CN112480091A - 一种呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种呋喃环2,5‑二取代‑四氢异喹啉类化合物及其制备方法与作为肿瘤多药耐药逆转剂的用途。药理实验结果表明，本发明所涉及的化合物具有优良的肿瘤多药耐药逆转活性，临床上可作为肿瘤多药耐药逆转剂及肿瘤转移抑制剂应用。
Description
(一)技术领域
本发明属于药物化学合成和药物治疗学领域，特别涉及一种呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物及其制备方法与在作为肿瘤多药耐药逆转剂及肿瘤转移抑制剂上的应用。
(二)背景技术
恶性肿瘤多药耐药(multidrug resistance,MDR)是导致临床肿瘤化疗治疗失败的重要原因(Curr Med Chem.2012,19,1946-2025.)。ATP结合式(ABC)转运蛋白家族中P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的过度表达是目前研究的最广泛的肿瘤MDR产生机制(Eur JMed Chem.2016,118,219-229.)。P-gp作为一类常见的跨膜蛋白，随着化疗的进行会在肿瘤细胞细胞膜上过表达，是化疗持续有效的最大障碍。P-gp因其空腔巨大，对底物没有明确的选择性，已报道的临床中超过200个化疗药物分子是P-gp的底物(PharmacologyTherapeutics.2015,149,1-123.)，这些药物临床效应降低的原因是，其被肿瘤细胞膜上过表达的P-gp识别并排出细胞外，从而降低细胞内的药物浓度，导致化疗的失败。此外，P-gp能够通过抑制casepases的激活，阻止细胞凋亡，导致细胞产生凋亡耐受(CellDeath.Differ.2004,11,1028-1037.)。研究表明，抑制P-gp可提高化疗药物在细胞内的积累，提高耐药细胞对化疗药物的敏感性，发挥化疗药物的作用或诱导肿瘤细胞凋亡，进而逆转MDR。因此，寻找和研究抑制P-gp的药物已成为克服恶性肿瘤MDR领域的研究热点之一，也是临床急需解决的难题。
截止目前，P-gp抑制剂的研发经过数十年的努力，共经历了三个阶段(J.Med.Chem.2018,61,5108-5121)。前三代抑制剂中也有进入临床试验阶段的药物分子，但其在临床应用中面临的主要问题有：1、抑制剂对P-gp的选择性差；2、抑制剂对P-gp抑制活性不足；3、抑制剂小分子自身的毒性不可忽略；4、抑制剂影响化疗药物药代动力学性质，增加了药物的毒副作用等。此外，P-gp在正常组织中同样扮演着重要的角色，其主要分布在肠上皮细胞、肾近曲小管细胞、肝胆管细胞膜，以及血脑、血睾和胎盘的上皮细胞(ChemMedChem.2016,11,374-376)，并通过外排泵参与分泌外源性物质和毒性代谢物的过程(Expert Opin.Drug Metab.Toxicol.2008,4,205-223.)起到保护重要组织功能的作用。当P-gp的正常功能被抑制后，抗癌药在体内的代谢和***受到影响，血药浓度水平提高，增加了其对正常组织的毒性。临床目前还没有应对多药耐药性可选的策略，急需开发新型高效的选择性的P-gp抑制剂供临床使用。
为了获得抗MDR活性更强的P-gp抑制剂，结合我们前期工作中开发得到的P-gp抑制剂5m为先导物(Eur.J.Med.Chem.2018,151,546-556)，根据前三代P-gp抑制剂的构效关系，设计、合成了一系列含呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物。生物活性测试结果表明，该类化合物具有显著的逆转多药耐药肿瘤细胞MDR作用，增加细胞对抗肿瘤药物盐酸阿霉素的敏感性，其活性与阳性对照药维拉帕米(VRP)相当。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物及其制备与应用，该化合物具有良好的生物活性，可以用于治疗由多药耐药相关蛋白导致的恶性肿瘤细胞多药耐药的药物的开发利用。
本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：
本发明提供一种式(Ⅰ)所示呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物：
式(Ⅰ)中，所述R基为一个或多个取代，所述R基为具有疏水作用的C1-C4烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯氧基、三氟甲氧基、亚甲二氧基。
进一步，所述R基优选为3-甲氧基、2-甲氧基、3,4-二甲氧基、3,5-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、2,3-二甲氧基、2,4-二甲氧基、2,5-二甲氧基、4-乙氧基、4-异丙氧基、4-三氟甲氧基、4-苯氧基、3,4-亚甲二氧基中的一种。
本发明还提供一种所述式(Ⅰ)所示呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物的制备方法，所述方法按如下步骤进行：
(1)在稀释剂作用下，式(Ⅱ)所示化合物与二氯亚砜(SOCl2)在40-100℃反应5-12小时(优选60-70℃反应8小时)，反应液提纯，获得式(Ⅲ)所示化合物；所述稀释剂为惰性有机溶剂；
(2)在稀释剂和缚酸剂存在下，式(Ⅲ)所示化合物与6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐在0-160℃反应3-15小时(优选0-30℃反应10小时，更优选25℃反应10小时)，纯化分离得到式(Ⅳ)关键中间体；所述稀释剂同步骤(1)；
(3)氮气保护下，在稀释剂、碱和催化剂存在下，式(Ⅳ)关键中间体与式(Ⅴ)所示烷氧基苯硼酸在80-160℃反应8-10小时(优选90-100℃反应12小时)，反应液过滤，滤液用乙酸乙酯稀释(优选1-5倍体积)所得有机层水洗后用硫酸镁干燥过夜，滤出干燥剂后采用旋转蒸发仪浓缩至干蒸出溶剂，得到浓缩物；将浓缩物用二氯甲烷溶解后，采用硅胶柱层析，洗脱剂为V石油醚/V乙酸乙酯＝3/1，以V石油醚/V乙酸乙酯＝3/1为展开剂进行薄层层析监测，收集Rf值为0.6的洗脱液，旋转蒸发仪浓缩至干，得到式(Ⅰ)所示化合物；所述碱为有机碱或无机碱；所述催化剂为零价或二价金属零价或二价金属钯催化剂；
式(Ⅴ)中，所述R基为一个或多个取代，所述R基为具有疏水作用的C1-C4烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯氧基、三氟甲氧基、亚甲二氧基；所述R基更优选为3-甲氧基、2-甲氧基、3,4-二甲氧基、3,5-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、2,3-二甲氧基、2,4-二甲氧基、2,5-二甲氧基、4-乙氧基、4-异丙氧基、4-三氟甲氧基、4-苯氧基、3,4-亚甲二氧基。
本发明所述制备式(Ⅰ)所示呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物的反应式为：
进一步，步骤(1)中式(Ⅱ)所示化合物与SOCl2物质的量之比为1:1-3，优选1:2.4；所述式(Ⅱ)所示化合物与稀释剂物质的量之比为1:4-8，优选1:6。
进一步，步骤(1)所述稀释剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、***、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单***、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单***中的一种，更优选所述稀释剂为二氯甲烷、苯、甲苯或四氢呋喃中的一种。
进一步，步骤(1)所述反应液提纯方法为：反应液用旋转蒸发仪减压浓缩至干除去溶剂，得到粗产品即为式(Ⅲ)所示化合物，直接用于下一步反应。
进一步，步骤(2)所述缚酸剂优选为氢氧化钠、碳酸钾、乙醇钠、三乙胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N－甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯中的一种，更优选为氢氧化钠、三乙胺。
进一步，步骤(2)所述式(Ⅲ)所示化合物与6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐物质的量之比为1:1-5，优选1:1；所述式(Ⅲ)所示化合物与稀释剂物质的量之比为1:40-80，优选1:40；所述式(Ⅲ)所示化合物与缚酸剂物质的量之比为1：1-10，优选比例为1:9。
进一步，步骤(2)按如下步骤进行反应：首先将6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐用部分稀释剂(稀释剂用量以能够溶解即可)溶解，搅拌降温至0℃，0℃恒温下滴加部分缚酸剂水溶液，滴加完毕后搅拌30min，同时以每秒1滴的速度滴加式(Ⅲ)所示化合物的稀释剂溶液与余下缚酸剂水溶液，滴加完毕，慢慢升至室温(25℃)，在25℃反应9.5～10h。
进一步，步骤(2)所述纯化方法为：反应液过滤，滤液用乙酸乙酯稀释(优选稀释1-5倍)所得有机层水洗后用无水硫酸镁干燥过夜，滤出干燥剂后减压浓缩至干，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解后采用硅胶柱柱层析，洗脱剂为V石油醚/V乙酸乙酯＝1/1，以V石油醚/V乙酸乙酯＝1/1为展开剂进行薄层层析监测，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸发仪旋干溶剂，所得产物即为式(Ⅳ)关键中间体。
进一步，步骤(3)所述碱为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠、三甲胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯中的一种，优选为碳酸钾。
进一步，步骤(3)所述催化剂为醋酸钯(Pd(OAc)2)，氯化钯(PdCl2)，双(乙腈)氯化钯(Pd(MeCN)2Cl2)，四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)，三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)，更优选为四(三苯基膦)钯即Pd(PPh3)4。
进一步，步骤(3)式(Ⅳ)关键中间体与式(Ⅴ)所示烷氧基苯硼酸物质的量之比为1:1-1.5，优选1:1；所述式(Ⅳ)关键中间体与稀释剂物质的量之比为1:200-800，优选1:400；所述式(Ⅳ)关键中间体与碱物质的量之比为1:2-5，优选1:3；所述式(Ⅳ)关键中间体与催化剂物质的量之比为1:0.001-0.1，优选1:0.005。
本发明步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)所有中间体或目标化合物均可按照重结晶或色谱分离等常规分离技术纯化。
本发明还提供一种式(I)所示呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物在制备P-糖蛋白抑制剂中的应用，所述抑制剂包括式(I)所示化合物药学上可接受的盐。
进一步，所述抑制剂为肿瘤多药耐药逆转剂或肿瘤转移抑制剂。
本发明所述化合物可以与如烷化剂(如环磷酰胺或顺铂)、抗代谢药(如5-氟尿嘧啶或羟基脲)、拓扑异构酶抑制剂(如喜树碱或拓扑替康)、细胞微管抑制剂(如紫杉醇或长春碱)、DNA***剂(如阿霉素或柔红霉素)及赖氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼)等抗肿瘤药物(临床化疗药物)的联合应用。通过和抗肿瘤药物联合治疗，增强多药耐药肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，从而提高化疗治疗效果。
本发明所述化合物的制备方法简单，产率高，经实验证明，其对表现出耐药性的癌细胞株在单独用药没有细胞毒性的浓度下，与抗肿瘤药物联合用药表现出明显的增敏效应。作为一种优选方案所述癌细胞株为人乳腺癌耐阿霉素细胞株(MCF-7/ADR)，化合物I与盐酸阿霉素联合用药，能有效提高盐酸阿霉素的药效。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明公开一种呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物，所述含呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物结构新颖，具有良好的生物活性，可以用于P-gp抑制剂或肿瘤多药耐药逆转剂及肿瘤转移抑制剂。所述呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物的制备方法简单，产率高。拓展了呋喃和四氢异喹啉类结构在肿瘤多药耐药逆转剂方面的应用前景。
(四)附图说明
图1、式Ⅰ所述化合物5μM测试浓度下MCF-7/ADR细胞的存活率。
图2、实施例1所述化合物Ⅰ-2核磁氢谱图，仪器型号Bruker Avance DRXspectrometer at 600MHz。
图3、实施例1所述化合物Ⅰ-2液相色谱图，仪器Agilient 6538Q-TOF，色谱条件：流动相：90％甲醇，10％水，流速：1.0mL/min，检测波长254nm。
图4、实施例1所述化合物Ⅰ-2高分辨质谱图，Agilient 6538Q-TOF Global massspectrometer。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释说明，但具体实施例并不对本发明作任何限定。除非特别说明，实施例中所涉及的试剂、方法均为本领域常用的试剂和方法。
实施例1：5-(2’-甲氧基苯基)-2-(2’-H-3,4-二氢-6,7-甲氧基异喹啉)呋喃-2-甲酰胺(Ⅰ-2)的制备
(1)在装有温度计的100mL三口烧瓶中加入5g(26.1mmol)5-溴-2-呋喃羧酸(Ⅱ)与10mL(156.2mmol)二氯甲烷，搅拌溶解成澄清溶液。搅拌状态下加入二氯亚砜7.5g(63.0mmol)。升温至60℃，反应8小时后，旋转蒸发仪减压浓缩至干移去多余溶剂和未反应的二氯亚砜，所得粗产品5.31g(25.6mmol)即为5-溴-2-呋喃酰氯(Ⅲ)，产率：98％。用于下一步反应。
(2)在装有温度计的50mL三口烧瓶中加入6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(7.5mmol)与10mL(156.2mmol)二氯甲烷，搅拌降温至0℃，滴加15mL 4mol/L的氢氧化钠水溶液，使温度保持在0℃左右。滴加完毕后搅拌30min。维持体系温度在0℃，同时滴加10mL0.75 mol/L的5-溴-2-呋喃甲酰氯(Ⅲ)的二氯甲烷溶液与10mL0.75 mol/L的氢氧化钠水溶液。控制滴加速度为每秒1滴，5分钟滴加完全。滴加完毕，慢慢升至室温(25℃)，在25℃反应9.5～10h。反应液过滤，滤液用100mL乙酸乙酯稀释所得有机层水洗后用无水硫酸镁干燥过夜。滤出干燥剂后减压浓缩至干蒸出溶剂，得到淡黄色固体(即浓缩物)。再将浓缩物用5mL二氯甲烷溶解后，用硅胶柱层析(洗脱剂为V石油醚/V乙酸乙酯＝1/1)，薄层层析监测(展开剂为V石油醚/V乙酸乙酯＝1/1)，收集Rf值为0.4的洗脱液，旋转蒸发仪减压浓缩至干，所得产物即为中间体Ⅳ(2.71g，产率：99％)，即5-溴-2-(2’-H-3,4-二氢-6,7-甲氧基异喹啉)呋喃-2-甲酰胺用于下一步反应。
(3)在装有温度计的50mL三口烧瓶中氮气保护下依次加入0.759g(5mmol)2-甲氧基苯硼酸(Ⅴ-2)，0.028g(0.025mmol)四(三苯基膦)钯，2.07g(15mmol)碳酸钾以及1.85g(5mmol)中间体Ⅳ与20mL(1.84mol)甲苯，在85℃反应12h。反应液过滤，滤液用100mL乙酸乙酯稀释所得有机层水洗后用硫酸镁干燥过夜。滤出干燥剂后采用旋转蒸发仪浓缩至干蒸出溶剂，得到白色固体，即浓缩物。将白色固体用2mL二氯甲烷溶解后，采用硅胶柱(洗脱剂为V石油醚/V乙酸乙酯＝3/1)，以V石油醚/V乙酸乙酯＝3/1为展开剂进行薄层层析监测，收集Rf值为0.6的洗脱液，旋转蒸发仪浓缩至干，所得即为得到Ⅰ-2化合物1.80g，产率：92％。外观、熔点，产率，见表1，核磁氢谱图见图2，液相谱图见图3，高分辨质谱图见图4。
按照实施例1的方法，仅将式(Ⅴ-2)所示化合物中的R按照表1所示进行替换，得到相应的式(Ⅰ)所示产物。上述化合物的外观、产率及高分辨质谱数据均列于表1中，核磁氢谱检测结果均列于表2中。由上可知，上述化合物结构正确，均为式Ⅰ所示化合物。
表1式Ⅰ所示化合物的理化常数及高分辨质谱数据
表2式Ⅰ和Ⅱ所示化合物的核磁共振氢谱数据
实施例2、式Ⅰ所示含呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物对MCF-7/ADR的细胞毒性
细胞株：MCF-7/ADR(人乳腺癌耐阿霉素细胞株，购自南京凯基生物科技发展有限公司)。
样品测试浓度：5μM，用含体积浓度1％DMSO+10％胎牛血清的RPMI 1640培养基溶解后加入。
试验方法：采用MTT(四甲基偶氮唑盐)法，进行化合物的细胞增殖活性试验。
MCF-7/ADR细胞用含10％小牛血清的RPMI 1640培养基(购自Gbico)在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养。取对数生长期的细胞，以1×105/mL密度接种于96孔培养板中，每孔100μL在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养，分为空白对照组、受试化合物组。受试化合物组中加入实施例1制备的不同的受试化合物，终浓度均为5μmol/L；空白对照组给予等体积的PBS。培养48h，加入MTT工作液，4h后离心，倾去培养液，每孔加入100μL DMSO溶解，然后在酶标仪上于波长490nm处读取吸光度，计算化合物对细胞的存活率的影响。
细胞存活率＝(试验组OD平均值/对照组OD平均值)×100％
MTT法测定受试化合物对MCF-7/ADR细胞的细胞毒作用。结果见图1。由数据可知：I-8有较强的细胞毒作用，其它化合物基本没有细胞毒作用。
实施例3、式Ⅰ所示含呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物对MCF-7/ADR细胞的多药耐药逆转活性研究。
细胞株：MCF-7/ADR(人乳腺癌耐阿霉素细胞株)。
样品测试浓度：5μM，用含体积浓度1％DMSO+10％胎牛血清的RPMI 1640培养基溶解后加入。
阳性对照药：维拉帕米，用含体积浓度1％DMSO+10％胎牛血清的RPMI 1640培养基溶解后加入。
试验方法：采用MTT(四甲基偶氮唑盐)法，进行化合物与阿霉素联合用药的细胞增殖活性试验。
MCF-7/ADR细胞用含10％小牛血清的RPMI 1640培养基(购自Gbico)在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养。取对数生长期的细胞，以1×105/mL密度接种于96孔培养板中，每孔100μL在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养，分为空白对照组、受试化合物组、阳性对照组。受试化合物组中加入终浓度0.01、0.1、1.0、10.0、100μM的阿霉素以及终浓度5μM的实施例1制备的不同的式(Ⅰ)受试化合物(终浓度均为5μmol/L)；阳性对照组给予5μM维拉帕米；空白对照组给予等体积的PBS。再培养48h，加入MTT工作液，4h后离心，倾去培养液，每孔加入100μL DMSO溶解，然后在酶标仪上于波长490nm处读取光密度，计算化合物对细胞的存活率的影响。测出与5μM式Ⅰ所述化合物联合用药时阿霉素对MCF-7/ADR细胞的抗增殖活性IC50(μM)。结合生物活性结果，进行构效关系分析。
表3式Ⅰ所示化合物5μM对MCF-7/ADR细胞的多药耐药逆转活性结果
a阿霉素与测试化合物(5μM)联合用药的IC50值。b逆转系数(reversal fold)＝IC50(ADR)/IC50(P-gp inhibitor+ADR)。c阿霉素单独用药IC50(ADR)。
从表3中可以看出，式Ⅰ所示化合物普遍有较好的逆转肿瘤细胞多药耐药活性，其中I-9号化合物与阿霉素联用的抗多药耐药肿瘤增殖活性活性最好，接近或者超过对照药物维拉帕米的活性，有良好的应用前景。
Claims (10)
1.一种式(Ⅰ)所示呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物：
式(Ⅰ)中，所述R基为一个或多个取代，所述R基为C1-C4烷氧基。
2.如权利要求1所述呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物，其特征在于所述R基为3-甲氧基、2-甲氧基、3,4-二甲氧基、3,5-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、2,3-二甲氧基、2,4-二甲氧基、2,5-二甲氧基、4-乙氧基、4-异丙氧基、4-三氟甲氧基、4-苯氧基、3,4-亚甲二氧基中的一种。
3.一种权利要求1所述式(Ⅰ)所示呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：
(1)在稀释剂作用下，式(Ⅱ)所示化合物与SOCl2在40-100℃反应5-12小时，反应液提纯，获得式(Ⅲ)所示化合物；所述稀释剂为惰性有机溶剂；
(2)在稀释剂和缚酸剂存在下，式(Ⅲ)所示化合物与6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐在0-160℃反应3-15小时，纯化分离得到式(Ⅳ)关键中间体；所述稀释剂同步骤(1)；所述缚酸剂为氢氧化钠、碳酸钾、乙醇钠、三乙胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N－甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯中的一种；
(3)氮气保护下，在稀释剂、碱和催化剂存在下，式(Ⅳ)关键中间体与式(Ⅴ)所示烷氧基苯硼酸在80-160℃反应8-10小时，反应液过滤，滤液用乙酸乙酯稀释所得有机层水洗后用硫酸镁干燥过夜，滤出干燥剂后浓缩至干，得到浓缩物；将浓缩物用二氯甲烷溶解后，采用硅胶柱柱层析，洗脱剂为V石油醚/V乙酸乙酯＝3/1，以V石油醚/V乙酸乙酯＝3/1为展开剂进行薄层层析监测，收集Rf值为0.6的洗脱液，浓缩至干，得到式(Ⅰ)所示化合物；所述碱为有机碱或无机碱；所述催化剂为零价或二价金属零价或二价金属钯催化剂；
式(Ⅴ)中，所述R基为一个或多个取代，所述R基为C1-C4烷氧基。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(1)中式(Ⅱ)所示化合物与SOCl2物质的量之比为1:1-3；所述式(Ⅱ)所示化合物与稀释剂物质的量之比为1:4-8。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(1)所述稀释剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、***、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单***、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单***中的一种。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(2)所述式(Ⅲ)所示化合物与6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐物质的量之比为1:1-5；所述式(Ⅲ)所示化合物与稀释剂物质的量之比为1:40-80；所述式(Ⅲ)所示化合物与缚酸剂物质的量之比为1：1-10。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(3)所述碱为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠、三甲胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯中的一种；所述催化剂为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(TFA)2。
8.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(3)式(Ⅳ)关键中间体与式(Ⅴ)所示烷氧基苯硼酸物质的量之比为1:1-1.5；所述式(Ⅳ)关键中间体与稀释剂物质的量之比为1:200-800；所述式(Ⅳ)关键中间体与碱物质的量之比为1:2-5；所述式(Ⅳ)关键中间体与催化剂物质的量之比为1:0.001-0.1。
9.一种权利要求1所述式(I)所示呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物在制备P-糖蛋白抑制剂中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于所述抑制剂为肿瘤多药耐药逆转剂或肿瘤转移抑制剂。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20210312 |