CN111875601A - 一种吲哚嗪类化合物的合成方法及用途 - Google Patents

一种吲哚嗪类化合物的合成方法及用途 Download PDF

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CN111875601A CN202010660199.6A CN202010660199A CN111875601A CN 111875601 A CN111875601 A CN 111875601A CN 202010660199 A CN202010660199 A CN 202010660199A CN 111875601 A CN111875601 A CN 111875601A
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Abstract

一种吲哚嗪类化合物的合成方法，包括以下步骤：苯并吡喃酮衍生物、溴吡啶鎓盐衍生物、碱和溶剂混合在10ml圆底烧瓶中，并在25℃‑100℃搅拌2‑48小时；反应完成后，粗产物通过硅胶色谱纯化得到目标化合物，其结构式如式I所示，

Description

一种吲哚嗪类化合物的合成方法及用途
技术领域
本发明属于化学与医药技术领域，尤其涉及一种新型吲哚嗪类化合物的制备方法及在***中的用途。
背景技术
癌症(恶性肿瘤)是严重威胁全球人类健康的疾病之一，也是全世界医疗领域面临的重大难题。据流行病学调查显示，2018年，全球癌症病发率已高达2‰。在我国，每年新发癌症病例约380万，死亡人数约229万，总体癌症发病率平均每年上升3.9％左右，发病率及死亡率呈现逐年上升趋势，其治疗和预防引起广泛重视。目前肿瘤的治疗方法主要有手术切除、放疗、化疗，但仍以化学药物治疗为主。当前临床用于治疗癌症的化学药物种类较多，如铂类、氮芥类、***类等，但大多数药物由于毒性大、不良反应多、生物利用度低而使其应用受到了限制。因此，开发高效、低毒的抗癌药物已成为当前药物化学领域的重点研究课题。
鉴于吲哚嗪类抗癌药物在肿瘤治疗中的潜在应用，围绕以吲哚嗪骨架为核心药效团小分子药物的研究是当前热点。在发现的吲哚嗪类化合物中，已知的生物学活性有抗菌、抗结核、抗癌活性、抗炎、抗氧化、抗组胺及子宫营养活性，同时也可以用作芳香酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、磷酸酶抑制剂和血管收缩转化酶(ACE)抑制剂。结合本研究工作，进一步发现新型吲哚嗪类化合物在恶性肿瘤的治疗中具有潜在价值。
发明内容
本发明所要解决的是一类新的取代吲哚嗪类化合物，其可有效抑制各类癌症或肿瘤的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种吲哚嗪类化合物的合成方法，包括以下步骤：苯并吡喃酮衍生物、溴吡啶鎓盐衍生物、碱和溶剂混合在10ml圆底烧瓶中，并在25℃-100℃搅拌2-48小时。反应完成后，粗产物通过硅胶色谱纯化得到目标化合物，其结构式如式I所示，
Figure BDA0002578223450000021
上述结构式中：
R1独立选自H、卤素、烷基、羟基、氨基、羧基、羰基、酯基、氰基、炔基、烯基、苯基、芳香基中的一个或多个所取代；
R2独立选自H、羟基、烷氧基、苯基、吡啶基、芳香基中的一个或多个所取代；
X1选自C和N；
X2选自OH和SH；
R3独立选自H、卤素、烷基、羟基、氨基、羧基、羰基、酯基、氰基、炔基、烯基、苯基、吡啶、噻吩、杂环、芳香基中的一个或多个所取代。
所述芳香基选自苯基、萘基、蒽基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吲嗪基、喹啉基、吲哚满基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、***并吡啶基、吲嗪并吡啶基、苯并噁唑基、***并吡啶基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并吲嗪基；所述烷基指C1-10直链或支链饱和碳链；所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
吲哚嗪类化合物的合成方法，将苯并吡喃酮、溴吡啶鎓盐、碱和溶剂混合在10ml圆底烧瓶中，并在80℃搅拌12小时；反应完成后，粗产物通过硅胶色谱纯化得到目标化合物。
所述碱选自DBU、DIPEA、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠的其中一种；所述溶剂选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、甲苯、NMP、THF的其中一种。
所述碱优选DBU；所述溶剂优选1,4-二氧六环。
吲哚嗪类化合物的合成方法，将苯并吡喃酮、溴吡啶鎓盐和DBU混合在10ml圆底烧瓶中，并在80℃搅拌6小时；反应完成后，粗产物通过硅胶色谱纯化得到目标化合物。
吲哚嗪类化合物的合成方法，将苯并吡喃酮、溴吡啶鎓盐、金属催化剂、碱和1,4-二氧六环混合在10ml圆底烧瓶中，并在60℃搅拌6小时；反应完成后，粗产物通过硅胶色谱纯化得到目标化合物。所述金属催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氯化铜、硫酸铜的其中一种；碱选自DBU、DIPEA、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠的其中一种。
所述金属催化剂优选碘化亚铜；所述碱优选DBU。
吲哚嗪类化合物用于肿瘤或癌症为胃癌、***、结肠癌、肺癌、肝癌、胶质瘤、食道癌、肠癌、鼻咽癌、乳腺癌、淋巴癌、肾癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫癌、骨癌、胆囊癌、唇癌、黑素瘤、舌癌、喉癌、血癌、***癌、脑瘤、鳞癌、皮肤癌、血管瘤、脂肪瘤、***和甲状腺癌。
本发明也提供了***或癌症的方法，仅限于体外细胞测试。
本发明涉及所述化合物对人肝癌细胞和卵巢癌细胞的抑制活性。
肿瘤细胞抑制率＝[1-(实验孔-空白孔)/(对照孔-空白孔)]*100％。术语解释：“烷基”是包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和烃基。“卤素”指氟、氯、溴和碘原子。“吲哚嗪”又可以称吲嗪或中氮茚。
英文缩写：DBU指1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；DIPEA指N,N-二异丙基乙胺；NMP指N-甲基吡咯烷酮；THF指四氢呋喃。
采用上述技术方案的有益效果是：
本发明提供了三种不同制备方法来合成新型吲哚嗪类抗肿瘤化合物，活性测试发现所述化合物具有肿瘤细胞抑制活性，进一步拓宽了***候选药物的种类。
具体实施方式
必须说明，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
在上述说明书阐述本发明时，同时提供了实施例的目的是举例说明本发明的实际操作过程和本发明的意义。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中具体条件不限于某一种，化合物1-10制备中所使用的溶剂可以是1，4-二氧六环、N,N二甲基甲酰胺、二氯亚砜、甲醇、乙醇等，温度范围可以是25-100℃，碱可以是DBU、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠，其中DBU为最佳。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
各实施例中，核磁共振谱由Bruker Ascend III 400M核磁共振仪测定(TMS作为内标)；高分辨质谱用Bruker MicrOTOF Q II测定；熔点测定使用X-6精密显微熔点测定仪；硅胶为200-300目。
其中，化学式或英文字母缩写代表的试剂中文名称表如下：
实施例一：
乙色唑的制备：
Figure BDA0002578223450000051
将邻羟基苯乙酮(10mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10ml)在90℃加热回流1小时。用薄层板监测反应。反应完成后，通过旋转蒸发仪除去残留溶剂。然后，向混合物中加入浓盐酸与二氯甲烷的混合试剂(V:V＝1:10)，并在45℃加热回流2小时。冷却后，用二氯甲烷萃取混合物。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤、浓缩、柱层析，得到所需的乙色唑。若无特别说明，其他乙色唑衍生物均按此方法制备。
溴鎓盐的制备：
Figure BDA0002578223450000052
室温下，将溴乙酸乙酯(1.2equiv)与吡啶(1.0equiv)在THF溶液中反应6小时，过滤所得沉淀物，用石油醚洗涤两次。最后，将制得的吡啶盐在真空下干燥2小时。若无特别说明，其他溴鎓盐均按此方法制备得到。
乙基-(2-羟基苯甲酰基)吲哚嗪-3-甲酸酯(化合物1)的制备：
Figure BDA0002578223450000053
方法一：
将4H-苯并吡喃-4-酮(0.5mmol)、溴吡啶乙酸乙酯鎓盐(0.55mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU，1.0mmol)和1,4-二氧六环(3.0ml)溶解在10ml圆底烧瓶中，并在80℃搅拌12小时。通过薄层硅胶板检测反应。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到粗产物，该粗产物通过硅胶色谱(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)进一步纯化，最终得到目标化合物1。黄色固体(126mg,81％),M.p.107-108℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.03(s,1H),9.58(d,J＝7.0Hz,1H),8.46(dt,J＝9.0,1.1Hz,1H),7.95–7.83(m,2H),7.52–7.45(m,1H),7.41(m,1H),7.12–7.03(m,2H),7.01–6.92(m,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ193.02,162.23,161.10,140.17,134.81,131.81,128.05,127.05,125.56,120.94,120.32,118.72,118.22,115.57,115.18,112.10,60.57,14.53.HRMS(ESI+)calculated for C18H16NO4[M+H]+:310.1079,found:310.1074。
方法二
将4H-苯并吡喃-4-酮(0.5mmol)、溴吡啶乙酸乙酯鎓盐(0.55mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU，2ml)混合在10ml圆底烧瓶中，用胶塞密封，然后在80℃搅拌6小时。通过薄层硅胶板检测反应。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到粗产物，该粗产物通过硅胶色谱(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)进一步纯化，最终得到目标化合物1，黄色固体(138mg,89％)。
方法三
将4H-苯并吡喃-4-酮(0.5mmol)、溴吡啶乙酸乙酯鎓盐(0.55mmol)、碘化亚铜(0.025mmol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU，1.0mmol)和1,4-二氧六环(3.0ml)溶解在10ml圆底烧瓶中，并在80℃搅拌12小时。通过薄层硅胶板检测反应。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到粗产物，该粗产物通过硅胶色谱(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)进一步纯化，最终得到目标化合物1，黄色固体(147mg,95％)。
实施例二
乙基-(4-羟基-4’-甲氧基-[1,1’-二苯基]-3-羰基)吲哚嗪-3-甲酸酯(化合物2)的制备：
Figure BDA0002578223450000071
参照实施例1的方法一，将4H-苯并吡喃-4-酮(0.5mmol)替换为6-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(0.5mmol)，其他条件不变，制备得到目标化合物2。黄色固体(170mg,82％),M.p.169-171℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.87(s,1H),9.61(d,J＝7.0Hz,1H),8.48(d,J＝9.0Hz,1H),8.05(d,J＝2.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.69(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.51–7.47(m,2H),7.44(m,1H),7.15–7.08(m,2H),6.99–6.94(m,2H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ213.51,193.14,161.11,158.91,140.16,133.25,132.79,131.60,129.65,128.10,127.67,127.12,125.68,121.15,120.30,118.55,115.62,115.34,114.31,114.00,112.64,112.20,60.51,55.39,14.50.HRMS(ESI+)calculated for C25H22NO5[M+H]+:416.1498,found:416.1493。
实施例三
乙基-(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)吲哚嗪-3-甲酸酯(化合物3)的制备：
Figure BDA0002578223450000081
参照实施例1的方法一，将4H-苯并吡喃-4-酮(0.5mmol)替换为6,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮(0.5mmol)，其他条件不变，制备得到目标化合物3。黄色固体(143mg,78％),M.p.142-144℃.1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.61(s,1H),9.58(d,J＝7.1Hz,1H),8.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.51–7.33(m,2H),7.14–6.95(m,1H),6.58(s,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),3.96(s,3H),3.84(s,3H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl 3)δ191.74,161.13,160.05,155.71,141.64,139.71,127.93,126.43,124.73,120.20,115.31,114.98,113.66,112.36,112.31,100.86,60.46,56.60,56.20,14.50.HRMS(ESI+)calculated for C20H20NO6[M+H]+:370.1291,found:370.1284。
实施例四
乙基-1-(1-羟基-2-奈甲酰基)吲哚嗪-3-甲酸酯(化合物4)的制备：
Figure BDA0002578223450000082
参照实施例1的方法一，将4H-苯并吡喃-4-酮(0.5mmol)替换为4H-苯并[h]色酮-4-酮(0.5mmol)，其他条件不变，制备得到目标化合物4。黄色固体(135mg,75％),M.p.120-122℃.1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ14.06(s,1H),9.58(d,J＝7.0Hz,1H),8.50(d,J＝8.3Hz,1H),8.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.67–7.58(m,1H),7.54(ddd,J＝8.1,7.0,1.1Hz,1H),7.40(ddd,J＝8.9,6.8,1.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(td,J＝6.9,1.3Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl 3)δ193.06,162.61,161.18,140.07,136.70,129.64,128.01,127.33,126.76,126.56,125.73,125.48,125.42,124.26,120.39,117.88,115.42,115.20,113.93,112.42,60.55,14.55.HRMS(ESI+)calculated forC22H18NO4[M+H]+:360.1236,found:360.1229。
实施例五
乙基3-(2-羟基苯甲酰基)吡咯[1，2-a]喹啉-1-羧酸酯(化合物5)的制备：
Figure BDA0002578223450000091
参照实施例1的方法一，将溴吡啶乙酸乙酯鎓盐(0.55mmol)替换为溴喹啉乙酸乙酯鎓盐(0.55mmol)，其他条件不变，制备得到粗品化合物5。通过硅胶色谱(乙酸乙酯：石油醚＝1:3)进一步纯化，最终得到目标化合物5。黄色固体(108mg,60％),M.p.135-137℃.1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ12.10(s,1H),8.41(d,J＝8.7Hz,1H),8.28(d,J＝9.3Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.5Hz,2H),7.85(s,1H),7.82(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.66(m,2H),7.56–7.47(m,2H),7.08(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H),7.01–6.95(m,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),1.44(t,J＝7.1Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl 3)δ193.85,162.56,161.72,140.11,135.28,133.19,132.16,128.74,128.69,128.57,127.40,125.74,125.60,120.81,120.55,120.22,118.77,118.33,118.01,114.41,61.30,14.44.HRMS(ESI+)calculated for C22H18NO4[M+H]+:360.1236,found:360.1233。
实施例六
乙基5-(2-羟基苯甲酰基)吡咯[1，2-b]哒嗪-7-羧酸酯(化合物6)的制备：
Figure BDA0002578223450000101
参照实施例1的方法一，将溴吡啶乙酸乙酯鎓盐(0.55mmol)替换为溴哒嗪乙酸乙酯鎓盐(0.55mmol)，其他条件不变，制备得到粗品化合物6。通过硅胶色谱(二氯甲烷：甲醇＝50:1)进一步纯化，最终得到目标化合物6。黄色固体(85mg,55％),M.p.100-102℃.1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ11.92(s,1H),8.71(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),8.60(dd,J＝4.5,1.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.93(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.55–7.49(m,1H),7.18(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),7.03–6.97(m,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl 3)δ193.18,162.53,159.12,144.92,135.52,134.17,131.90,128.66,123.39,120.36,118.97,118.45,117.45,111.91,99.99,60.92,14.47.HRMS(ESI+)calculated for C17H15N2O4[M+H]+:311.1032,found:311.1026。
实施例七
乙基1-(2-羟基苯甲酰基)吡咯[2，1-a]酞嗪-7-羧酸酯(化合物7)的制备：
Figure BDA0002578223450000111
参照实施例1的方法一，将溴吡啶乙酸乙酯鎓盐(0.55mmol)替换为溴酞嗪乙酸乙酯鎓盐(0.55mmol)，其他条件不变，制备得到粗品化合物7。通过硅胶色谱(二氯甲烷：甲醇＝60:1)进一步纯化，最终得到目标化合物7。黄色固体(90mg,50％),M.p.230-232℃.1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ12.15(s,1H),8.83(s,1H),8.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.79(td,J＝8.4,1.4Hz,2H),7.74–7.68(m,1H),7.66(s,1H),7.58–7.52(m,1H),7.12(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),6.98–6.91(m,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl 3)δ196.84,163.27,159.26,146.70,136.34,133.50,132.96,129.57,128.76,127.97,126.60,125.13,122.50,121.60,120.55,119.76,118.96,118.46,114.21,60.82,14.45.HRMS(ESI+)calculated for C21H17N2O4[M+H]+:361.1188,found:361.1182。
实施例八
(1-(2-羟基苯甲酰基)吲哚嗪-3-基)(4-甲氧基苯基)***(化合物8)的制备：
Figure BDA0002578223450000121
参照实施例1的方法一，将溴吡啶乙酸乙酯鎓盐(0.55mmol)替换为1-(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基)吡啶-1-溴鎓盐(0.55mmol)，其他条件不变，制备得到粗品化合物8。粗产物通过硅胶色谱(乙酸乙酯：石油醚＝1:3)进一步纯化，最终得到目标化合物8。黄色固体(136mg,58％),M.p.123-125℃.1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.98(s,1H),9.92(d,J＝7.0Hz,1H),8.47(d,J＝8.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.77(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.54–7.47(m,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(t,J＝6.9Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(t,J＝7.6Hz,1H),3.88(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl 3)δ193.14,184.62,162.76,162.28,140.66,134.94,132.07,131.62,131.26,129.25,129.09,128.59,122.89,120.89,120.10,118.74,118.31,116.13,113.82,112.72,55.50.HRMS(ESI+)calculated for C 23H 18NO 4[M+H]+:372.1236,found:372.1234。
实施例九
乙基1-(2-(丙烯酰氧基)苯甲酰)吲哚嗪-3-甲酸酯(化合物9)的制备：
Figure BDA0002578223450000131
将化合物1(155mg,0.5mmol)在冰浴下溶解在20ml氯仿中，然后依次滴加丙烯酰氯(136mg,1.5mmol)和三甲胺(253mg,2.5mmol)。反应在0℃连续搅拌保持2h，然后使温度恢复至室温。用薄层板监测反应。反应完成后，反应液用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。有机相用Na2SO4干燥并减压浓缩。粗物通过色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到浅黄色的固体化合物9(131mg，72％)。黄色固体(131mg,72％),M.p.112-114℃.1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.55(d,J＝7.0Hz,1H),8.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.60(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.54(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.43–7.33(m,2H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.06(td,J＝7.0,1.2Hz,1H),6.43(dd,J＝17.3,1.1Hz,1H),6.15(dd,J＝17.3,10.4Hz,1H),5.85(dd,J＝10.5,1.1Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl 3)δ187.94,164.20,161.13,147.87,139.58,133.66,132.74,131.18,129.72,127.99,127.46,127.36,126.15,125.73,123.17,120.52,115.59,115.05,113.27,60.41,14.49.HRMS(ESI+)calculated for C 21H 18NO 5[M+H]+364.1185,found:364.1189。
实施例十
乙基-1-(2-((甲磺酰基)氧)苯甲酰)吲哚嗪-3-甲酸酯(化合物10)的制备：
Figure BDA0002578223450000141
将化合物1(155mg,0.5mmol)溶解在CH2Cl2(20ml)中，并加入Et3N(84μL,0.6mmol)。在0℃下向混合物中滴加甲基磺酰氯(63μL,0.81mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后加入水(20ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取产物。分离的有机相用氯化钠溶液洗涤，并用无水Na2SO4干燥。真空浓缩除去溶剂后得到浅黄色固体的目标化合物10(165mg,85％)。白色固体(165mg,85％),M.p.118-200℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(d,J＝7.0Hz,1H),8.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(m,4H),7.52–7.41(m,2H),7.13(t,J＝7.0Hz,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),3.12(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl 3)δ187.48,161.02,146.06,139.57,134.35,131.32,129.71,128.26,127.93,127.00,126.23,123.73,120.41,115.90,115.48,113.24,60.57,37.98,14.47.HRMS(ESI+)calculated for C19H18NO6S[M+H]+388.0854,found:388.0853。
实施例十一
化合物1-10抗肿瘤活性研究。
检测方法：CCK8试剂盒；
材料：肿瘤细胞：HEPG2(人肝癌母细胞)、NCI-H460(人非小细胞肺癌细胞)、CCK-8试剂盒；
实验方法：用含有2-(2-甲氧基-4-硝苯基)-3-(4-硝苯基)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐的CCK-8试剂盒检测化合物对于肿瘤细胞增殖的影响：将对数生长期的肿瘤细胞HEPG2或者NCI-H460，用0.25％的胰酶消化，并用含10％的FBS的培养基制成单细胞悬液，以每孔5000个细胞/100μl接种于96孔板，在37℃含5％CO2的恒温培养箱中孵育24h。以10μM的不同种类化合物及相同浓度的DMSO处理细胞72h。培养结束后，加入CCK8溶液，3h后用酶标仪检测各孔在450nm的吸光度，按以下方法求得抑制率(％)。
细胞抑制率＝[1-(实验孔-空白孔)/(对照孔-空白孔)]100％；
表1化合物1-10活性测试结果
Figure BDA0002578223450000151
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种吲哚嗪类化合物的合成方法，其特征在于：它包括以下步骤：苯并吡喃酮衍生物、溴吡啶鎓盐衍生物、碱和溶剂混合在10ml圆底烧瓶中，并在25℃-100℃搅拌2-48小时；反应完成后，粗产物通过硅胶色谱纯化得到目标化合物，其结构式如式I所示，
Figure FDA0002578223440000011
上述结构式中：
R1独立选自H、卤素、烷基、羟基、氨基、羧基、羰基、酯基、氰基、炔基、烯基、苯基、芳香基中的一个或多个所取代；
R2独立选自H、羟基、烷氧基、苯基、吡啶基、芳香基中的一个或多个所取代；
X1选自C和N；
X2选自OH和SH；
R3独立选自H、卤素、烷基、羟基、氨基、羧基、羰基、酯基、氰基、炔基、烯基、苯基、吡啶、噻吩、杂环、芳香基中的一个或多个所取代。
2.根据权利要求1所述吲哚嗪类化合物的合成方法，其特征在于：所述芳香基选自苯基、萘基、蒽基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吲嗪基、喹啉基、吲哚满基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、***并吡啶基、吲嗪并吡啶基、苯并噁唑基、***并吡啶基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并吲嗪基；所述烷基指C1-10直链或支链饱和碳链；所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
3.根据权利要求1所述吲哚嗪类化合物的合成方法，其特征在于：苯并吡喃酮衍生物、溴吡啶鎓盐衍生物、碱和溶剂混合在10ml圆底烧瓶中，并在80℃搅拌12小时；反应完成后，粗产物通过硅胶色谱纯化得到目标化合物。
4.根据权利要求3所述吲哚嗪类化合物的合成方法，其特征在于：所述碱选自DBU、DIPEA、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠的其中一种；所述溶剂选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、甲苯、NMP、THF的其中一种。
5.根据权利要求3或4所述吲哚嗪类化合物的合成方法，其特征在于：所述碱为DBU；所述溶剂为1,4-二氧六环。
6.根据权利要求1所述吲哚嗪类化合物的合成方法，其特征在于：苯并吡喃酮、溴吡啶鎓盐和DBU混合在10ml圆底烧瓶中，并在80℃搅拌6小时；反应完成后，粗产物通过硅胶色谱纯化得到目标化合物。
7.根据权利要求1所述吲哚嗪类化合物的合成方法，其特征在于：苯并吡喃酮、溴吡啶鎓盐、金属催化剂、碱和1,4-二氧六环混合在10ml圆底烧瓶中，并在60℃搅拌6小时；反应完成后，粗产物通过硅胶色谱纯化得到目标化合物。
8.根据权利要求7所述吲哚嗪类化合物的合成方法，其特征在于：所述金属催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氯化铜、硫酸铜的其中一种；碱选自DBU、DIPEA、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠的其中一种。
9.根据权利要求7或8所述吲哚嗪类化合物的合成方法，其特征在于：所述金属催化剂为碘化亚铜；所述碱为DBU。
10.根据权利要求1所述的吲哚嗪类化合物的用途，其特征在于：吲哚嗪类化合物用于肿瘤或癌症为胃癌、***、结肠癌、肺癌、肝癌、胶质瘤、食道癌、肠癌、鼻咽癌、乳腺癌、淋巴癌、肾癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫癌、骨癌、胆囊癌、唇癌、黑素瘤、舌癌、喉癌、血癌、***癌、脑瘤、鳞癌、皮肤癌、血管瘤、脂肪瘤、***和甲状腺癌。
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