WO2014108011A1 - 恩替卡韦中间体及其制备方法 - Google Patents
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Classifications
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- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Definitions
- the invention relates to a hepatitis B drug intermediate and a preparation method thereof, in particular to a key intermediate of entecavir, a methylene cyclopentane compound and a preparation method thereof.
- Entecavir an antiviral (HBV) prescription drug, was first marketed in the United States in April 2005 by Bristol-Myers Squibb.
- the chemical name is: [IS- (1 ⁇ , 3 ⁇ , 4 ⁇ )]-2-yl-1,9-dihydro[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclo] ⁇ 611- ⁇ -6-one;
- JOC 1985 (50) 755, CN1061972, WO9809964, CN1747959, etc. describe the preparation method thereof, the key is to synthesize the key intermediate cyclopentane compound, and the intermediate has the following problems.
- the preparation method is achiral cyclopentane.
- the olefin is the starting material, and the chiral group is constructed by using an expensive chiral ligand or chiral resolution, and the introduction of the chiral group is low in efficiency and high in cost.
- CN1747959 also reports the use of silane as a precursor of a hydroxyl group. After completing the basic structural synthesis of the target molecule, the conversion of the silane group to a hydroxyl group is accomplished using very severe oxidation conditions, so that the purity and yield are not high, and A special resin is required to separate.
- Tetra edron 59 (2003) 9013-9018 reports a synthesis method for the synthesis of entecavir intermediate methylene cyclopentane.
- the core of the method is to open the epoxy through chlorotitanium titanate and combine with acetylene to obtain a ring-closing product.
- the ring closure yield is as high as 82%.
- this method has the following problems - First, it is necessary to use a highly toxic organotin to remove the 2-position hydroxyl group of glucose.
- nucleophilic attack can occur due to the positions of 9-N and 7-N. Although the 9-N selectivity is greater than 7-N, the reaction product of 7-N is unavoidable.
- alkyl denotes a straight or branched monovalent glucone and a hydrocarbon group consisting of carbon and hydrogen atoms.
- C1-6 alkyl means a branched or straight-chain alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, ft butyl , n-hexane.
- Haloalkyl means an alkyl group as defined above substituted by one or more halogens, for example trifluoromethyl.
- alkoxy alone or in combination with other groups, denotes a group R-0-, wherein R is alkyl as defined above.
- C1-6 alkoxy means a group R'-0-, wherein R' is a C1-6 fluorenyl group as captured above.
- Aryl means a monocyclic or fused ring bicyclic aromatic ring containing a carbon atom.
- C5-10 aryl means an aryl group having 5 to 10 carbon atoms.
- the C5-10 aryl group can be phenyl or naphthyl.
- Alkyl means an alkyl group as described above substituted with an aryl group as described above.
- Acyl refers to the group -CO-R, wherein R is alkyl, aryl, aralkyl as described above.
- aryl groups described above may be optionally substituted with one or more substituents.
- the substituent is preferably selected from the group consisting of C1-6 alkyl, Cl>6 alkoxy, halogen, aryl and nitro, more preferably selected from methoxy, ethoxy, Halogen, phenyl and nitro.
- the present invention provides new synthetic methods including -
- PI and P3 may be the same or different and each represent hydrogen, an alkoxycarbonyl or an aralkoxy-Wei group;
- P2 is selected from the group consisting of C1-6 alkyl, haloalkyl, benzyl, t-BuMe 2 Si, t-BuP3 ⁇ 4Si, Et 3 Si, benzoyl, tetrapyran-2-yl, substituted with a phenyl ring Benzoyl, biphenyl "4-formyl"; the epoxy stereo configuration of the compound of Formula 2 may be in the R-configuration, the S-configuration or the 3 ⁇ 4S-configuration.
- the preparation method of the compound 1 is prepared by the following method - preparing the compound of the formula 13 by double-base protection under Lewis acid catalysis,
- R1 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group, and the substituent on the phenyl group is preferably selected from the group consisting of a methoxy group, an ethoxy group, a halogen group, a phenyl group and a nitro group;
- the compound of formula 12 is selectively deprotected from a hydroxy protecting group under polar conditions in a polar protic solvent.
- Rl, P4 are defined as described above;
- the compound of the formula 11 is obtained by the oxidation reaction and the elimination reaction in the polar preparation to obtain the formula 10
- R1 is defined as described above;
- R1 is defined as described above;
- R2 is methylsulfonyl or p-toluenesulfonyl, and P1 and P3 are as defined above;
- PK P3 is defined as above;
- PI, P3 are defined as described above;
- a compound of the formula 3 is reacted with a hydroxy protecting reagent to give a compound of the formula 1.
- Another preparation method of compound 5 is as follows - a base protecting reagent is reacted to obtain a compound of formula 22, Wherein: R1 is a C1-6 alkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, and an aralkyl group;
- ⁇ is a 3 ⁇ 4-based activating group, and R1 is as defined above;
- the compound is reacted with a halogenating reagent to prepare a compound of the formula 20,
- R1 is defined as described above;
- X is a halogen, and P1 and P3 are defined as defined above;
- Compound 1 can also be prepared by the following method.
- the compound is hydrolyzed by a Mitsunobu reaction to give a compound of the formula 32.
- PI, P2 are defined as described above;
- R2 is hydrogen, an organometallic ion such as sodium, a weight, a potassium ion, and a 'grac group, an aralkyl group, an substituted aralkyl group on the aromatic ring, and R1, P1, and ⁇ 2 are as defined above;
- Rl, Pl, P2, P3 are defined as above;
- Rl, PI, P2, P3 are defined as described above;
- PI, P2, P3 are defined as described above;
- the compound of the formula 24 is oxidized to give a compound of the formula 2.
- the epoxy stereo configuration can be R-configuration, S-configuration or R, S-configuration.
- reaction temperature 20-3 (TC).
- Ethyl diethylaminoethyl malonate (258 g l. Wmol, leq), 3 L of tetrahydrofuran, potassium tert-butoxide (146 g, 1.30 mol, 1.09 eq), refluxed for 1 hour, and added 5 (M) mL of tetrahydrogen
- the 19a (300 g, l, 19 mol, l eq) dissolved in the sputum was added for 10 minutes, refluxed for 2.5 hours, and the remaining 20% of TLC was still added, supplemented with diethyl acetamidomalonate (100 g 0.47 mol, 0.39eq) and butanol C58g, 0.417mol, 0.39eq), after refluxing for 10 hours, no T2 in TLC, cooled to room temperature, filtered, concentrated under reduced pressure to 1L, then added 2L ethyl acetate, 0.1N 1 L of hydrochloric acid was washed, was
- 29a (30 g, 72.18 mmol» leq) was added, 300 g of tetrahydrofuran was added, and the temperature was lowered to 0. °C, add lithium oxide (11.6g, 277.8mmol, 3.84 eq), add and maintain at this temperature for 2-3 hours, HPLC control without 29a, 0.5N potassium hydrogen sulfate solution to adjust the pH to 6- After concentrating between methanol, ethyl acetate was extracted, dried, and concentrated to give 28 g of white solid 28a, yield 85%.
- potassium tert-butoxide (7 g, 62.9 mmol, 1.61 eq) was added to a 500 mL reaction flask, and anhydrous 100 mL of tetrahydrofuran was added to cool to 5-10 ° C, and methyltriphenyl bromide (23.6 g was added).
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Abstract
本发明涉及恩替卡韦重要中间体2以及在过渡金属为中心的自由基条件下化合物2关环制备恩替卡韦中间体化合物1的方法。
Description
恩替卡韦中间体及其制备方法 技术领域
本发明涉及乙肝药物中间体及其制备方法,具体的是恩替卡韦关键中间体亚 甲基环戊烷化合物及其制备方法。
背景技术
恩替卡韦 (Entecavir)—种抗病毒 (HBV) 的处方药, 2005年 4月由百时 美施贵宝公司 (Bristol-MyersSquibb)在美国首先上市。 化学名称为: [IS- (1 α , 3 α , 4 § )]-2-氣基-1,9-二氢 [4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环 基]~611-嘌呤-6-酮;
JOC1985(50)755、 CN1061972, WO9809964, CN1747959等描述了其制备方法, 关键是通过合成关键中间体环戊烷化合物, 而该中间体存在以下问题 第一、制备方法以非手性的环戊二烯为起始物料,通过使用昂贵的手性配体或手 性拆分构建手性基团, 此类引入手性基团的效率低, 成本高。
第二、 在接下 与鸟嘌呤衍生物的反应中收率低, 其中 JOC1985(50)755 , 报道 的收率仅为 27%。
第三、鸟嘌呤幵环位置选择及手性选择性较差,幵环后存在多个立体异构体混合, 即使通过多次柱层析也很难制备高纯度的产物。 例如 WO980996报道开环产物 经过多次硅胶柱分离后得到纯度也仅有 92%产物。
第四、开环后的产物在接下来的反应中需进一歩对鸟嘌昤上的氨基进行保护,保 护反应困难, 产物不稳定, 即使在硅胶柱上也很容易分解, 提纯困难。
第五、 CN1747959 中还报道了使用硅烷作为羟基的前体, 在完成目标分子的基 本结构合成之后,使用非常苛刻的氧化条件完成硅烷基团转化为羟基,因而纯度 和收率都不高, 且需要特殊的树脂来分离。
因此, 直接使用此方法制备恩替卡韦工艺复杂, 收率低, 反应条件苛刻不适 合工业化生产。
Tetra edron59(2003)9013-9018报道了一种合成恩替卡韦中间体亚甲基环戊 烷的合成方法,该方法的核心是通过一氯二茂钛打开环氧后与炔键结合得到关环 产物, 关环收率高达 82%。但该方法存在以下问题- 第一、 需使用高毒性的有机锡脱掉葡萄糖的 2-位羟基。
第二、 得到环戊烷中间体在脱掉 2-位羟基保护基时不可避免 4-位羟基也被脱 掉, 得到的产物需柱层析分离。
第三、 与鸟嘌呤通过 Mitemo¾u反应时, 因 9-N和 7-N两个位置可以发生亲核 进攻, 虽然 9-N选择性大于 7-N, 但不可避免得到 7-N的反应产物。
因此此方法也不适合工业化生产。
我们通过首次合成式 2所示化合物,然后在该条件下关环式 1所示恩替卡韦 重要中间体, 此方法能有效克服上述缺点
发明内容
本发明中, 相关术语定义如下:
单独或与其它基团组合的术语 "烷基"表示由碳和氢原子组成的直链或支链 的单价葡和烃基团。 "C1-6烷基"表示由 1至 6个碳原子的支链或直链烷基, 例 如甲基、 乙基、 正丙基、异丙基、 正丁基、 仲丁基、 ft丁基、 正己烷。
素"是指氟、 氯、 溴和碘。
"卤代烷基"表示被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷基, 例如三氟甲 基。
单独或与其他基团组合的术语 "烷氧基"表示基团 R-0-, 其中 R是如上所述的 烷基。 "C1- 6烷氧基 "表示基团 R' -0-, 其中 R' 是如上所逮的 C1-6垸基。
"芳基"是指含有碳原子的单环或稠环双环的芳香环。 "C5-10芳基"是指含 有 5-10个碳原子的芳基。 例如, C5-10芳基可以是苯基或者萘基。
"芳烷基"是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷基。
"酰基 "是指基团 -CO- R, 其中 R为如上所述的烷基、 芳基、 芳烷基。
以上所述的芳基,无论是作为基团本身,还是作为其它基团例如芳垸基、芳垸氧 基的一部分,均可以任选地被一个或者多个取代基所取代。当所述的芳基被取代 时, 所述取代基优先选自 C1-6烷基、 Cl>6烷氧基、 卤素、 芳基和硝基, 更优先 选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基。
本发明的目的在于提供恩替卡韦的中间体及其制备方法。
本发明提供新的合成方法包括 -
1. 化合物 2与过渡金属三价德为中心的自由基关环反应制备式 1所示化合
其中:
PI , P3可以相同或不同, 分别代表氢、 烷氧基羰基或者芳烷氧基魏基;
P2选自 C1-6烷基, 卤代烷基、苄基、 t- BuMe2Si 、 t-BuP¾Si 、 Et3Si、 苯甲酰 基、 四氣吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯《4-甲酰基; 式 2所示化合物环氧立体构型可为 R-构型, S-构型或 ¾S-构型。
其中: R1为氢原子、 C1-6烷基、 苯基或者带有取代基的苯基, 苯基上的取代基 优先选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基;
其中: Rl, P4如上所述定义;
10
其中: R1如上所述定义;
I
其中: R1如上所述定义;
物在酸性条件下得到式 8所示化合物的铵
其中: Pl、 P3如上所述定义;
其中: R2为甲磺酰基、 对甲苯磺酰基, Pl、 P3如上所述定义;
其中: PK P3如上所途定义;
其中: PI, P3如上所述定义;
k. 式 4所示化合物与 Bestmann- Ohira试剂反应得到式 3所示化合物,
其中: Pl, P3如上所述定义;
1. 式 3所示化合物与羟基保护试剂反应得到式 1所示化合物。
其中: ^为¾基活化基团, R1如上所述定义;
20
其中: X为卤素, 优选溴; R1如上所述定义;
d. 式 20所示化合物与乙酰氣基丙二酸二乙酯在碱性试剂存在下反应得到式 19化合物,
AOHN COOEt
RiOCO ¾00Β 19
其中: R1定义如上所述;
11
f. 式 18所示化合物在 L-乙截化酶条件下拆分,再上保护基得到式 17所示化 合物,
ΡιΡ3
"COOH 其中: PI, P3定义如上所述定义;
15
其中: X为卤素, Pl、 P3定义如上所述定义;
i. 式 15所示化合物关环得到式 5所示化合物。
4, 化合物 1还可通过下述方法制备,
化合物通过 Mitsunobu反应后水解, 得到式 32所示化合物,
PI, P2如上所述定义;
28
其中: Rl, PI, P2, 如上所述定义;
28
其中: R2为氢、有机金属离子如钠、 權、 钾离子以及'掠基、 芳烷基、 芳环 上被取代的芳烷基, Rl、 Pl、 Ρ2如上所述定义;
27
其中: Rl、 Pl、 P2、 P3如上所 ¾定义;
26
其中: Rl、 PI, P2、 P3如上所述定义;
其中: Pl、 P2、 P3如上所述定义;
j. 式 25所示化合物与 Bestmann-oMra试剂反应得到式 24所示化合物,
OP2 NP3P1
24
其中: PI, P2、 P3如上所述定义;
k, 式 24所示化合物氧化得到式 2所示化合物。
6. 式 2所示化合物,
其中: 环氧立体构型可为 R-构型, S-构型或 R,S-构型 。
为了更好的理解本发明,以下将通过具体的实例进行详细的阐述,应该说明的是, 以下实倒并非是对本发明范围的限制,显然,本领域的普通技术人员可以根据本 文说明,在本发明范围内对本发明做出各种各样的修正和改变,这些修正和改变 也翁入本发明的范围。
实例 1 (化合物 13a的合成, m=I¾)
倫 13a
氮气保护下,在 3000niL反应瓶中加入苯甲醛 (200g, 1887mmol, 8.3eq), 电 动搅拌加入无水氯化 #(50g, 6.8mmol, l,62eq), 加入 N-乙酰 -D-氣基葡萄糖 14a(50g, 226mmol, leq), 20-40Ό反应 18小时后, HPLC中控, 14a小于 1%, 停止反应, 加入 740g乙酸乙酯打浆 2小时后, 过滤, 滤饼大量乙酸乙酯洗涤, 鼓风千燥 6小时得 1½白色固体 60g, 收率 86%。
实倒 2 (化合物 13a的合成, Rl=Ph)
氮气保护下,在 3000mL反应瓶中加入苯甲醛 (200g, 1887mmol, 8.3eq), 电 动搅拌加入无水对甲苯磺酸一水合物 (0.45g, 2,26mmol, O.Oleq),加入 N-乙酰 -D- 氨基葡萄糖 Ma(50g, 226imnol, leq), 204CTC反应 18小时后, HPLC中控, 14a 小于 1%, 停止反应, 加入 740g乙酸乙酯 65'C打浆 6小时后, 过滤, 滤饼大量 乙酸乙酯洗涤, 鼓风千燦 6小时得 13a白色固体 55g, 收率 78.6«½。
实例 3 (化合物 1 的合成, Rl=Ph, P2=P4=Ac)
在 1L反应瓶中加入 13a( 50g, 161.7mmol, leq), 吡啶( 680g, 8597mmol» 53eq), 加毕, 滴加醋酸酐 (320g, 3134,4mol, 19.4eq), 控制温度 20-30°C, 滴加 毕, 升温至 40-45 °C反应 10小时, HPLC中控 13a小于 1%, 控制温度 60°C以下 减压蒸馏溶剂吡啶,蒸至体系粘 ffi,停止蒸馏,降温至 15-25Ό ,加 340g甲叔醚, 搅抨 5小时, 过滤, 鼓风千燥得 55.9g白的固体 12a, 收率 89%。
实例 4 (化合物 12b的合成, l=P , P2=P4=PhCO)
在 1L反应瓶中加入 13a( 50g, 161.7mmol» leq), 吡啶(680g, 8597mmol» 53eq), 加毕, 滴加苯甲酰氣 226g, 1608mmol, 10eq), 控制温度 20- 3(TC , 滴加 毕, 升温至 40-45 °C反应 10小时, HPLC中控 13a小于 1%, 控制温度《TC以下 减压蒸馏溶剂吡啶, 蒸至体系粘稠, 停止蒸馏降温至 15-25 °C, 加 34(¾甲叙醚, 搅拌 5小时, 过滤, 鼓风千燥得 70g白的固体 12b, 收率 83.6%。
实例 5 (化合物 11a的合成, Rl=Ph, P4=Ac)
在 IL反应瓶中加入无水甲醇 112g,控制温度低于 3(TC通氨气 2小时后待用;
氮气保护下,在 1L反应瓶中加入 12a( 55.9 g, 142.1mmol, leq),加入 THF 400g, 启动搅拌降温至 40-45'C , 开始 »加氨的甲醇溶液, 大约 1小时滴毕, 控制温度 反应 6.5小时后取样中控, 直到中间体转化完全, 控制温度 50'C以下, 开始浓缩溶剂, 加入 900g乙酸乙酯打浆 2小时, 过滤, 滤饼大量水洗, 70°C鼓 风千燥 12小吋, 的白色固体 lla 39.8g, 收率 79.2%。
实倒 6 (化合物 lib的合成, Ml=Ph, P4=PhCO) 在 1L反应瓶中加入无水甲醇 112g,控制温度低于 30'C通氣气 2小时后待用; 氮气保护下,在 1L反应瓶中加入 12b( 55.9 g, 142.1mmol, leq),加入 THF 400g, 启动 β拌降温至 40-45Ό , 开始瀹加氨的甲醇溶液, 大约 1小时 »毕, 控制温度 4045Ό反应 6.5小时后取样中控》 直到中间-体转化完全, 控制温度 50'C以下, 开始浓縮溶剂, 加入 900g乙酸乙酯打浆 2小时, 过滤, 滤饼大量水洗, 70°C鼓 风千燥 12小时, 的白色固体 Ub 42.0g, 收率 84.1%
实倒 7 (化合物 10a的合虑, Rl=Ph)
氮气保护下, 在 1L反应瓶中加入 lla( 40 g, 113,8mmol, leq), 二甲亚 ϊ凤 281.5g( 降温至 20-25'C , 快速滴加醋酸酐( 60.7g, 59.46mmol, 5,5eq), 30分钟 漓加毕,控制在该温度反应 16小时, 取样 HPLC中控至 11a小于 1%,将反应液 清加到 500mL冰水中, 搅并 1小时, 过滤, 产品 70'C鼓风千燥 10小时得 10a 白色面体 30g, 收率 91%。
实例 8 (化合物 10a的合成, Rl=Ph)
氮气保护下,在 1L反应瓶中加入 llb《40 g, 96.7mmol» leq),二甲亚砜 281.5g, 降温至 20- 25Ό , 快速滴加醋酸酐( 60.7g, 594,57mmol, 6, leq), 30分钟瀹加毕, 控制在该温度反应 16小时, 取祥 HPLC中控至 l ib小于 1%, 将反应液滴加到 500mL冰水中, 搅拌 1小吋, 过滤, 产品 70Ό鼓风千燥 10小时得 10a白色固体 25g, 收率 89%。
实例 9 (化合物 9a的合成, l=Ph)
«a ia
在 1L加氢釜中,加入 10a( 30g, 103.7mmol» leq)粗品,加入溶剂甲醇 600g, 开.启 S拌后加入 10«%钯碳 5.3g, 氮气置换 3次, 氳气置换三次, 常压加氢反应 5 小时后, 取样 HPLC中控 10a小于 3%, 停止反应, 冷却到 15°C , 过滤, 滤液减 压浓缩到大量固体析出后过滤, 滤饼千燥, 得¾白的固体 28g, 收率 93%。 实例 W (化合物 9a的合成, R1=I¾)
在 1L加氢釜中,加入 10a( 30g, 103.7mmol, leq)粗品,加入溶剂甲醇 600g, 开启搅拌后加入 10%铂碳 5.3g, 氮气置换 3次, 氢气置换三次, 常压加氢反应 5 小时后, 取样 HPLC中控 10a小于 3%, 停止反应, 冷却到 15°C , 过滤, 滤液减 压浓缩到大量固体析出后过滤, 滅饼千燥, 得 ¾白的固体 25g, 收率 82.7%。 实倒 11 (化合物 8a的合成, Acid=HCl)
da la
在 1L反应瓶中, 加入 9a ( 50g, ] 71.6mmol , leq), 加入 IN盐酸 50mL, 升 温 反应 2,5小时后 , HPLC中控 9a小于 1%,降温至 10'C后加入 2 X 250mL 二氯甲烷萃取, 水层蒸千得油状物自然冷却固化得 8a白色固体 Bg, 收率 97%。 实例 12 (化合物 7a的合成, PI=H, P3=Boc)
在 1L反应瓶中加入 8a ( 50g, 253mmol, leq),甲醇 500mL,控制温度 10-15 °C 用三乙胺 (305.7g, 303.5 mmol, 1.2eq)调 pH至 9,维持在该温度范围滴加 (Boc)20 (66,4g, 303.5mmol, 1.2eq),加毕,控制温度 20-25'C反应 14小时后取样 HPLC 中控 8a小于 3%, 加入 200g乙酸乙酯提取后, 浓缩至 lOOmL结晶, 得 60g白色 结晶状固体' 7a, 收率 90%。
实倒 13 (化合物 7b的合成, P1=H, P3=Cbz)
在 1L反应瓶中加入 8a ( 50g, 253ramol, leq),甲醇 500mL,控制温度 10-15 °C 用三乙胺 (305.7g, 303.5 mmol, 1.2εφ调 pH至 9, 维持在该温度范圈滴氯甲酸苄 酯 (51.8g, 303.65mmol, 1.2eq), 加毕, 控制温度 20-25'C反应 14小时后取样 HPLC中控 8a小于 3%,加入 200g乙酸乙酸提取后,浓缩至 WOmL结晶,得 65g 白色结晶状固体 7b, 收率 87%。
实例 14化合物 6a的合成(R2= , P1=H, P3=Boc)
7a ia
在 250mL反应瓶中加入 7a( 9.9g, 37,89mmol, leq), 78.5g吡啶搅拌溶解, 降温至 0- 5Ό , 滴加对甲苯磺酰氯的二氣甲烷溶液 (28.2g, 37.?7mmol, leq), 45分钟后滴加结束, 维持在该温度范围反应 2.5小时取样 HPLC中控无 7a, 加 入 200mL冰水中, 分液、 有机相无水硫酸镁千燥, 减压浓缩溶剂至无馏分, 外 温低于 得 6a无色油状物 13g, 收率 82%。
实钶 15化合物 6b的合成 (R2=Ms, P1=H, P3=Boc) 在 250mL反应瓶中加入 7a( 10g, 37.8 mmol, leq), 78.5g ¾t啶搅拌溶解, 降温至 0-5°C , 滴加甲磺酰氯的二氯甲烷溶液(28.'2g, 37,77mmol, leq) , 45分 钟后滴加结束,维持在该温度范围反应 2.5小时取样 HPLC中控无 7a,加入 200mL 冰水中,分液、有机相无水硫酸楼千燥,减压浓缩溶剂至无馏分,外温低子 6(TC , 得 6b无色油状物 10.2g, 收率 88.7%。
实例 16化合物 Sa的合成 ( P1=H, P3=Boc)
在 250mL反应瓶中, 加入 6a(10g, 24mmol, leq), 甲醇 66g,碳酸钾 (11.7g, 61.37mmol, 2.5eq) (升温回流 2小时, HPLC中控原料无 6a, 过滤, 滤液浓缩 得固体 4.8g,固体加入 25mL饱和食盐水, 2 X 50mL乙酸乙酯萃取后浓缩得 3.8g, 固体用 lOmL乙酸乙酯结晶 5g白色固体 5a, 收率 85%
实例 17化合物 5a的合成( Pl=B P3=Boc)
在 250mL反应瓶中, 加入 6b(8.1g, 24mmol, leq), 二氯甲烷 66g, 甲薩 (5g, 89.2mmol, 3.0eq) (升温回流 2小时, HPLC中控原料无 6b, 过滤, 滤液浓 縮得固体 4.8g, 固体加入 25mL镇和食盐水, 2 X 50mL乙酸乙酯萃取后浓縮得 3.8g, 固体用 10mL乙酸乙酯结晶 6g白色固体 (5a), 收率 84%。
5a 4a
在 lOOmL反应瓶中加入 5a(1.3g, 5.34mmol, leq), THF 31g, 氣气保护下 降温至 -78'C, 开始滴加 25%二异丁基氣化铝(9.12g, ll,96mmol, 2.24eq), 滴 加毕, 控制在该温度反应 30分钟, TLC中控, 无 5a, 加入 20%酒石酸钾钠溶液 (25g, 17.72mmol, 3.3eq) 淬灭, 加入 30mL 甲叔醚缓慢升温至室温, 搅拌 1 小时后分液, 水相甲叔鍵萃取一次后合并, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸模千燥, 浓缩得产品 4a无色油状物 1 收率 92%直接用于下步反应。
实钶 19化合物 4a的合成( P1=H, P3=Boc)
在 5()0mL反应瓶中加入 5a(13g, 53.44mmol, leq), 甲醇 100g, 氮气保护 下降温至 20-25Ό , 开始硼氢化钠(2g » 52.81mmol» l.Oeq), 滴加毕, 控制在
该温度反应 30分钟, TLC中控,无 5a,加入 2N盐酸中和至 pH6-7,加入 150mL 甲叔醚萃取,搅拌 1小时后分液,水相甲叔醚萃取一次后合并,饱和食 ftzR洗涤, 无水硫酸領千燥, 浓缩得产品 4a无色油状物 llg, 收率 84%直接用于下步反应。 实例 20化合物 3a的合成( P1=H P3=Boc)
氮气保护下, 在 KKtniL反应瓶中加入 4a C l,48gf 6.03 ol, leq), 11.8g 甲醇降温至 0-5°C, 加入 «酸钾 ( 1.66g, 12.03mmol, 2eq)后, 加入 (1-重氮基 -2- 氧代丙基)膦酸 (Bestmann-ohira试剂) (i.38g, ?.19mmol, 1.2eq), 自然升温至室 温反应 1小时, HPL C中控 4a小亍 3%, 过滤浓缩, 油状物过硅胶柱得 3a无色 油状物 1.2g, 收率 82%, 直接用于下歩反应。
实倒 21化合物 2a的合成 C P1=H, P2=TBS, P3=Boc)
在 lOOmL反应瓶中加入 ¾ (0.76g, 3,15mmol, leq), 加入 6 Jg二氣甲烷溶 解后, 加入咪唑(0.64g, 9.4mmol, 3eq), 加毕缓慢 ¾加叔丁基二甲基氯硅烷的 二氣甲烷涪液 C2.95g, 6.3mmol, 2eq), 20-25 C反应 8小时后, HPLC中控 3a 反应完毕, 降温 10- 15'C加入 0.5N的盐酸搅拌 10分钟后分液, 有机相用饱和氯 化溶液洗涤, 无水疏酸镁千燥, 浓缩得 2a无色油状 » 0.7g, 收率 %, 直接用 亍下歩反应。
实 W 22化合物 la的合成 ( P1=H, P2=TBS, P3=Boc)
在 lOOmL的反应瓶中加入 THF 26,7g,二氯二茂钛( 1.05g, 4.22 mmol, 3eq)» 氮气置換 10分钟后,氮气保护下加入锌粉反应 1小时,反应温度 20-3(TC。在另 一 lOOmL反应瓶中加入 2a(0.5g, l,41mol, leq), 13.4gTHF氮气置换 10分钟后, 滴加已经准备好的一氯二茂钛 THF溶液,加毕,维持温度在 20-3CTC反应 3小时 后 HPLC中控, 原料 2a反应完毕, 减压蒸出 THF后, 加入 50mL甲叔醚降温至 10-15 加入 10%硫酸,搅拌 20分钟后分液,下层用 50mL甲叔醚萃取一次后, 有机相合并饱和食盐水洗添后无水硫酸镁干燥,浓缩得棕色油状物,直接过硅胶 柱得 la产品 0.45g, 收率 89%。 ¾ NMR CCDC13, MHz: 600): 6 =0.067-0.158
(ra, 6H), 0.874-0.940(m, 9H,), 1.452 (s, 9H), 1,730-2.046 Cm, 2H), 2.544 (s, 1H), 3.215(s, 1H), 3,681-3.734(d, 2H), 4.201-4.234 Cm, 1H), 4.571-4.590
(ra, 1H), 4.61(s, 1H), 5.056(s, IH), 5.197(s, 1H)。
实例 23化合物 la的合成( P1=H, P2=TBS, P3=Boc) 在 lOOmL的反应瓶中加入 THF 26,7g,二氯二茂钛( 1.05g, 4.22 mmol, 3eq)» 氫气置换 10分钟后,氮气保护下加入锰粉反应 1小时,反应温度 20-30'C。在另 一 lOOmL反应瓶中加入 2a(0.5g, 1.41mol, leq), 13.4gTHF氮气置换 10分钟后, 滴加已经准备好的一氯二茂钛 THF溶液,加毕,维持温度在 20-30'C反应 3小时 后 HPLC中控, 原料 2a反应完毕, 减压蒸出 THF后, 加入 50mL甲叔醚降温至 10-15 °C ,加入 10%»酸,搅拌 20分钟后分液,下层用 50mL甲叔醚萃取一次后, 有机相合并饱和食盐水洗添后无水硫酸镁干燥,浓缩得棕色油状物,直接过硅胶 柱得 la产品 0.42g, 收率 84%„
1H MR (CD ¾, MHz; 600): δ =0.067-0.158 (m, 6H), 0,874-0.940(m, 9H,), 1.452(s, 9H), 1.730-2.046(m, 2H)» 2.544 (s» lH)» 3.215(s, IH), 3.681-3.734(d, 2H), 4.201-4,234 (m, IH), 4.571-4.590 Cm, 1H), 4,61(s, IH), 5,056(s, 1H), 5.197(s, 1H)。
实例 24化合物 lb的合成 <Pl= Boc, P2=TBS, P3=Boc)
在 5()0iTiL的反应瓶中加入 THF lOOg,二氯二茂钛(8.3g, 33.34 mmol, 3eq), 氮气置换 10分钟后,氮气保护下加入锌粉反应 1小时,反应温度 20-3(TC。在另 一 500mL反应瓶中加入 2b(¾ 10.97 1 leq), lOOgTHF氮气置换 10分钟后, *加已经准备好的一氯二茂钛 THF溶液,加毕,维持温度在 20-30'C反应 3小时 后 HPLC中控, 原料 2b反应完毕, 减压蒸出 THF后, 加入 200mL甲叔醚降温 至 10-15Ό , 加入 10%¾酸, 搅拌 20分钟后分液, 下层用 2(K)n.L甲叔醚萃取一 次后,有机相合并饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁千燥, 浓缩得棕色油状物, 直接 过硅胶柱得 1¾产品 4.0g, 收率 79.65%,
¾ NMR (CDC13, MHz: 600): 6 =0.067-0,158 Cm, 6H), 0.874-0.940(m, 9H,), 1,452 (s, 腿), 1,730-2.046 (m, 2H), 2,544 (s, ffl), 3.215(s» ffl), 3.681-3.734(d, 2H), 4.201-4.234 (m, 1H), 4.571-4.590 (m, 1H), 4.61(s, 1H), 5.056(sf IH), 5, 197(s, IH)„
= Boc, P2=TBS, P3=Boc)
在 500mL的反应瓶中加入 THF lOOg,二氯二茂钛(8.3g, 33,34 mmol, 3eq), 氮气置换 10分钟后,氮气保护下加入锌粉反应 1小时,反应温度 20-3(TC。在另 一 500mL反应瓶中加入 2c(5g, 10.97mol» Icq). lOOgTHF氮气置换 10分钟后, 漓加已经准备好的一氯二茂钛 THF溶液,加毕,维持温度在 20- 3(TC反应 3小时 后 HPLC中控, 原料 2b反应完毕, 减压蒸出 THF后, 加入 200mL甲叔醚降温 至 10-15Ό , 加入 10%硫酸, 搅拌 20分钟后分液, 下层用 2(K)mL甲叙醚萃取一 次后, 有机相合并饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥, *缩得棕色油状物,直接 过硅胶柱得 ib产品 4.2g, 收率 84%
!H M (CDC13» MHz: 600): δ =0.067-0.158 (m» 6Η), 0.874-0.940(m, 9H,), 1.452 (s, 18H) , 1.730-2,046 Cm, 2H)» 2,544 (s, 1H), 3.215(s, 1H), 3.681-3,734(d, 2H)» 4.201-4,234 (ra, IH), 4.571-4,590 Cm, 1H), 4,61(s, IH),
5.056(s, 1H), 5.197(s, 1H)。
实例 26化合物 lb的合成 (Pl= H» P2=TBS» P3=Boc)
M 1 a
在 lOOmL的反应瓶中加入 THF 26.7g,二氯二茂钛(1.05g, 4.22 mmol, 3eq), 氮气置换 10分钟后,氮气保护下加入锌粉反应 1小时,反应温度 20-3(TC。在另 一 lOOmL反应瓶中加入 2d(0.5g, 1.41mol, leq), 13.4gTHF氮气置换 10分钟后, 滴加已经.准备好的一氯二茂钛 THF溶液,加毕,维持温度在 20-30'C反应 3小吋 后 HPLC中控, 原料 2a反应完毕, 减 Λ蒸出 THF后, 加入 50mL甲叙醚降温至 10-15 °C ,加入 10%硫蘭,搅拌 20分钟后分液,下层用 50raL甲叙醸萃取一次后, 有机相合并饱和食盐水洗》后无水硫酸镁千燥,浓缩得棕色油状物,直接过硅胶 柱得 la产品 0.44g, 收率 87% ¾ MR (CDC13, MHz: 600): 6 =0.067-0.158
Cm, 6H) , 0.874-0,940(m, 9H,)f 1.452 (s, 9H) , 1.730-2.046 (m, 2H), 2,544 (s, 1H), 3.215(s, 1H), 3.681-3.734(d, 2H), 4.201-4.234 (m, 1H) , 4.571-4.590
(m» 1H), 4.61(s, 1H), 5.056(s, 1H) , 5, 197(s, 1H)。
实例 27化合物 22a的合成(Rl=Ph)
H°-\ ― _ ^ 晒∞、
23i 22a
氮气保护下在 5L反庫瓶中加入 23a C 500g, 5.81 1, leq)加人二氯甲烷 1L吡啶(4«g, 5.81mol, leq),降温至 5Ό ,加入苯甲酰氯(736 g, 5.25 mmol, 0.9eq)溶于 1L二氯甲烷溶液, 维持温度低于 10°C反应 3小时,反应化合物自然 升温至室温反应 12小时, TLC中控苯甲酰氯反应完全,加入 1M硫酸 (3 X 600mL) 和 2 X 600mL水, 分液有机相浓缩至 900mL后加入乙醇 750mL冷却析出晶体后 过滤, 滤液浓缩得 519g橘红色油状物 22a, 收率 52%
实例 28化合物 21a的合成( M=Ph R2=Ms)
氮气保护下, 在 5L反应瓶中加入 21a (278 g, 1.46mol leq), 二氯甲烷 2.1L, 降温至 0 C , 加入三乙胺(224mL, 1.61mol, 1.1 eq), 加入 4-甲氮基 )1比 啶 (4.45 g, 36 mmol, 0.025eq), 滴加甲磺酰氣 (125mL 1.61 mol. 1,1 eq) 溶于 lOOmL二氯甲烷的溶液, 維持温度低于 5Ό滴完, ¾毕, 维持温度在 O'C反 应 2小时, HPLC中控无 21a, 加入 1.5L水, 攬拌 5分钟后分液, 有 Λ层依次 1.5L饱和碳酸氢钠溶液、 1M盐酸 1.5L洗條, 无水硫酸镁千燥浓縮得 21a棕色 油状物 350g, 收率 90%
实倒 29化合物 20a的合成( Rl=Ph, X=Br)
氮气保护下,在 3L反应瓶中加入 21a(345 g, 1.29mol, leq),加入丙酮 1.7L, 降温至 10'C , 维持温度低于 15'C滴加溴化锂(223 g 2.57 1, 2.0eq)加毕, 维持在该温度反应 1.5小吋, TLC中控无 2 la, 过滤, 滤液减压浓缩后加入 2L 乙酸乙酯, 2 水洗 无水硫酸镁干燥, 过滤浓缩得 20a棕色油状物 303g, 收率 0%0
实例 30化合物 19a的合成( Rl=¾)
乙 K氨基丙二酸二乙酯(258g l.Wmol, leq),四氢呋喃 3L,叔丁醇钾(146 g, 1.30mol, 1.09eq),升温回流 1小吋,加入 5(M)mL四氢咲喃溶解解的 19a (300 g, l,19mol, l eq) 10分钟加毕, 回流反应 2.5小时, TLC中控 20a仍有剩余, 补加乙酰氨基丙二酸二乙酯( 100g 0.47mol, 0.39eq) 和菽丁醇鄉 C58g, 0.417mol, 0.39eq), 回流反应 10小时后 TLC中控无 20a, 降温至室温, 过滤, 滤液减压浓缩至 1L后,加入 2L乙酸乙酯, 0.1N盐酸 1L洗涤,加入 1L水洗涤, 有机相浓缩得 1¾棕色油状物 365g, 收率 79%, 直接用于下步反应。
实例 31化合物 18a的合成
在 5L反应瓶中加入 1¾ (300 g, 0.77mol, leq), 乙醇 1.5L, 水 氢氧 化钠 C92.5g, 2.31 1, 3eq)加热回流 4小时后, TLC中控 19a无剩佘, 减压浓 缩乙醇, 浓缩毕加入 1L乙酸乙酯, 用浓盐酸调 pH至 3.5, 加热回流 24小时, 冷却,浓盐蒙调 H至 2.5,加入 1.5L乙酸乙酯萃取,水相用 45%氣氧化钠调 pH 至 6.0,减压浓缩,残渣加入 500mL甲醇打浆,过滤, 25g活性炭加入后升温 50Ό 搅拌 20分钟, 过滤, 滤液减压浓缩, 得 18a橘&:色油状物 149g收率 100% 实例 32化合物 1¾的合成 (P1=H, P3=Boc)
在 5L反应瓶中加入 18a ( 125g, 0.67mol, leq), 30Mm KH2PO4 1.7L H7, 加入 L-乙難化酶 (200U/g底物) 室温至 6(TC维持 PH7反应直到 ^-NMR中控 显示转换率大于 40%, 降温至 20- 25 C , 加入 Boc20 (47 g, 0.27mol, 0.4eq) 溶于 200mL四 S呋喃溶液, 20-25'C反应,维持反应 pH 10直至不变,加入 5()0mL 甲叔醚, 加入硫酸氢钾调 pH至 3 , 加入乙酸乙酯 3 X 1L萃取, 有机相合并, 无
水硫酸養千燥, 过滤蒸千得 44g黄色油状物 17a' 收率 36%。
在 2L加氢反应釜中加入 17a ( 30g, 0.162mol, leq), 加入 Lindlar催化 剂 3g, 氮气置换 3次后, 加氢至 lbar, 温度 20 ' HPLC中控 17a小于 1%, 泄 压后氮气置换, 过滤, 浓缩得 16a油状物 30g。
在 1L反应瓶中加入 16a (30 g, 0.162 mol, 1 eq), 300mL西氢呋喃, 瀹加 N-溴代丁二酰亚胺(31.71 g, 0.178mol, Ueq)温度 20-25 °C , 反应 30分钟, HPLC中控无 16a, 减压浓缩溶剂后, 加入 80mL乙酸乙酯和 120mL打浆 30分 钟, 过滤得产品 15a白色固体 29g收率 56%。
实倒 35化合物 5a的合成 (P1=H, P3=Boc)
在 500mL反应瓶中加入 15a (29 g, 0.0895 mol, 1.0 eq), 甲醇 290mL, 碳 酸钾 (42.6 g, 0.223 mol, 2.5eq)升温回流 2小时, HPLC中控 15a, 过滤, 滤 液浓缩得产品 20g 白色固体 5a, 收率 92%。
[0067] 实例 36 (化合物 33a的合成, Pl=Boc)
在 2L反应瓶中加入 L-羟脯氨酸(60g, 457mmol, leq), 四氢呋喃 600mL, 水 300mL, 降温至 25-30'C滴加 10%的氣氧化钠 180mL,滴加(Boc) 20(135.8g, 622mmol, 1.36eq)滴毕, 维持在该温度反应 12小时后, HPLC中控无 L-羟脯胺 酸 10%硫酸氣钾溶液调 pH至 2.0-2.5之间, 2 X250mL乙酸乙酯萃取两次后浓 缩, 得 97.8g无色油状物 3¾, 收率 92.43%, 直接用于下歩反应。
实倒 37 (化合物 32a的合成, Pl=Boc)
氮气保护下,在 2L反应瓶中加入 33a (94.2g, 407.35mmol, leq), 1250gTHF, 加入三苯基膦 C320g, 1222mmol, 3.0eq), 降温至 0- 5°C滴加偶氮二甲酸二异丙 酯(240g, llSOmmol, 2.9eq) 1小吋滴毕,控制温度 25- 30°C反应 3小时, HPLC 中控无原料 3¾剩余, 滴加碳酸氢钠溶液 (501.45g, 895.62mmol, 2.2eq)滴加结 束, 室温反应 8小时, HPLC中控中间体无剩余, 减压浓缩潜剂至无 THF后, 大量固体析出, 过滤, 滤饼用 2X 250mL水洗涤, 合并水相, 水相用冰醋酸调 H至 2.0-2.5之间,加入 2 X500mL乙酸乙酸萃取后,浓缩得 63.23g化合物 32a, 收率 67.1%, 直接用于下歩反应。
实例 38 (化合 ¾ 31a的合成, Pl=Boc, P2=TBS)
32a 31a
在 2L反应瓶中加入 32a (36.30g, 157mmol, leq), 咪唑(53.43g, 785mmol, 4.½q)二氯甲烷 266g, 降温至 10-15'C , 滴加叔丁基二甲氯硅烷的二氯甲烷溶液
( 135g, l?3mmol, Ueq), 3小时加毕, 自然升温至 20- 25'C , 反应 10小时后, HPLC中控, 无 1¾无剩余, 滴加 0.5N ife酸调 pH至 2-2.5, 分液, 铯和氯化钠 溶液洗涤, 蒸千得 31a油状物 54g, W 99%, 直接用于下步反应。
31a 30a
在 500mL反应瓶中加入 3¼(58.8§,345.511111101, 1€9), 4-二甲氨基吡啶(4.16§, 34.0, 0.2eq), 148g叔丁醇降温至 10-15 °C ,滴加 (Boc )20的西氣呋喃溶液(225.8g, 425.43ramol, 2.5eq), 3小时后加毕, 升温至 20-25Ό反应 12小时后 HPLC中控 12a低于 2%, 减压蒸出叔丁醇和四氢呋喃后, 加入乙酸乙酯溶解, 饱和食盐水 洗搽,无水硫酸镁干燥,浓缩得 30a油状物 68g,收率 99%,直接用于下歩反应。
t-Bu)
在 2L反应瓶中氮气保护下加入 30a(68.3g, 170.07 iol, leq), 1000g乙酸 乙酯, 纯化水 230g, 降温至 0°C , 加入 RuCl3.¾0 (10.8g, 41,3mmol, 0.24eq), 漓加高碘酸钠溶液 (66¾, 1550mmol, 9. leq), 3小时滴毕, 维持在 0-5°C反应 8 小时后, HPLC中控 30a小于 3%, 分液, 水相用 250mL甲叙醚取 1次后, 合并 有机相, 2X 250mL饱和食盐水洗绦, 无水硫酸镁干燥过滤,浓縮的 25.7g油状 物 29a。
实例 41 (化合物 28a的合成, Pl=Boc» P2=TBS» Rl=t-Bu» R2=Me)
在 1L反应瓶中加入 29a (30g, 72.18mmol, leq),加入 300g甲醇,降温至 O'C , 清加 25%的甲醇钠溶液(60g, 277.8 mmol, 3.84 eq), 加毕, 维持在该温度反应 2-3小时, HPLC中控无 2 , 0.5N的硫酸氢钾溶液调 pH至 6-7之间, 浓缩甲醇 后, 乙酸乙酯萃取, 千燥, 浓缩得 30g白色固体 a, 收率 92.8%。
卖例 42 (化合物 28a的合成, Pl=Boc, P2=TBS, Rl=t-Bu, R2=Li) 在 1L反应瓶中加入 29a (30g, 72.18mmol» leq), 加入 300g四氢呋喃, 降 温至 0°C , 滴加氣氧化锂( 11.6g, 277.8 mmol, 3.84 eq), 加毕, 维持在该温度反 应 2-3小时, HPLC中控无 29a, 0.5N的硫酸氢钾溶液调 pH至 6-7之间, 浓缩 甲醇后, 乙酸乙酯萃取, 千燥, 浓缩得 28g白色固体 28a, 收率 85%。
实例 43 (化合物 27a的合成, Pl= Boc, P2=TBS, P3=H, Rl=t-Bu, R2=Me)
在 1L反应瓶中加入 28 a( 30 g» 67minol, leq), 西氢呋喃 300mL , 降温至 -78 , 滴加 25%二异丁基氢化铝 (38g, 6?mmol, 1.0 eq), 滴加结柬, 维持在该 温度反应 30分钟 HPLC中控 28a无剩余, 加入 10%酒石酸钾钠淬灭, 自然升温 至 20"C掘拌 1小时, 分液, 有机相饱和食盐水洗涤 2次, 无水硫酸镁千燥得 27a 无色油状物 23g, 收率 82%。
27* Aa
氮气保护下, 在 500mL反应瓶中加入叔丁醇钾(7g, 62.9mmol, 1.61 eq), 加入无水 l OOmL 四氢呋喃降温至 5-10'C , 加入甲基三苯基溴化麟( 23.6 g, 66.0mmol» 1.69eq), 自然升温至室温反应 1小时, 降温至 O-5'C , 加入 27a四氢 呋喃溶液 ( 70 g, 54.8mmol, l.Oeq)维持在该温度反应 1小时, HPLC中控无 27a, 过滤, 滤液浓缩, 加入 lOOmL甲叔醚溶解后, 降温至 10-15°C , 0.5醋酸调 pH 至 0-2, 分液, 有机相饱和氯化钠洗涤 2次, 无水硫酸镁千燥, 过滤浓缩得 26a 油状物 15.4g, 收率 94.9%。
实倒 45 (化合物 26a的合成, Pl= Boc, P2=TBS, P3=H, Rl=t-Bu) 氮气保护下, 在 500mL反应瓶中加入氢化钠(1.51g» 62.9mmol» 1.61 eq), 加入无水 lOOmL 四氢呋喃降温至 5-1CTC , 加入甲基三苯基溴化 β( 23.6 g, 66.0mmol» 1.69eq), 自然升温至室温反应 1小时, 降温至 0- 5Ό , 加入 27a四氢 呋喃溶液(70 g, 54.8mmol, l.Oeq)维持在该温度反应 1小时, HPLC中控无 27a, 过滤, 滤液浓缩, 加入 lOOmL甲叔醚溶解后, 释温至 10-15Ό , 0.5醋酸调 pH 至 0-2, 分液, 有机相饱和氯化钠洗涤 2次, 无水硫酸镁千燥, 过滤浓缩得 26a 油状物 14.8g, 收率 91.0%。
2«a 28a
在 1L反应瓶中加入 26a(22g, 52.9mmol, leq), 530g四氢呋喃,降温至 -78Ό ' 清加 25%二异丁基氢化铝(60.4g, 106.2mmol , 2,0eq),加毕,控温 Sft在 -78°C 反应 30分钟, HPLC中控,无 26a,无水甲醇淬灭后,加入 10%酒石酸钾铀 200g, 逐渐升温至室温搅拌 1小时分液,有机相饱和氣化钠洗條 2次,无水硫酸镁干燥, 过滤, 浓缩得 25a无色油状物 1.8g, 收率 98.8%。
实例 47 (化合翁 24a的合成, Pl=Boc, P2=TBS, P3=H)
25a 24a
在 500mL反应瓶中加入 25a(13.4g, 39mmol, leq),无水甲醇 158g, 降温至 5 'C , 加入无水碳酸钾(10.7g, 77.5mmol, 2eq), 滴加 (1-重氣基 -2-氧代丙基).麟 酸 (Bestmami- oMra试剂)(9.1g, 46,9mmol, 1.2eq), 滴加毕, 自然升温至 20-25°C 反应 1小吋 101^中控¾小于 5%, 过滤, 滤液 *缩得 24a油状物 12.5g, 收率 94%,
实例 48化合物 2a的合成, Pl=Boc, P2=TBS, P3=H)
3a 2a
氮气保护下, 在 WOmL的反应瓶中加入间氯过氧苯甲酸 (4.8g, 29.6mmol, leq), 二氯甲垸 53g温度 20- 25'C , 搅拌溶解后加入 2a(10g, 29,5 mmol, leq)体 系无明显升温,维持在该温度范围反应 52小时后 TLC中控无 2a,饱和疆酸氣铀 洗涤,饱和氯化钠洗涤,硫酸镁干燥,过柱得产品 la无色油状物 10g,收率 95.5%, 直接用于下歩反应。 ¾ NMR CCDCta, MHz: 600): δ =0.071-0.179 (m, 6Η), 0.874-0.940(111, 9H)» 1.443-1.482 Cm, 9H), 1.786-1.997 (m, 2H), 2.281-2.292 (t, 1H), 2,561-2.974(1X1' 3H), 3.649-3.828(d, 1H), 4.575 (s, 1H), 5,294-5.473(d, 1H)
Claims
以式 2所示化合物为原料, 在过渡金属^ 3中心的自由基条件下关环制备, 其中:
PI , P3可以相同或不同, 分别代表氢、 烷氧基羰基或者芳烷氧基幾基;
P2选自 C1-6烷基, 卤代烷基、 ,基、 t- BuMe2Si、 t-BuPh2Si 、 Et3Si、 苯甲酸 基、 四氢吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基; 式 2所示化合物环氧立体构型可为 R-构型, S-构型或 R,S-构型。
2.权利要求 1所示的制备方法, 其特征在于: 所述的过渡金属为中心的自由基 为三价钛为中心的自由基。
3.权利要求 1中所述化合物 2的制备方法, 其特征在于:
其中: R1为氢原子、 C1- 6垸基、 苯基或者带有取代基的苯基, 苯基上的取代基 优先选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基;
其中: P4为酰基, R1如上所述定义;
式 12所示化合物在 «性条件下,极性质子溶剂中选择性脱去羟基保护基 P4制备
10
其中: R1如上所述定义;
8
其中: R1如上所述定义;
性条件下得到式 8所示化合物的铵盐,
其中: Pl、 P3如上所達定义;
其中: R2为甲磺酰基、 对甲苯磺酸基, Pl、 Ρ3如上所述定义;
其中: PI, P3如上所述定义;
其中: PI , P3如上所述定义;
式 3所示化合物与羟基保护试剂反应得到式 2所示化合物。
4.权利要求 3歩骤 i中式 5所示化合物, 其制备方法如下:
22
其中: R1为 C1- 6嫁基、 芳基、 取代的芳基以及芳垸基;
其中: R2为羟基活化基团, R1如上所述定义;
20
其中: X为卤素, 优选溴; R1如上所述定义;
式 20所示化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯在碱性试剂存在下反应得到式 19化合 物,
AcHN COOB 19
其中: R1定义如上所述;
式 19所示化合物醇解脱羧得式 18所示化合物;
^- NHAc
COOH
i l
式 18所示化合物在 L-乙酰化酶条件下拆分, 再上保护基得到式 Π所示化合物,
HO-^
17
其中: PI, P3定义如上所述定义;
16
其中: Pl, P3定义如上所述定义;
15
其中: X为卤素, Pl、 P3定义如上所述定义;
式 15所示化合物关环得到式 5所示化合物。
5.权利要求 1中所示化合物 2的制备方法, 其特征在于 :
33
其中: PI如上所述定义;
32
其中: Pl, P2如上所述定义;
30
其中: Rl、 Pi, P2如上所述定义;
式 30所示化合物在氧化得到式 29所示化合物,
P,
29
其中: Rl , PI, P2, 如上所述定义;
式 29所示化合物水解或醇解得到式 28所示化合物,
OP2 NP,P3
26
其中: R2为氢、 有机金属离子如钠、 锂、 钾离子以及烷基、 芳烷基、 芳环 上被取代的芳烷基, Rl、 Pl、 P2 如上所述定义;
27
其中: Rl、 Pi, P2、 P3如上所述定义;
其中: Rl、 Pl、 P2、 P3如上所 ¾定义;
其中: Pl、 P2、 P3如上所述定义; 式 25所示化合物与 BestmamwiMra试前反应得到式 24所示化合物,
0P2 ΝΡ3Ρ,
24
其中: ΡΚ Ρ2、 Ρ3如上所述定义;
式 24所示化合物氧化得到式 2所示化合物。
2
其中: 环氧立体构型可为 R-构型, S-构型或 R,S-构型 。
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