS的水含量为0重量%至2重量%。
12.权利要求1-11中任一项所述的改进的方法，其中：
a. 所述反应混合物不含溶剂，或
b. 所述反应混合物包含至少一种溶剂。
13.权利要求12所述的改进的方法，其中通过选择具有低水含量的溶剂或一批溶剂，实现在所述反应混合物中减少量的水。
14.权利要求12或13所述的改进的方法，其中：
a. 在进行所述反应步骤之前将NCS溶解在所述溶剂中以形成溶液，并且所述改进包括在进行所述反应步骤之前干燥所述溶液，或者
b. 在进行所述反应步骤之前将NCS悬浮在所述溶剂中以形成悬浮液，并且所述改进包括在进行所述反应步骤之前干燥所述悬浮液。
15.权利要求14所述的改进的方法，其中相对于所述溶液或悬浮液的总重量，所述经干燥的溶液或悬浮液的水含量为0重量%至2重量%。
16.权利要求12-15中任一项所述的改进的方法，其中：
a. 至少一种溶剂中的一种是极性溶剂，并且任选地
b. 至少一种溶剂中的一种是非极性溶剂。
17.权利要求16所述的改进的方法，其中：
a. 所述极性溶剂选自腈、酰胺、醚、含硝基的溶剂、氯化溶剂及其组合，和/或
b. 脂族烃、芳族烃、氯代烃及其组合。
18.权利要求17所述的改进的方法，其中所述极性溶剂选自乙腈、异丁腈、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷及其组合。
19.权利要求16-18中任一项所述的改进的方法，其中所述非极性溶剂选自四氯化碳、氯苯、甲苯、己烷或其组合。
20.权利要求12-19中任一项所述的改进的方法，其中所述溶剂的介电常数为约ε=2-40。
21.权利要求1-20中任一项所述的改进的方法，其中所述反应步骤在约0℃至约150℃的温度下进行。
22.权利要求1-21中任一项所述的改进的方法，其中式(II)的化合物到式(I)的化合物的转化率为50-100%。
23.权利要求1-22中任一项所述的改进的方法，其中所述改进的方法进一步包括以下步骤：
(a) 从所述反应混合物中去除琥珀酰亚胺，接着从所述反应混合物中去除溶剂，以获得化合物(I)；或
(b) 从所述反应混合物中去除溶剂，接着从所述反应混合物中去除琥珀酰亚胺，以获得化合物(I)。
24.权利要求23所述的改进的方法，其中所述改进的方法进一步包括回收NCS的步骤，其包括向所述去除的琥珀酰亚胺中加入缓冲液、酸或碱和氯化剂，其中所述步骤在小于约50℃的温度下进行。
25.权利要求24所述的改进的方法，其中：
a. 所述酸是乙酸、磷酸盐或膦酸盐缓冲液，并且pH为约2-7，和/或
b. 所述氯化剂为Cl2、次氯酸盐、有机次氯酸盐、次氯酸、磺酰氯、亚硫酰氯、甲磺酰氯、三氯甲磺酰氯或草酰氯。
26.制备式(I)的化合物的改进的方法
所述方法包括在水存在下使式(II)的化合物
与N-氯琥珀酰亚胺(NCS)反应，所述改进包括进行使式(II)的化合物与过量摩尔量的NCS反应的步骤。
27.权利要求26所述的改进的方法，其中：
a. 相对于所述反应混合物的总重量，所述反应混合物的水含量小于5重量%，
b. 相对于NCS的重量，所述反应混合物的水含量小于7重量%，
c. 相对于式(II)的化合物的重量，所述反应混合物的水含量小于7重量%，
d. NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约5:1至约1.01:1，和/或
e. NCS与式(II)的化合物的重量比为约3:1至约0.6:1。
28.制备式(I)的化合物的方法
所述方法包括在低水含量反应混合物中使式(II)的化合物
与N-氯琥珀酰亚胺(NCS)反应，其中所述方法包括(i)获得低水含量式(II)的化合物，和/或(ii)获得低水含量NCS。
29.权利要求28所述的方法，其中：
a. 通过在式(II)的化合物与NCS反应之前干燥式(II)的化合物，获得所述低水含量式(II)的化合物，
b. 通过在NCS与式(II)的化合物反应之前干燥NCS，获得所述低水含量NCS，和/或
c. 通过选择具有低水含量的一批NCS，获得所述低水含量NCS。
30.权利要求28或29所述的方法，其中所述低水含量反应混合物进一步包含至少一种溶剂，并且所述方法进一步包括获得低水含量溶剂。
31.权利要求30所述的方法，其中：
a. 通过在所述反应中使用溶剂之前干燥所述溶剂，获得所述低水含量溶剂，和/或
b. 通过选择具有低水含量的溶剂或一批溶剂，获得所述低水含量溶剂。
32.权利要求28-31中任一项所述的方法，其中：
a. 所获得的式(II)的化合物的水含量为0重量%至0.2重量%，和/或
b. 所获得的NCS化合物的水含量为0重量%至2重量%。
33.制备式(III)的化合物的方法
所述方法包括转化根据权利要求1-32中任一项所述的方法制备的式(I)的化合物。
34.获得式(I)的化合物的方法，所述方法包括根据权利要求1-32中任一项所述的方法使式(II)的化合物与NCS反应。
35.在合成式(I)的化合物的方法中增加式(I)的化合物的产率的方法，所述方法包括在水存在下使式(II)的化合物与NCS反应，其中所述方法包括在较少水存在下进行使式(II)的化合物与NCS反应的步骤，以相对于其中在所述反应步骤期间存在较多水的方法增加式(I)的化合物的产率。
36.权利要求35所述的方法，其中所述方法包括：
a. 在进行所述反应步骤之前干燥式(II)的化合物，
b. 将式(II)的化合物溶解在溶剂中以形成溶液，并且在进行所述反应步骤之前干燥所述溶液，
c. 在进行所述反应步骤之前干燥NCS，
d. 将NCS溶解或悬浮在溶剂中以形成溶液或悬浮液，并且在进行所述反应步骤之前干燥所述溶液或悬浮液，
e. 选择一批低水含量的NCS，
f. 选择低水含量溶剂，
g. 选择一批具有低水含量的溶剂，和/或
h. 在使用前干燥反应设备。
37.在合成式(I)的化合物的方法中增加式(I)的化合物的产率的方法，所述方法包括在水存在下使式(II)的化合物与NCS反应，其中所述方法包括向所述反应混合物中加入过量摩尔量的NCS。
38.式(I)的化合物
其使用权利要求1-32中任一项所述的方法或权利要求34-37中任一项所述的方法制备。
39.式(III)的化合物
其使用权利要求33所述的方法制备。
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