CN111808090B - 一种新德里金属-β-内酰胺酶-1抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐在制备用于预防和/或治疗由细菌引起的感染的药物中的用途，或在制备作为新德里金属‑β‑内酰胺酶(NDM‑1)抑制剂的药物中的用途，或在制备用于抗菌的药物中的用途。本发明还涉及式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐与β‑内酰胺类抗生素联合用于制备用于预防和/或治疗由细菌引起的感染的药物的用途，本发明还涉及一种联合用药物，其中含有预防或治疗有效量的至少一种式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐，以及预防或治疗有效量的至少一种β‑内酰胺类抗生素，
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种新德里金属-β-内酰胺酶-1抑制 剂，所述新德里金属-β-内酰胺酶-1抑制剂可以用于预防和/或治疗产新德里 金属-β-内酰胺酶-1(NDM-1)的细菌引起的感染。本发明还涉及所述新德 里金属-β-内酰胺酶-1抑制剂与β-内酰胺类抗生素联合用于制备用于预防 和/或治疗由细菌引起的感染的药物的用途，本发明还涉及一种含有预防或 治疗有效量的至少一种所述新德里金属-β-内酰胺酶-1抑制剂以及预防或 治疗有效量的至少一种β-内酰胺类抗生素的联合用药物。
背景技术
携带有新德里金属-β-内酰胺酶-1(New Delhi metallo-β-1actamase-1， NDM-1)耐药基因(blaNDM)的细菌是一种新型的“超级细菌”。这种携带 NDM-1耐药基因的细菌会产生NDM-1，所以又称为产NDM-1的细菌。2008 年在印度首都新德里一位59岁男性患者的***培养液里分离得到对多种 碳青霉烯类抗生素(例如厄他培南、亚胺培南和美罗培南)耐药的肺炎克雷 伯氏菌。2008年3月，在疗养院分离到对碳青霉烯类抗生素耐药的大肠埃希 菌。通过表型测试和随后的分离培养，分析其耐药原因是产生了金属β-内酰 胺酶(metallo-β-1actamase，MBL)，又由于该种金属β-内酰胺酶的活性位点 是两个Zn离子，故命名为新德里金属-β-内酰胺酶-1(New Delhi metallo-β-1actamase-1，NDM-1)。
后来，在世界各地也陆续发现了携带有NDM-1基因的菌株。目前大部分 携带blaNDM的肠杆菌科均从病人的尿道感染，血液感染，肺炎中分离得到。 NDM-1最早发现于肺炎克雷伯菌中，后来又陆续在大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、 鲍曼不动杆菌、柠檬酸杆菌等菌株中发现NDM-1。
产NDM-1的细菌含有blaNDM耐药基因，NDM-1是通过质粒介导的，当 质粒转入细菌后，可以进行复制，质粒依靠宿主细胞提供的蛋白质合成 NDM-1。一方面质粒可以在细菌之间传递，人员之间接触传播。另一方面， 一般携带blaNDM的质粒通常整合了多种耐药基因如大环内酯类、氨基糖苷类、 利福平、磺胺甲噁唑、单环β-内酰胺类耐药基因，使细菌对多种抗生素产生 耐药性。
NDM-1是一类新型的广谱金属β-内酰胺酶。该酶是由269个氨基酸组成 的多肽，相对分子质量约为27.5kD，其N-末端有28个氢基酸的信号肽，天 然蛋白以单体形式存在。与其他MBL一样，NDM-1也属于α/β的结构，包 含亲水的α螺旋和β片层，NDM-1与其他MBL之间的氨基酸序列同源性很 低，即使与最相似的VIM-1/VIM-2(verona integron-encodedmetallo-β-lactamase，VIM)相比，也只有32％的同源性。由于NDM-1酶可 分解β-内酰胺环结构，目前临床最常用的抗生素，包括青霉素与头孢菌素， 以及头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素， 都含有β-内酰胺环结构，因此携带这种酶的细菌可以对几乎所有β-内酰胺类 抗生素耐药。
现有药物不能有效杀灭含NDM-1的“超级细菌”，这增加了重症患者及 免疫力低下感染人群的病死率。目前对产NDM-1的细菌的治疗选择非常有限。 对于严重的感染，首选包含多粘菌素的组合治疗。然而，目前已经出现了对 多粘菌素的耐药。此类感染的治疗是医学领域的一大挑战。研制可有效杀灭 “超级细菌”的新型抗感染药物迫在眉睫。
发明内容
发明人意外地发现式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐能够 抑制新德里金属-β-内酰胺酶(NDM-1)的活性。所以，式I所示化合物、 其立体异构体、或其可药用盐可以作为新德里金属-β-内酰胺酶(NDM-1) 抑制剂，用于预防和/或治疗由细菌引起的感染，特别是产新德里金属-β- 内酰胺酶-1(NDM-1)的细菌或对β-内酰胺类抗生素耐药的细菌引起的感 染。该NDM-1抑制剂可与β-内酰胺类抗生素联合用于抗菌，特别是抗含 有NDM-1的超级细菌。本发明基于上述发现而得以完成。
本发明涉及式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐在制备用 于预防和/或治疗由细菌引起的感染的药物中的用途。
本发明还涉及式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐在制备 作为新德里金属-β-内酰胺酶(NDM-1)抑制剂的药物中的用途。
本发明还涉及式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐在制备 用于抗菌的药物中的用途。
本发明还涉及药物组合物在制备用于预防和/或治疗由细菌引起的感 染的药物中的用途，其中所述药物组合物含有式I所示化合物、其立体异 构体、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在某些实施方案中，本发明所述药物组合物中还含有β-内酰胺类抗生素。
本发明还涉及所述药物组合物在制备用于抗菌的药物中的用途。
本发明还涉及所述药物组合物在制备作为新德里金属-β-内酰胺酶 (NDM-1)抑制剂的药物中的用途。
本发明还涉及式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐与β-内 酰胺类抗生素联合用于制备用于预防和/或治疗由细菌引起的感染的药物 的用途。
本发明还涉及式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐与β-内 酰胺类抗生素联合用于制备用于抗菌的药物中的用途。
本发明还涉及一种联合用药物，其中含有预防或治疗有效量的至少一 种第一活性成分，以及预防或治疗有效量的至少一种第二活性成分，所述 第一活性成分为式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐，所述第 二活性成分为β-内酰胺类抗生素。
在某些实施方案中，本发明所述联合用药物中还含有药学上可接受的 载体或赋形剂。
在某些实施方案中，本发明所述联合用药物中第一活性成分和第二活 性成分在同一种制剂单元中。在某些实施方案中，本发明所述联合用药物 中第一活性成分和第二活性成分分别在不同的规格制剂单元中。
在某些实施方案中，本发明所述联合用药物中第一活性成分和第二活 性成分同时、分别或者依次给药。
本发明还涉及式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐，其用 于预防和/或治疗由细菌引起的感染。
本发明还涉及式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐，其用 于用于抗菌。
本发明还涉及式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐，其作 为新德里金属-β-内酰胺酶(NDM-1)抑制剂。
本发明还涉及一种预防和/或治疗由细菌引起的感染的方法，其包括， 给有此需要的受试者施用至少一种预防或治疗有效量的式I所示化合物、 其立体异构体、或其可药用盐。
本发明还涉及一种预防和/或治疗由细菌引起的感染的方法，其包括， 给有此需要的受试者施用至少一种预防或治疗有效量的式I所示化合物、 其立体异构体、或其可药用盐，和至少一种预防或治疗有效量的β-内酰胺 类抗生素。
本发明还涉及另一种预防和/或治疗由细菌引起的感染的方法，其包 括，给有此需要的受试者施用预防或治疗有效量的本发明所述的联合用药 物。
在某些实施方案中，本发明所述的细菌为产新德里金属-β-内酰胺酶-1 (NDM-1)的细菌或对β-内酰胺类抗生素耐药的细菌。
在某些实施方案中，本发明所述抗菌为杀菌或抑制菌活性。
在某些实施方案中，本发明所述抗菌为抗产新德里金属-β-内酰胺酶-1 (NDM-1)的细菌或抗对β-内酰胺类抗生素耐药的细菌。
在某些实施方案中，本发明所述产新德里金属-β-内酰胺酶-1(NDM-1) 的细菌为产新德里金属-β-内酰胺酶-1(NDM-1)的革兰氏阴性菌(例如肺 炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌、柠檬酸杆菌等)。
在某些实施方案中，本发明所述所述对β-内酰胺类抗生素耐药的细菌 为对β-内酰胺类抗生素耐药的革兰氏阴性菌(例如肺炎克雷伯菌、大肠埃 希菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌、柠檬酸杆菌等)。
在某些实施方案中，本发明所述β-内酰胺类抗生素选自：青霉素类(如： 青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氨苄 西林、美西林、替莫西林、苯唑西林、双氯西林、氟氯西林、阿莫西林、 匹氨西林、羧苄西林、磺苄西林、呋苄西林、阿洛西林、替卡西林、哌拉 西林等)、头孢菌素类(头孢唑啉、头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄、 头孢呋辛、头孢替安、头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢丙烯、头孢噻肟、头 孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢吡肟、头孢 洛林酯、头孢托罗、头孢噻吩、头孢唑肟、头孢匹罗、头孢孟多、头孢吡 普等)、头霉素类(头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺等)、碳青霉烯类(美罗培南、亚胺培南、帕尼培南、厄他培南、法罗培南、比阿培南、多尼培 南、艾帕培南等)、硫霉素类、单环β-内酰胺类(氨曲南、卡芦莫南等)、 氧头孢烯类(拉氧头孢、氟氧头孢等)。
本发明所述的式I所示化合物的结构式如下：
其中：
R1为芳基或杂环基，所述芳基或杂环基任选地被一个或多个Ra单取 代或多取代，每个Ra各自独立地选自：C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷氧基、硝基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R2为-C(＝O)-(CH2)n-Rb、芳基或杂环基，其中Rb选自：氢、卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、苯氧基、苯基、甲氧基苯基、C1-6烷基和卤代 C1-6烷基，n为0、1或2，所述芳基或杂环基任选地被一个或多个Rc单取 代或多取代，每个Rc各自独立地选自：C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝 基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R3为氢、卤素或C1-6烷基；
R4为氢、卤素或C1-6烷基。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，所述的杂环基 选自：噻唑基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，所述芳基为苯 基或萘基。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，R1选自噻吩基、 苯基、呋喃基、萘基、吡啶基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，R1任选地被 一个或多个Ra单取代或多取代，每个Ra各自独立地选自：C1-4烷氧基、 C3-6环烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二 C1-4烷基氨基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷基。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，R1任选地被一 个或多个Ra单取代或多取代，每个Ra各自独立地选自：氟、氯、溴、碘、 甲氧基、乙氧基、甲基、二甲基氨基、乙基、叔丁基、硝基、异丙基、甲 硫基、乙酰氧基、甲酰氧基、丙酰氧基、二乙氨基、卤代甲基、卤代乙基、 卤代丙基、丙氧基、羟基、硝基、氨基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、仲丁基、环戊烷氧基、环己烷氧基、环丙烷氧基、环丁烷氧基。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，R1选自：
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，R2选自噻唑基、 吡啶基、苯基，所述噻唑基、吡啶基或苯基任选地被一个或多个Rc单取代 或多取代，每个Rc各自独立地选自：甲氧基、乙氧基、丙氧基、硝基、氟、 氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、仲丁基和叔丁基。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，R2为 -C(＝O)-(CH2)n-Rb，其中Rb选自：氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、丁氧基、苯氧基、苯基、甲氧基苯基、甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，n为0、1或2。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，R2选自： -C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2-CH3、-C(＝O)-(CH2)2-CH3、-C(＝O)-CH(CH3)2、 -C(＝O)-CH2-CH(CH3)2、
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，R3为氢、氟、 氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、正戊基或正己基。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，R3为正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，R3为甲基、乙 基、正丙基或异丙基。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，R3为氢、氟、 氯、溴或碘。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，R3为氢或氯。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，R3为氢。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，R3为氯。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，R4为氢、氟、 氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、正戊基或正己基。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，R4为正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，R4为氟、氯、 溴或碘。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，R4为氢、甲基、 乙基、正丙基或异丙基。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，R4为氢或甲基。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，R4为氢。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物中，R4为甲基。
在某些实施方案中，本发明所述的式I所示化合物选自表1中所示化 合物，包括化合物IMB-XH1、化合物IMB-XH1Q以及化合物IMB-XH1-1 至IMB-XH1-110。
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义， 提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本发明中使用的术语“β-内酰胺类抗生素(β-lactams)”是指化学结 构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素类与头孢 菌素类，以及新发展的头霉素类、碳青霉烯类、硫霉素类、单环β-内酰胺 类、氧头孢烯类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。具体的β-内酰胺类抗生 素包括但不限于：
青霉素类如：青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、 双氯西林、氨苄西林、美西林、替莫西林、苯唑西林、双氯西林、氟氯西 林、阿莫西林、匹氨西林、羧苄西林、磺苄西林、呋苄西林、阿洛西林、 替卡西林、哌拉西林等，
头孢菌素类如：头孢唑啉、头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢 呋辛、头孢替安、头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢丙烯、头孢噻肟、头孢曲 松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢吡肟、头孢洛林 酯、头孢托罗、头孢噻吩、头孢唑肟、头孢匹罗、头孢孟多、头孢吡普等，
头霉素类如：头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺等，
单环β-内酰胺类如：氨曲南、卡芦莫南等，
碳青霉烯类如：美罗培南、亚胺培南、帕尼培南、厄他培南、法罗培 南、比阿培南、多尼培南、艾帕培南等，
氧头孢烯类如：拉氧头孢、氟氧头孢等。
本发明中使用的术语“芳基”是指包含至少一个不饱和芳环的单环或双 环芳香***，优选具有6-10，即6，7，8，9或10个碳原子的芳基。具体 的例子包括但不限于苯基、萘基等。
本发明中使用的术语“杂环基”是指任选地被至少一个和最多四个独立 的选自N、O或S的杂原子取代的单环或双环饱和、部分饱和或不饱和的 芳香或脂肪环状***，优选具有4-7个原子(包含4、5、6或7个原子) 的单杂环基或7-11个原子(包含7、8、9、10或11个原子)的双杂环基， 例如5-6元单杂芳基、7-11元双杂芳基、氮杂环或4-6元脂肪氮杂环。具 体的例子包括但不限于咪唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、1，3- 苯并间二氧杂环戊烯基。
本发明中使用的术语所述“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子，如1、2、 3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，例如C1-4烷基。具体的例子包 括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁 基、正戊基、正己基。
本发明中使用的术语“C1-6烷氧基”是指如前述定义的C1-6烷基上的碳 原子与氧原子连接后得到的基团，例如“C1-4烷氧基”，具体的例子包括但 不限于甲氧基、乙氧基或丙氧基等。
本发明中使用的术语“C1-6烷硫基”是指如前述定义的C1-6烷基上的碳 原子与硫原子连接后得到的基团，例如“C1-4烷硫基”，具体的例子包括但 不限于甲硫基、乙硫基或丙硫基等。
本发明中使用的术语所述“C3-6环烷氧基”是指具有3-6个碳原子，如3、 4、5或6个碳原子的环烷基上的碳原子与氧原子连接后得到的基团，具体 的例子包括但不限于环丙烷氧基、环丁烷氧基、环戊烷氧基、环己烷氧基。
本发明中使用的术语“C1-6烷酰基”是指前述定义的C1-6烷基与羰基中 的碳原子一端连接后得到的基团，具体的例子包括但不限于甲酰基、乙酰 基、丙酰基等。
本发明中使用的术语“C1-6烷酰氧基”是指前述定义的C1-6烷酰基与氧 原子连接后得到的基团。具体的例子包括但不限于甲酰氧基、乙酰氧基、 丙酰氧基等。
本发明中使用的术语“卤代C1-6烷基”是指前述定义的C1-6烷基上的一 个或多个氢原子被卤素取代后得到的基团。具体的例子包括但不限于氟代 甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴代甲基、 二溴甲基、三溴甲基、氟代乙基、氟代丙基、氟代异丙基、氟代正丁基、 氟代异丁基、氟代仲丁基、氟代叔丁基、氟代正戊基、氟代正己基等。
如本发明中所使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
如本发明中所使用的术语“氨基”是指NH2-。
如本发明中所使用的术语“C1-6烷基氨基”是指被一个前述定义的C1-6烷基取代的氨基，具体的例子包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基等。
如本发明中所使用的术语“二C1-6烷基氨基”是指被两个前述定义的 C1-6烷基取代的氨基，具体的例子包括但不限于二甲氨基、二乙氨基、二 丙氨基等。
本发明中使用的术语“受试者”包括哺乳动物和人，优选为人。
本发明中使用的术语“可药用盐”意指在制药上可接受的并且具有母体 化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或 与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝 酸，磷酸等；所述的有机酸诸如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸， 丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，萘磺酸，樟 脑磺酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘 康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子 或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的 有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。
本发明所述的药物组合物中含有式I所示化合物、其立体异构体、或 其可药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。所述的载体包括但不限 于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白， 缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘 油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾， 氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质， 聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。所述赋形剂是 指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定，与主药无配伍禁忌， 不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对 人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的 酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的 防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调 节剂、着色剂等均可称为赋形剂，等等。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾 吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下， 静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助 一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
本发明中所使用的术语“有效量”是指，足以获得或至少部分获得期望 的效果的量。例如，预防有效量是指，足以预防，阻止，或延迟疾病的发 生的量；治疗有效量是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的 疾病和其并发症的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范 围之内。例如，对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度， 患者自己的免疫***的总体状态，患者的一般情况例如年龄、体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。
对受试者给予的本发明化合物的量取决于所述疾病或病况的类型和严 重程度以及受试者的特征，如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物 的耐受度，还取决于制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间 间隔等因素。本领域技术人员能够根据这些因素和其它因素来确定适当的 剂量。一般而言，本发明的化合物用于治疗日剂量可为大约1～800毫克， 该日剂量可以视情况一次或分多次给予。本发明化合物可以在剂量单位中提供，在剂量单位中的含量可以为0.1～200毫克，例如1～100毫克。
本发明中术语“联合用药物”是指将式I所示化合物、其立体异构体、 或其可药用盐和β-内酰胺类抗生素联合应用的药物，该联合用药物可以是 由式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐和β-内酰胺类抗生素两 种活性成分组成的一种药物组合物，也可以是由式I所示化合物、其立体 异构体、或其可药用盐和β-内酰胺类抗生素分别制成的两种药物组合物。 该联合用药物中，所述的式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐 和β-内酰胺类抗生素可以同时或分开施用到需要治疗的个体中；或者先施 用式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐，间隔一定时间后再施 用β-内酰胺类抗生素；或者先施用β-内酰胺类抗生素，间隔一定时间后再 施用式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐。
本发明的有益技术效果
本发明所述的式I所示化合物、其立体异构体、或其可药用盐能够抑 制新德里金属-β-内酰胺酶(NDM-1)的活性，可以作为新德里金属-β-内酰 胺酶(NDM-1)抑制剂，用于预防和/或治疗由细菌引起的感染，特别是产 新德里金属-β-内酰胺酶-1(NDM-1)的细菌或对β-内酰胺类抗生素耐药的 细菌引起的感染。该NDM-1抑制剂可与β-内酰胺类抗生素联合用于抗菌， 特别是抗含有NDM-1的超级细菌。
附图说明
图1为不同浓度下化合物IMB-XH1的反应速率与NDM-1酶的浓度关 系曲线；
图2为不同浓度下化合物IMB-XH1Q的反应速率与NDM-1酶的浓度 关系曲线；
图3为不同浓度下化合物IMB-XH1的Lineweaver-Burke曲线；
图4为不同浓度下化合物IMB-XH1Q的Lineweaver-Burke曲线；
图5；不同浓度化合物IMB-XH1作用下的NDM-1酶的荧光发射光谱 变化曲线；
图6；不同温度下化合物IMB-XH1引起NDM-1酶荧光淬灭的 Stern-Volmer曲线。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技 术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明 的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件 进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规 产品。
下面实施例中涉及的实验材料、试剂、仪器如下：
NDM-1酶，可参考现有技术中的制备方法制备获得，例如Shi X.等公 开的方法(Shi X.；Wang M.；Huang S.；Han J.；Chu W.；Xiao C.；Zhang E.； Qin s.H2depda:Anacyclic adjuvant potentiates meropenem activity in vitro against metallo-beta-lactamase-producing enterobacterales[J].Eur.J. Med.Chem.2019,167:367-376)。
空质粒对照菌E.coli BL21(DE3)(pET-30a(+))，是将质粒pET-30a(+) 转化至表达宿主菌E.coli BL21(DE3)中得到，转化方法为热激法。其中表 达宿主菌E.coli BL21(DE3)购自全式金生物有限公司。
例如，将质粒pET-30a(+)转化至E.coli BL21(DE3)感受态细胞的方法 包括：
1)在离心管中，加入100μL冰浴上融化的感受态细胞，再加入10μL 质粒pET-30a(+)，轻轻混匀，在冰浴中放置30min；
2)42℃水浴中热激60s，热激后快速将离心管转移到冰浴中冷却3 min；(该过程不要摇动离心管)
3)向离心管中加入900μL无菌且不合抗生素的LB液体培养基，混 匀后置于37℃，45r.p.m.培养1h，使细菌复苏，并表达质粒编码的抗性 基因；
4)将所得菌液摇匀后，分别吸取100μL、200μL涂布于LB琼脂固 体平板(含有50μg/ml Kan)上，将细胞均匀涂开；
5)剩余菌液室温4,000r.p.m.离心2min保留200μL上清并重悬菌沉， 吸取100μL重复步骤4的操作；
6)将平板正置于37℃温箱至液体被吸收，倒置平板，37℃过夜培养。
重组NDM-1表达工程菌E.coli BL21(DE3)(pET-30a(+)-ndm-1) 由中国医学科学院医药生物技术研究所游雪甫老师实验室提供。
E.coli ATCC25922、E.coli13-1(临床分离株)、K.pneumoniae ATCC700603(临床分离株)、K.pneumoniae 1705(临床分离株)、K. pneumoniae ATCC BAA2146来自中国医学科学院医药生物技术研究所游 雪甫老师实验室。
氨苄西林、替卡西林、哌拉西林、青霉素、头孢噻吩、头孢哌酮和氨 曲南标准品，均购自中国食品药品检定研究院。
化合物IMB-XH1、化合物IMB-XH1Q以及化合物IMB-XH1-1～ IMB-XH1-110均购自百灵威科技有限公司。
DMSO(CAS#：200-664-3)购自Amresco。
HEPES(CAS#：7365-45-9)购自Amresco。
EDTA(CAS#：60-00-4)购自BBI life sciences。
MEPM(美罗培南，CAS#：119478-56-7)购自TCI。
10mM HEPES溶液，其配制方法为：称取2.38g HEPES，溶于1000ml 蒸馏水中，用10MNaOH调pH至7.5，0.45μm过滤置于4℃保存。
MH肉汤培养基，其配制方法为：MHB干粉25g，加水至终体积为 1000mL，混合后121℃灭菌15min。
酶标仪Enspire 2300 Multiabel Reader，购自PerkinElmer公司。
倒置显微镜CKX41，购自OLYMPUS公司。
下面实验中所用浓度单位“M”表示mol/L，mM表示mmol/L，μM表 示μmol/L。
实验例1 NDM-1抑制剂体外酶活性抑制实验
本实验中，所用NDM-1抑制剂为表1中的化合物IMB-XH1、化合物 IMB-XH1Q以及化合物IMB-XH1-1～IMB-XH1-110，先将NDM-1抑制剂 用DMSO配制成浓度为10mg/mL的母液，实验过程中根据需要再用DMSO 溶解稀释母液。本实验中所用的底物为美罗培南(MEPM)，先用蒸馏水 将MEPM配制成浓度为10mM的母液，于-20℃保存，实验过程中根据需 要再用10mM的HEPES缓冲液稀释母液。本实验中所用NDM-1酶，先 用10mM的HEPES缓冲液配制成浓度为2.8U(3.78nM)的母液，实验 过程中根据需要再用10mM的HEPES缓冲液稀释母液。
在96孔UV板中检测NDM-1抑制剂对NDM-1的抑制活性。实验方 法包括：
(1)200μl酶反应体系中，NDM-1抑制剂的终浓度分别设置为20 μg/mL、10μg/mL、5μg/mL、2.5μg/mL、1.25μg/mL、0.625μg/mL、0.3125 μg/mLl和0μg/mL。按对应的终浓度，用DMSO稀释各NDM-1抑制剂母 液，然后各取2μL加入96孔UV板中，对照组中加入2μL空白溶剂DMSO， 每组三个平行；
(2)用10mM HEPES缓冲液稀释NDM-1酶母液，向每孔加入98μL 稀释好的酶溶液，使酶体系中的酶溶液终浓度为3.78nM，于37℃孵育15 min；
(3)MEPM终浓度设定为100μM，用10mM HEPES缓冲液稀释底 物MEPM溶液，然后向每孔中分别加入100μL稀释好的底物溶液启动反 应；
(4)随后，将96孔UV板置于酶标仪中每隔1min测定体系的OD300吸光值，检测波长300nm，37℃下连续检测60min，分别计算各浓度 抑制剂下的酶抑制率，用GraphPad Prism5软件分析各抑制剂的IC50。其 中酶抑制率的计算公式为：
其中：
T1和T2分别为检测时间。
浓度为20μg/mL时，各抑制剂对NDM-1酶的抑制率见表1，各抑制 剂对NDM-1酶的IC50见表2。
表1浓度为20μg/mL时NDM-1抑制剂对NDM-1酶的抑制率
表2 NDM-1抑制剂对NDM-1酶的半数抑制浓度IC50
实验例2 NDM-1抑制剂对NDM-1的动力学研究
本实验中，所用NDM-1抑制剂为化合物IMB-XH1和化合物 IMB-XH1Q，先将NDM-1抑制剂用DMSO配制成浓度为10mg/mL的母 液，实验过程中根据需要再用DMSO溶解稀释母液。本实验中所用的底物 为美罗培南(MEPM)，先用水将MEPM配制成浓度为10mM的母液， 实验过程中根据需要再用10mM的HEPES缓冲液稀释母液。本实验中所 用NDM-1酶，先用10mM的HEPES缓冲液配制成浓度为2.8U(3.78nM) 的母液，实验过程中根据需要再用10mM的HEPES缓冲液稀释母液。
2.1可逆抑制与不可逆抑制作用的鉴别
实验方法包括：
(1)200μl酶反应体系中，各NDM-1抑制剂的终浓度分别设置为0、 2.5、5.0、10.0和20.0μg/mL五个浓度梯度。按对应的终浓度，用DMSO 稀释各NDM-1抑制剂母液，然后各取2μL加入96孔UV板中，对照组中 加入2μL空白溶剂DMSO，每组三个平行；
(2)对于不同浓度的NDM-1抑制剂，分别设置8个NDM-1酶浓度 梯度，体系中酶的终浓度分别为38.10、19.05、12.67、9.53、7.62、6.35、 4.76以及3.81nmol/L。按对应的终浓度，用10mM HEPES缓冲液稀释 NDM-1酶母液，向96孔UV板每孔加入98μL稀释好的酶溶液，于37℃ 孵育15min；
(3)底物MEPM的终浓度设定为100μM，用10mM HEPES缓冲 液稀释底物MEPM母液，然后向每孔中分别加入100μL稀释好的底物溶 液启动反应；
(4)37℃下，将96孔UV板置于酶标仪中，每隔1min检测一次 吸光值，检测波长300nm，连续测定60min；
(5)分别计算各NDM-1抑制剂浓度下的反应速率，并绘制不同 NDM-1抑制剂浓度下反应速率与酶的浓度关系曲线，鉴别抑制剂对 NDM-1酶是否为可逆抑制。实验结果如图1和图2所示。反应速率的计算 公式如下所示。
其中T1和T2分别为检测时间。
当酶活测定***中不加抑制剂时，可以得到一条通过原点的直线；当 酶活测定***加入一定量的不可逆抑制剂时，抑制剂可以使一定量的酶失 活，所以只有加入的酶量大于不可逆抑制剂的量时，才表现出酶活力，不 可逆抑制剂的作用相当于把原点向右移动，斜率不变；而当酶活测定*** 加入一定量的可逆抑制剂时，由于抑制剂的量是恒定的，因此得到的是通 过原点但斜率降低的直线。由图1和图2可知，随着抑制剂浓度的增加， 得到的是通过原点但斜率逐渐降低的直线，因此化合物IMB-XH1和化合 物IMB-XH1Q对NDM-1酶均为可逆抑制。
2.2抑制作用类型的判定
实验方法：
1)200μl酶反应体系中，NDM-1抑制剂终浓度设置0、0.25、0.5、1 和10μg/ml五个浓度梯度；按对应的终浓度，用DMSO稀释各NDM-1抑 制剂母液，然后各取2μL加入96孔UV板中，对照组中加入2μL空白溶 剂DMSO，每组三个平行；
2)NDM-1酶终浓度设定为9.53nM，约3.5U；按对应的终浓度，用 10mM HEPES缓冲液稀释NDM-1酶母液，向96孔UV板每孔加入98μL 稀释好的酶溶液，于37℃孵育15min；
3)针对不同浓度的NDM-1抑制剂，设置底物MEPM终浓度为0、 6.25、12.5、25、50、100、200以及400μmol/L八个梯度；按对应的终浓 度，用10mM HEPES缓冲液稀释底物MEPM母液，然后向每孔中分别加 入100μL稀释好的底物溶液启动反应；
4)37℃下，将96孔UV板置于酶标仪中，每隔1min检测一次吸光 值，检测波长为300nm，连续测定60min；
5)分别计算各NDM-1抑制剂不同浓度下的反应速率，并绘制不同 NDM-1抑制剂浓度下的Lineweaver-Burke曲线，即反应速率对底物浓度 的双倒数曲线，计算Ki值，分析各NDM-1抑制剂对NDM-1的抑制作用 类型。实验结果如图3和图4所示。
采用Lineweaver-Burk作图法，以底物浓度倒数1/S为横坐标，反应 速率倒数1/V为纵坐标，分别作出不同抑制剂浓度下的Lineweaver-Burke 曲线。如图3和图4所示，1/V和1/S呈线性关系，可由直线的交点位置判 断抑制剂的类型，当抑制剂浓度增大时，直线的斜率增大，若所有直线交 于纵轴正半轴则为竞争性抑制剂；若所有直线交于横轴负半轴则为非竞争 性抑制剂；若所有直线成一组平行线则为反竞争性抑制剂。
由图3和图4可知，不同抑制剂浓度下，化合物IMB-XH1和 IMB-XH1Q均以非竞争性抑制的方式抑制NDM-1的活性，通过计算得到 化合物IMB-XH1的抑制常数Ki为3.636μmol/L，化合物IMB-XH1Q的抑 制常数Ki为0.50μmol/L。
实验例3不同NDM-1抑制剂在体外对产NDM-1细菌的抑菌活性评 价
为考查不同NDM-1抑制剂对产NDM-1的细菌是否有抑菌作用，分 别使用重组NDM-1表达工程菌和临床分离的其他产NDM-1细菌进行了菌 体水平的药敏试验，利用肉汤微稀释法测定最低抑菌浓度(MIC)。
本实验中，所用NDM-1抑制剂为化合物IMB-XH1和化合物 IMB-XH1Q，先将NDM-1抑制剂用DMSO配制成浓度为10mg/mL的母 液，实验过程中根据需要再用DMSO溶解稀释母液。
本实验中所用的底物为β-内酰胺类抗生素(包括氨苄西林、替卡西林、 哌拉西林、青霉素、头孢噻吩、头孢哌酮、美罗培南和氨曲南)，其中氨 苄西林、青霉素、美罗培南用水将配制成浓度为25.6mg/L的母液，替卡西 林、哌拉西林、头孢噻吩、头孢哌酮、氨曲南用DMSO配制成浓度为 25.6mg/L的母液。
实验方法包括：
(1)按药敏试验设计要求，在无菌96孔板中分别加入100μL浓度 梯度为256.0、128.0、64.0、32.0、16.0、8.0、4.0、2.0、1.0、0.5、0.25μg/mL 的β-内酰胺类抗生素溶液(氨苄西林、替卡西林、哌拉西林、青霉素、头 孢噻吩、头孢哌酮、美罗培南和氨曲南)，上述梯度分别用含5×105CFU/mL 产NDM-1的细菌的Mueller-Hinton(MH)肉汤培养基稀释β-内酰胺类抗 生素母液而成；
(2)NDM-1抑制剂设定为10μg/mL和20μg/mL两个浓度梯度，向 每孔中加入2μLNDM-1抑制剂溶液。同时设置溶剂对照孔，溶剂对照孔 中加入2μL DMSO。
培养板中另设8个阳性生长对照孔(只加100μL含菌的MH肉汤培 养基)和8个阴性生长对照孔(只加100μL不含菌的MH肉汤培养基)；
(3)将96孔板加盖后周围用封口膜密封，置于温箱中37℃孵育；
(4)24h后观察阳性生长对照孔和阴性生长对照孔，当观察到两者 有明显差别时，对各个试验孔细菌生长情况进行观察，判定抑制剂与β-内 酰胺类抗生素是否具联合抑菌作用，并记录结果；48h后再观察一次确认 记录结果。
化合物IMB-XH1和化合物IMB-XH1Q联合多种β-内酰胺类抗生素， 例如氨苄西林、替卡西林、哌拉西林、青霉素、头孢噻吩、头孢哌酮、美 罗培南和氨曲南，对重组NDM-1表达工程菌的抑菌作用如表3和表4所 示。结果显示，化合物IMB-XH1和化合物IMB-XH1Q与β-内酰胺类抗生 素联合应用时，对重组NDM-1表达工程菌具有抑制作用。
表3化合物IMB-XH1对重组NDM-1表达工程菌 和空质粒对照菌的抑菌作用
表4化合物IMB-XH1Q对重组NDM-1表达工程菌 和空质粒对照菌的抑菌作用
化合物IMB-XH1和IMB-XH1Q联合美罗培南(MEPM)对其他产 NDM-1细菌的抑菌作用如表5所示。
表5化合物IMB-XH1和IMB-XH1Q联合MEPM 对其他产NDM-1细菌的MIC(μg/ml)
实验例4荧光淬灭法测定NDM-1抑制剂与NDM-1酶的相互作用及 其作用模式研究
本实验中，所用NDM-1抑制剂为化合物IMB-XH1，先将化合物 IMB-XH1用DMSO配制成浓度为10mg/mL的母液，实验过程中根据需要 再用DMSO溶解稀释母液。
本实验中所用NDM-1酶，先用10mM的HEPES缓冲液配制成浓度 为2.8U(3.78nM)的母液，实验过程中根据需要再用10mM的HEPES 缓冲液稀释母液。
4.1荧光淬灭法测定化合物IMB-XH1与NDM-1酶的相互作用
1)样品终体积均为200μl，温度设置为37℃，所有荧光测定都在黑 色不透明96孔板中进行，通过酶标仪采用顶部读数法进行检测；
2)按对应的终浓度，用DMSO稀释化合物IMB-XH1母液，然后向每 孔加100μL稀释好的化合物IMB-XH1溶液，化合物IMB-XH1终浓度设 置为0.015625、0.03125、0.0625、0.125、0.25、0.5和1.0mg/mL七个梯度；
3)按对应的终浓度，用10mM的HEPES缓冲液稀释NDM-1酶母液， 向每孔中加入100μL稀释好的NDM-1酶溶液，NDM-1酶溶液的终浓度设 置为100μg/ml；
4)同时设置NDM-1抑制剂对照组和NDM-1酶对照组，NDM-1抑制 剂对照组只加200μL浓度为2mg/mL的化合物IMB-XH1，NDM-1酶对 照组只加200μL浓度为100μg/mL的NDM-1酶溶液；
5)设置激发波长为280nm，扫描300～500nm的发射光，绘制在不 同浓度NDM-1抑制剂作用下的NDM-1酶的荧光发射光谱变化曲线，分析 荧光淬灭情况。
4.2荧光淬灭作用模式研究
1)按照4.1中的方法，分别检测不同温度下化合物IMB-XH1与 NDM-1酶相互作用的荧光淬灭情况，温度设置为27℃、37℃和47℃；
2)选择不含NDM-1抑制剂时NDM-1酶发射最大荧光值所在的波长， 计算该波长下荧光值(F0)与不同浓度抑制剂作用下发射荧光值(F)的 比值F0/F，以NDM-1抑制剂浓度[Q]为横坐标，F0/F为纵坐标，绘制不同 温度下NDM-1酶荧光淬灭的Stern-Volmer曲线，得到Stern-Volmer方程；
3)根据方程推导化合物IMB-XH1和NDM-1之间的淬灭常数，分析 得出化合物IMB-XH1引起NDM-1酶荧光淬灭的可能作用模式。
运用荧光淬灭法进行NDM-1抑制剂(化合物IMB-XH1)与NDM-1 酶相互作用机理的初步探索。NDM-1酶的荧光主要由色氨酸分子产生， NDM-1酶的序列中包含4个色氨酸，当化合物与NDM-1酶发生结合时， 色氨酸周围的微环境发生改变导致荧光强度减弱。在不同浓度NMD-1抑 制剂的作用下，NDM-1酶的荧光发射光谱变化曲线入图5所示。37℃条 件下，280nm固定的激发光下，NDM-1酶在338nm处具有最强的发射荧 光，相同条件下的抑制剂化合物IMB-XH1不会对固有荧光产生干扰。随 着化合物IMB-XH1浓度的增加，NDM-1酶的最大荧光值逐渐降低并产生 向更大波长移动的“红移”现象，说明化合物IMB-XH1与NDM-1酶之间产 生了相互作用，导致蛋白的三级结构和色氨酸附近的微环境发生改变。结 果表明，化合物IMB-XH1可能与NDM-1酶的氨基或羟基形成了氢键，导 致色氨酸附近变为极性环境。
荧光淬灭作用模式分为静态淬灭和动态淬灭，可通过不同温度下化合 物引起蛋白荧光淬灭的程度变化进行判断。随着温度的升高，由分子间增 加的碰撞运动、加快的扩散速率引起的荧光淬灭加剧属于动态淬灭，此时 的淬灭常数随着温度的升高而增大，相反的情况则属于静态淬灭。
本实验例选择27℃、37℃、47℃三个温度检测化合物IMB-XH1引 起NDM-1酶的荧光淬灭情况，绘制不同温度下的Stern-Volmer曲线，如 图6所示。由图6可知，化合物IMB-XH1随着温度的升高，淬灭常数增 大，类似于动态淬灭。
根据Stern-Volmer曲线得到Stern-Volmer方程：F0/F＝1+Kqτ0[Q]＝ 1+Ksv[Q]，由此计算淬灭常数Kq。不同温度下化合物IMB-XH1和NDM-1 酶相互作用的Stern-Volmer方程及淬灭常数如表6所示。
表6不同温度下化合物IMB-XH1和NDM-1酶相互作用的 Stern-Volmer方程及淬灭常数
| T(℃) | Stern-Volmer方程 | <![CDATA[K<sub>q</sub>(L/mol·s)]]> | R2 |
| 27 | <![CDATA[y＝23.30×10<sup>3</sup>[Q]+1]]> | <![CDATA[2.3×10<sup>12</sup>]]> | 0.98 |
| 37 | <![CDATA[y＝23.35×10<sup>3</sup>[Q]+1]]> | <![CDATA[2.3×10<sup>12</sup>]]> | 0.99 |
| 47 | <![CDATA[y＝30.87×10<sup>3</sup>[Q]+1]]> | <![CDATA[3.1×10<sup>12</sup>]]> | 0.91 |
Claims (21)
1.化合物或其可药用盐在制备用于预防和/或治疗由细菌引起的感染的药物中的用途，其中：
所述细菌为产新德里金属-β-内酰胺酶-1的细菌，
所述化合物选自：
2.权利要求1所述的用途，其中所述产新德里金属-β-内酰胺酶-1的细菌为产新德里金属-β-内酰胺酶-1的革兰氏阴性菌。
3.权利要求2所述的用途，其中所述产新德里金属-β-内酰胺酶-1的革兰氏阴性菌为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌或柠檬酸杆菌。
4.化合物或其可药用盐在制备作为新德里金属-β-内酰胺酶抑制剂的药物中的用途，其中：
所述化合物选自：
5.化合物或其可药用盐在制备用于抗菌的药物中的用途，其中：所述抗菌为抗产新德里金属-β-内酰胺酶-1的细菌，所述化合物选自：
6.权利要求5所述的用途，其中所述抗菌为杀菌或抑制菌活性。
7.权利要求5所述的用途，其中
所述产新德里金属-β-内酰胺酶-1的细菌为产新德里金属-β-内酰胺酶-1的革兰氏阴性菌。
8.权利要求7所述的用途，其中所述产新德里金属-β-内酰胺酶-1的革兰氏阴性菌为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌或柠檬酸杆菌。
9.一种药物组合物在制备用于预防和/或治疗由细菌引起的感染的药物中的用途，或
在制备用于抗菌的药物中的用途，或
在制备作为新德里金属-β-内酰胺酶抑制剂的药物中的用途，
其中：所述药物组合物含有化合物或其可药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂，
所述细菌为产新德里金属-β-内酰胺酶-1的细菌，
所述抗菌为抗产新德里金属-β-内酰胺酶-1的细菌，
所述化合物选自：
10.权利要求9所述的用途，其中所述抗菌为杀菌或抑制菌活性。
11.权利要求9所述的用途，其中所述产新德里金属-β-内酰胺酶-1的细菌为产新德里金属-β-内酰胺酶-1的革兰氏阴性菌。
12.权利要求11所述的用途，其中所述产新德里金属-β-内酰胺酶-1的革兰氏阴性菌为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌或柠檬酸杆菌。
13.权利要求9所述的用途，其中所述组合物还含有β-内酰胺类抗生素。
14.权利要求13所述的用途，其中所述β-内酰胺类抗生素选自：青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类、硫霉素类、单环β-内酰胺类或氧头孢烯类。
15.权利要求14所述的用途，其中：
所述青霉素类选自：青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氨苄西林、美西林、替莫西林、苯唑西林、双氯西林、氟氯西林、阿莫西林、匹氨西林、羧苄西林、磺苄西林、呋苄西林、阿洛西林、替卡西林、哌拉西林；
所述头孢菌素类选自：头孢唑啉、头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢呋辛、头孢替安、头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢丙烯、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢吡肟、头孢洛林酯、头孢托罗、头孢噻吩、头孢唑肟、头孢匹罗、头孢孟多、头孢吡普；
所述头霉素类选自：头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺；
所述碳青霉烯类选自：美罗培南、亚胺培南、帕尼培南、厄他培南、法罗培南、比阿培南、多尼培南、艾帕培南；
所述单环β-内酰胺类选自：氨曲南、卡芦莫南；
所述氧头孢烯类选自：拉氧头孢、氟氧头孢。
16.化合物或其可药用盐与β-内酰胺类抗生素联合用于制备用于预防和/或治疗由细菌引起的感染的药物的用途，或用于制备用于抗菌的药物中的用途，
其中：
所述细菌为产新德里金属-β-内酰胺酶-1的细菌，所述抗菌为抗产新德里金属-β-内酰胺酶-1的细菌，所述化合物选自：
17.权利要求16所述的用途，其中所述抗菌为杀菌或抑制菌活性。
18.权利要求16所述的用途，其中所述产新德里金属-β-内酰胺酶-1的细菌为产新德里金属-β-内酰胺酶-1的革兰氏阴性菌。
19.权利要求18所述的用途，其中所述产新德里金属-β-内酰胺酶-1的革兰氏阴性菌为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌或柠檬酸杆菌。
20.权利要求16所述的用途，其中所述β-内酰胺类抗生素选自：青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类、硫霉素类、单环β-内酰胺类、氧头孢烯类。
21.权利要求20所述的用途，其中：
所述青霉素类选自：青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氨苄西林、美西林、替莫西林、苯唑西林、双氯西林、氟氯西林、阿莫西林、匹氨西林、羧苄西林、磺苄西林、呋苄西林、阿洛西林、替卡西林、哌拉西林；
所述头孢菌素类选自：头孢唑啉、头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢呋辛、头孢替安、头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢丙烯、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢吡肟、头孢洛林酯、头孢托罗、头孢噻吩、头孢唑肟、头孢匹罗、头孢孟多、头孢吡普；
所述头霉素类选自：头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺；
所述碳青霉烯类选自：美罗培南、亚胺培南、帕尼培南、厄他培南、法罗培南、比阿培南、多尼培南、艾帕培南；
所述单环β-内酰胺类选自：氨曲南、卡芦莫南；
所述氧头孢烯类选自：拉氧头孢、氟氧头孢。
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