CN111801114A - 包装体及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供将包含糖酵解酶的药物组合物收纳于容器中而成的包装体，上述包装体可抑制酶量少导致的效价的降低。包装体包含药物组合物和容器，上述药物组合物为包含糖酵解酶作为有效成分的冻干制剂，上述容器收纳上述药物组合物，且内表面具备选自精细陶瓷、有机硅树脂和氟树脂中的材料的至少一种。

Description

包装体及其制造方法
技术领域
本发明涉及包装体及其制造方法，上述包装体将包含酶作为有效成分的药物组合物收纳于容器。
背景技术
包含糖酵解酶作为有效成分的药物组合物可在各种疾病领域利用。例如，拉罗尼酶(Aldurazyme)(注册商标)、艾杜硫酶(Elaprase)(注册商标)、加硫酶(Naglazyme)(注册商标)、利甫盖素(Replagal)(注册商标)和卫尼吉酶(Vimizim)(注册商标)等包含约3mg/瓶至约10mg/瓶的糖酵解酶作为有效成分的用于治疗溶酶体储积症的药物组合物作为注射用液体制剂市售。另外，例如，国际公开第2012/081227号记载了包含糖酵解酶(特别是软骨素酶ABC)作为有效成分的椎间盘突出治疗剂。
发明内容
与液体制剂相比，冻干制剂在降低物流成本方面优异。另一方面，酶的效价有时因冻干而降低，因此，在制造冻干制剂时，进行努力以使得可生产具有所期望的酶活性的产品。例如，在国际公开第2012/081227号的实施例中，考虑到冻干少量的酶引起的效价降低，将大幅超过用于给药一次所需要的量即单位用量的量制备的酶溶液收纳于容器后得到冻干制剂。并且，在该文献中，将得到的冻干制剂溶解稀释后，分取必要量，从而制备包含一次给药所需的活性成分的给药液。
此处，在预先以超过单位用量的量制备酶溶液，并分取其中的一部分作为一次给药量的方法中，未用于给药的剩余的酶则被丢弃。因此有时会造成高价酶的剩余部分被浪费。另外，由于需要临时从制备的酶溶液分取少量的作业，因此也需要注意该作业中的活性的降低。
另一方面，本发明人发现，在收纳冻干制剂的包装体的制造中，通过使收纳的糖酵解酶为少量而引起的效价降低意外变大。本发明人等还发现，在糖酵解酶的收纳量低于以往的药物组合物的情况下，这样的效价降低特别显著。
因此，本发明的目的在于，提供将包含糖酵解酶作为有效成分的药物组合物收纳于容器而成的包装体，上述包装体可抑制通过使收纳的糖酵解酶为少量而引起的效价降低。
本发明的一个方面涉及一种包装体，其包含药物组合物和容器，上述药物组合物为包含糖酵解酶作为有效成分的冻干制剂，上述容器收纳上述药物组合物，且上述容器的内表面具备选自精细陶瓷、有机硅树脂和氟树脂中的材料的至少一种。
本发明的另一方面涉及一种包装体的制造方法，上述包装体包含药物组合物和收纳该药物组合物，上述包装体的制造方法包含：将包含糖酵解酶的溶液收纳于容器的工序，其中，上述容器的内表面具备选自精细陶瓷、有机硅树脂和氟树脂中的材料的至少一种；以及，将上述溶液冻干，得到药物组合物的工序。
具体实施方式
根据本发明的一个方面，可提供将包含糖酵解酶的药物组合物收纳于容器而成的包装体，上述包装体可抑制收纳的糖酵解酶量少而引起的效价降低。
以下，对本发明进行详细说明，但本发明不限于这些实施方式。本说明书中，术语“工序”不仅是独立的工序，即使是在与其它工序不能明确区分的情况下，只要能实现该工序所期待的目的，则也包含在该术语中。另外，组合物中各成分的含量，在组合物中存在多种属于各成分的物质的情况下，只要没有特别说明，则指组合物中存在的该多种物质的合计量。
(1)药物组合物及包装体
药物组合物为包含糖酵解酶作为有效成分的冻干制剂。药物组合物可以为单位用量制剂。本说明书中，“单位用量”为准备用于一次投药的必要量，单位用量制剂是以单位用量将药物组合物制剂化而成的。单位用量除了有效量以外，也可包含用于制备一次给药液所需要的额外投入量。
包装体至少包含容器和收纳于该容器的药物组合物。
“糖酵解酶”只要为可用于医药的酶，则没有特别限定。例如，作为糖酵解酶，可举出葡糖胺聚糖酵解酶；糖苷酶；肽：N-聚糖酶(PNGaseF、糖苷内切酶H等)、α-L-艾杜糖醛酸酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-葡糖脑苷脂酶、艾杜硫酯酶(Idursulfase)、艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶、N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶、N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶等。作为葡糖胺聚糖酵解酶，例如可举出角质素酶I、角质素酶II等角质素酶；肝素酶I、肝素酶II、肝素酶III等肝素酶；类肝素酶IV、类肝素酶V、类肝素酶T-I、类肝素酶T-II、类肝素酶T-III、类肝素酶T-IV等类肝素酶；软骨素酶ABC、软骨素酶ACI、软骨素酶ACII、软骨素酶ACIII、软骨素酶B、软骨素酶C等软骨素酶；来自放线菌的透明质酸酶、来自链球菌的透明质酸酶等透明质酸酶等。另外，作为糖苷酶，例如可举出来自微生物的β-半乳糖苷酶、α-半乳糖苷酶等。
在一个实施方式中，葡糖胺聚糖酵解酶可作为糖酵解酶使用。作为葡糖胺聚糖酵解酶，可举出透明质酸酶、软骨素酶、肝素酶、角质素酶、乙酰肝素酶、类肝素酶等。作为糖酵解酶，其中，优选为软骨素酶，更优选为软骨素酶ABC、软骨素酶B、软骨素酶ACI、软骨素酶ACII，特别优选为软骨素酶ABC(也称为赫尼可(condoliase))。应予说明，软骨素酶ABC为将透明质酸、软骨素硫酸、软骨素、硫酸皮肤素等分解为包含不饱和糖的二糖或寡糖的酶。
糖酵解酶的来源没有特别限定。在优选的一个实施方式中，可采用来自微生物的糖酵解酶。作为微生物的非限制性示例，例如可举出杆菌属、大肠杆菌属、假单胞菌属、黄杆菌属、变形杆菌属、关节杆菌属、链球菌属、类杆菌属、曲菌属、伊丽莎白菌(Elizabethkingia)属和链霉菌属等。例如，在糖酵解酶为软骨素酶ABC的情况下，可例示来自普通变形杆菌(Proteus vulgaris)的酶(例如，来自普通变形杆菌的软骨素酶ABC)。
糖酵解酶的制造方法等没有特别限定。糖酵解酶的例示性制造方法包含得到产生糖酵解酶的微生物或动物细胞的培养物的工序，以及，从培养物回收糖酵解酶的工序。
通过微生物产生的糖酵解酶可以为该微生物本来具有的酶，也可以为通过后述的基因工程方法修饰该微生物以使其产生作为目标的酶而得到的酶。例如，在糖酵解酶为软骨素酶ABC的情况下，可以培养普通变形杆菌等微生物而生产糖酵解酶，也可以使用编码软骨素酶ABC的DNA等利用基因工程方法生产糖酵解酶。另外，糖酵解酶可以为与生物本来具有的酶为相同氨基酸序列，但是只要可实现作为医药品的期待的目的，则也可以缺失、取代和/或添加部分氨基酸等。
作为微生物，例如可例示杆菌属、大肠杆菌属、假单胞菌属、黄杆菌属、变形杆菌属、关节杆菌属、链球菌属、类杆菌属、曲菌属、伊莉莎白菌属和链霉菌属的微生物。微生物的成长条件(例如，培养基、培养条件等)可根据使用的微生物适当选择，可由本领域技术人员任意设定。通过使用微生物制造糖酵解酶，与使用动物细胞制造糖酵解酶的情况相比，可经济且大量地制造。
糖酵解酶的制造方法可以包含将表达编码目标糖酵解酶的基因的重组载体导人宿主的工序。作为载体，例如，可使用能够表达导入的基因的适当(优选包含启动子等调控序列)的表达载体(例如，噬菌体载体、质粒载体等)。载体根据宿主细胞适当选择。更具体而言，作为这样的宿主-载体***，可例示大肠杆菌(E.coli)与pET系列、pTrcHis、pGEX、pTrc99、pKK233-2、pEZZ18、pBAD、pRSET和pSE420等用于原核细胞的表达载体的组合；COS-7细胞、HEK293细胞等哺乳类细胞与pCMV系列、pME18S系列、pSVL等用于哺乳类细胞的表达载体的组合，以及，作为宿主细胞，可例示昆虫细胞、酵母、枯草芽孢杆菌等，并可例示与这些对应的各种载体。
另外，上述载体也可使用以表达重组的基因编码的蛋白质与标记肽、信号肽等的融合蛋白质的方式构筑的载体。作为该肽，例如可举出蛋白质A、胰岛素信号序列、组胺酸标签(HisTag)、FLAG、CBP(钙调蛋白结合蛋白质)、GST(谷胱甘肽-S-转移酶)等。无论在使用哪一种载体的情况下，都可依照常规方法通过限制内切酶进行处理以使得可将***核酸序列与载体连结，并根据需要进行平滑化、粘性末端的连结等，然后可将***核酸序列与载体连结。
利用宿主载体的转化可按照通常方法来进行。例如，可通过以下方法将载体导人宿主进行转化，即，使用市售的转染用试剂的方法、DEAE-葡聚糖(DEAE-dextran)法、电穿孔法、利用基因枪的方法等。
产生糖酵解酶的微生物或动物细胞的成长条件(例如，培养基、培养条件等)可根据使用的微生物或细胞等适当选择。例如，在使用大肠杆菌的情况下，可使用将LB培养基等作为主成分而适当制备的培养基。另外，例如，在使用COS-7细胞作为宿主细胞的情况下，可使用含有2％(v/v)左右的胎牛血清的DMEM培养基，在37℃的条件下进行培养。
可根据所产生的糖酵解酶的形态，通过公知的蛋白质的提取·精制方法从生长物中回收糖酵解酶。例如，在糖酵解酶以分泌于培养基(培养液的上清)中的可溶性形态产生的情况下，采取培养基，可将其直接作为糖酵解酶使用。另外，在糖酵解酶以分泌于细胞质中的可溶性形态或不溶性(膜结合性)形态产生的情况下，可通过以下处理操作来提取，即，使用氮成穴(nitrogen cavitation)装置的方法、均质化、玻璃珠研磨法、声波处理、渗透休克法、冻融法等破碎细胞来提取、通过表面活性剂来提取、或他们的组合等。糖酵解酶也可以通过以下以往公知的方法精制，即，盐析、硫酸铵分级、离心分离、透析、超过滤法、吸附层析、离子交换层析、疏水性层析、反相层析、凝胶浸透层析、亲和层析、电泳法等以及它们的组合等。
糖酵解酶可以单独使用一种或组合使用两种以上。另外，糖酵解酶也可以为添加有乙酰化、聚亚烷基二醇化(例如聚乙二醇化)、烷基化、酰基化、生物素化、标记化(例如，荧光物质、发光物质等标记)、磷酸化、硫酸化等以往公知的化学修饰基团的酶。
药物组合物可包含药学上可接受的载体。本说明书中，作为“药学上可接受的载体”可例示惯用的赋形剂、粘接剂、缓冲剂、注射用水、等渗剂、防腐剂、阵痛剂等通常医药中使用的成分。
作为缓冲剂，例如可例示包含选自以下物质中的一种以上的缓冲剂，盐酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氨基乙酸、苯甲酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸、乙酸钠、酒石酸、酒石酸钠、乳酸、乳酸钠、乙醇胺、精氨酸、乙二胺等，优选为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠中的至少一种。
作为等渗剂，可举出氯化钠、氯化钾、甘油、甘露醇、山梨糖醇、硼酸、硼砂、葡萄糖、丙二醇等。
作为其它药学上可接受的载体，具体而言，例如可举出葡聚糖类、蔗糖、乳糖、麦芽糖、木糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、肌醇、血清白蛋白、明胶、肌酸酐、聚亚烷基二醇、非离子性界面活性剂(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇)等，其中，优选为蔗糖和聚亚烷基二醇中的至少一种，更优选为蔗糖和聚乙二醇中的至少一种。聚乙二醇的平均分子量优选为200以上且25000以下，此外，聚乙二醇在常温下为固体，例如平均分子量更优选为2000以上且9000以下，进一步优选为3000以上且4000以下。作为聚乙二醇，可例示例如平均分子量为3250、3350和4000的乙二醇。在使用聚乙二醇和蔗糖的混合物作为药学上可接受的载体的情况下，聚乙二醇/蔗糖的重量比通常优选为1/10～10/1的范围，聚乙二醇/蔗糖的重量比更优选为2/1左右。
本说明书中，“容器”只要可收纳药物组合物，则没有特别限定。作为容器，可例示注射器(syringe)、管瓶(vial)、安瓿、注射器等，优选为管瓶。容器的基材可例示玻璃、塑胶等，优选为玻璃。玻璃例如可包括硼硅酸玻璃、钠钙玻璃等。容器更优选进一步具有塞构件或盖，更优选具有橡皮塞。容器的大小没有特别限定，可例示0.5mL以上且100mL以下，优选为lmL以上且10mL以下，更优选为2mL以上且4mL以下，进一步优选为3mL。药物组合物收纳于容器而成的包装体可以封入有氮气、氩气等不活泼气体，也可以进行脱气。
容器可在其内表面具备选自精细陶瓷、有机硅树脂和氟树脂中的材料的至少一种。作为精细陶瓷，例如可举出氧化硅、氮化硅、氧氮化硅、氧化铝、氮化铝、氧氮化铝等金属氧化物、金属氮化物、金属氧氮化物等。作为氟树脂，例如可举出聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯、聚氯三氟乙烯、四氟乙烯/全氟烷基乙烯醚共聚物、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物、四氟乙烯-乙烯共聚物、氯三氟乙烯-乙烯共聚物等。作为有机硅树脂，可举出有机聚硅氧烷(例如，二甲基聚硅氧烷等)及其改性物(例如，聚醚改性、苯酚改性、胺改性、硅醇改性、三甲基硅烷基改性、甲醇改性、羧基改性、环氧改性、丙烯酸改性、甲基丙烯酸改性等)等。只要容器的内表面至少与药物组合物接触的部分具备上述材料即可。容器的内表面的至少一部分具备上述材料。在一个实施方式中，容器的内表面整面具备上述材料。在其它实施方式中，容器本身由上述材料形成。在优选的一个实施方式中，容器的内表面具备含有上述材料的膜。容器的内表面具有含有上述材料的膜的情况下，其厚度例如为0.1μm以上且0.2μm以下。在更优选的一个实施方式中，在容器的内表面中药物组合物可接触的所有部分具备含有上述材料的膜。
从冻干的酶的保存稳定性，例如从效价残存率的观点出发，在优选的一个实施方式中，上述材料选自氧化硅、氮化硅、氧氮化硅、氧化铝、氮化铝和氧氮化铝。上述材料更优选选自氧化硅、氮化硅和氧氮化硅，进一步优选为氧化硅，特别优选为二氧化硅。
含有上述材料的膜可通过以往公知的湿式或干式的成膜方法来制作。湿式的成膜方法例如包含涂布法。含有上述材料的膜例如优选通过化学气相沉积法(CVD法)、物理气相沉积法、喷雾热分解法、溅射法等干式成膜方法形成，更优选通过CVD法或喷雾热分解法形成。从冻干的酶的保存稳定性，例如从效价残存率的观点出发，进一步优选通过CVD法形成，其中，特别优选通过等离子体化学气相沉积法(等离子体CVD法)形成。
作为容器，例如可例示内表面具备含有选自氧化硅、氮化硅和氧氮化硅的材料，且通过CVD法形成的膜；内表面具备含有二氧化硅，且通过CVD法形成的膜；内表面具备含有选自氧化硅、氮化硅和氧氮化硅的材料，且通过等离子体CVD法形成的膜；内表面具备含有二氧化硅，且通过等离子体CVD法形成的膜，但不限于此。
作为内表面具备含有上述材料的膜的容器，可以使用市售的二氧化硅涂覆管瓶、有机硅涂覆管瓶或氟树脂涂覆管瓶等。
可认为，容器的内表面通过具备如上所述的材料，例如可抑制金属离子等夹杂物从容器基材混入药物组合物。可认为：夹杂物混入的抑制可能与本发明的酶活性降低的抑制效果有关。另外，以上的推定作用机制丝毫不限制本发明的技术范围。
冻干制剂的水分含量例如为5％(w/w)以下，优选为3％(w/w)以下，更优选为2％(w/w)以下。应予说明，本说明书中，水分含量为通过电量滴定法测定得到的值。
在某一实施方式中，每个容器的糖酵解酶的收纳量例如小于10μg。每个容器的糖酵解酶的收纳量可以设定为由0.1μg、0.5μg、lμg、2μg、2.5μg、4μg、5μg、6μg、7μg、8μg、9μg、9.5μg、9.8μg和小于10μg中的任意数值的组合构成的数值范围。即，每个容器的糖酵解酶的收纳量可以为0.1μg以上、0.5μg以上、lμg以上、2μg以上、2.5μg以上或4μg以上，可以为5μg以下、6μg以下、7μg以下、9.5μg以下或9.8μg以下。在优选的一个实施方式中，每个容器的糖酵解酶的收纳量为0.1μg以上且9.8μg以下。在更优选的一个实施方式中，每个容器的糖酵解酶的收纳量为2μg以上且7μg以下。在特别优选的一个实施方式中，每个容器的糖酵解酶的收纳量为2.5μg以上且5μg以下。
“效价”是指酶对1μg糖酵解酶的活性(单位)，由单位/μg的单位表示。在一个实施方式中，冻干的糖酵解酶的效价为0.3(单位/μg)。在其它实施方式中，冻干的糖酵解酶的效价为0.3(单位/μg)以上且1(单位/μg)以下。在其它实施方式中，冻干的糖酵解酶的效价为0.32(单位/μg)以上且1(单位/μg)以下。在其它实施方式中，冻干的糖酵解酶的效价为0.33(单位/μg)以上且1(单位/μg)以下。在其它实施方式中，冻干的糖酵解酶的效价为0.36(单位/μg)以上且1(单位/μg)以下。
在一个实施方式中，冻干的糖酵解酶的效价为0.3(单位/μg)以上且0.5(单位/μg)以下。在其它实施方式中，冻干的糖酵解酶的效价为0.33(单位/μg)以上且0.5(单位/μg)以下、或0.36(单位/μg)以上且0.5(单位/μg)以下。
“单位(U、unit)”表示糖酵解酶具有的活性，1单位是指在最佳温度、最佳pH的条件下每单位时间从底物中游离出相当于1微摩尔分解物的量。例如，在糖酵解酶为软骨素酶ABC的情况下，1单位是指在pH8.0、37℃的条件下每1分钟从软骨素硫酸钠(符合日本药局方外医药品规格2002的软骨素硫酸酯钠)游离出1微摩尔不饱和二糖的量。
在一个实施方式中，在将收纳于容器前的效价设为100％的情况下，将一次给药所需要的量的药物组合物收纳于容器后的糖酵解酶的效价例如为75％以上。在优选的一个实施方式中，糖酵解酶的效价，在将收纳于容器前的效价设为100％的情况下，将一次给药所需要的量的药物组合物收纳于容器后的糖酵解酶的效价为80％以上。
在一个实施方式中，每个容器的酶活性(糖酵解酶的酶活性)例如小于5单位。在另一实施方式中，每个容器的酶活性例如为4.5单位以下。在另一实施方式中，每个容器的酶活性例如为4.1单位以下。在另一实施方式中，每个容器的酶活性例如为4单位以下。在另一实施方式中，每个容器的酶活性例如为0.1单位以上且4.5单位以下。在另一实施方式中，每个容器的酶活性例如为0.1单位以上且4.1单位以下。在另一实施方式中，每个容器的酶活性例如为0.1单位以上且4单位以下。在另一实施方式中，每个容器的酶活性为0.9单位以上且2.5单位以下、0.9单位以上且2单位以下、1.25单位以且2单位以下或1.5单位。
根据本发明的一个实施方式，例如可提供具有12个月以上保存稳定性的包装体。在优选的一个实施方式中，为具有24个月以上保存稳定性的包装体，在更优选的一个实施方式中，为具有36个月以上保存稳定性的包装体。保存稳定性的上限没有特别限制，例如可为48个月以下或36个月以下。
此处，“具有保存稳定性”是指：在规定的条件(例如，在5℃±3℃下12个月以上、在25℃±2℃下6个月以上、或者在40℃±2℃下3个月以上或6个月以上)下在密封·避光的状态下静置保存后的效价(％)被维持为药学上可接受的程度。本说明书中，“保存稳定性”例如以效价残存率(％)评估。例如，在5℃±3℃下保存试料12个月以上后的效价残存率例如为90％以上，优选为95％以上。在5℃±3℃下保存试料24个月以上后的效价残存率例如为90％以上，优选为95％以上。在5℃±3℃下保存试料36个月以上后的效价残存率例如为90％以上，优选为95％以上。在25℃±2℃下保存试料6个月以上后的效价残存率例如为90％以上，优选为95％以上。在40℃±2℃下保存试料3个月以上后的效价残存率例如为90％以上，优选为95％以上。在40℃±2℃下保存试料6个月以上后的效价残存率例如为65％以上，优选为70％以上，更优选为75％以上。应予说明，“效价残存率(％)”是指以保存开始时的效价设为100％，算出将本发明中的包装体在规定温度(例如，5℃±3℃、25℃±3℃或40℃±2℃)的条件下保存后的效价(％)的值。该值若为100％，则酶活性的值在保存开始前后相等。
根据本发明的一个实施方式，可提供具有12个月以上有效期的包装体。在优选的一个实施方式中，为具有24个月以上有效期的包装体，在更优选的一个实施方式中，为具有36个月以上有效期的包装体。有效期的上限没有特别限定，例如可为48个月以下或36个月以下。
本说明书中的“有效期”是指医药品从确定其有用性的时刻开始利用一定的保存方法(例如，在5℃±3℃、密封/避光下、在25℃±2℃密封·避光下、或在40℃±2℃密封·避光下静置)保存时，可期待与该确认时刻的医药品具有相同的有用性的时间。
本说明书中，作为上述药物组合物的用途，可选择公知的各种用途作为糖酵解酶的用途。例如，包含糖酵解酶作为有效成分的药物组合物的用途没有特别限定，可例示疝、溶酶体储积症、瘢瘤、肥厚性疤痕、肌肉营养不良症或脊髓损伤的治疗。在优选的一个实施方式中，药物组合物可用于疝的治疗用途。在更优选的一个实施方式中，用于椎间盘突出(例如，腰椎椎间盘突出)的治疗用途。
本说明书中，“治疗”不仅是完全治愈，而且包括改善疾病的一部分或全部的症状、抑制疾病发展(包含维持和降低发展速度)以及预防疾病。在此预防是指，在未产生伴随疾病的诸症状的情况下，包含防止这些症状的产生于未然。另外，预防是指，例如，在虽然未确认到明确的器质性病变，但已经产生伴随疾病的诸症状的情况下，包含防止该器质性病变的产生、抑制这些症状中未明显化的症状的发展于未然。
本说明书中，“作为有效成分”和“有效量”是指合理的与风险/效益比平衡的量，且不具有过度的有害副作用(毒性、刺激性等)，足以得到期望的应答的成分的量。该“作为有效成分”和“有效量”可根据作为给药对象的患者的症状、体格、年龄、性别等诸要素而改变。但是，本领域技术人员可基于一个或多个具体试验例的结果和技术常识来确定其它情况的有效量，而无需对诸要素的组合分别单独进行试验。
本说明书中，“患者”是指动物，优选为哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔子、狗、猫、马等)，更优选为人。
在优选的一个实施方式中，可在灭菌状态下提供收纳于容器的药物组合物。药物组合物的灭菌方法没有特别限定，可通过过滤灭菌、干热灭菌等以往公知的方法进行。
药物组合物的给药方式没有特别限定，可根据应治疗的疾病、症状、严重程度、患者的属性(例如，年龄等)等适当选择。冻干制剂可溶解于任意的溶剂(例如，注射用水、生理盐水等)使用。作为给药方式，例如可举出椎间盘内注射、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、点滴等任意给药途径。药物组合物的给药量也可由本领域技术人员根据应治疗的疾病、症状、严重程度、患者的属性(例如，年龄等)等适当设定。
以下例示本发明的优选的具体的方式，但并不限制本发明的技术范围。以下，虽然以药物组合物的适应症为椎间盘突出为例进行说明，当然也可以为任意可应用的疾病等的“药物组合物”。
(包装体1)
有效成分：软骨素酶ABC
容器的内表面具备的材料：二氧化硅
每个容器的有效成分的收纳量：2.5μg以上且小于10μg
酶效价：0.32(单位/μg)以上且1(单位/μg)以下
每个容器的酶活性：0.4单位以上且4.5单位以下
适应症：椎间盘突出
(包装体2)
有效成分：软骨素酶ABC
容器的内表面具备的材料：有机硅树脂
每个容器的有效成分的收纳量：2.5μg以上且小于10μg
酶效价：0.32(单位/μg)以上且1(单位/μg)以下
每个容器的酶活性：0.4单位以上且4.5单位以下
适应症：椎间盘突出
(包装体3)
有效成分：软骨素酶ABC
容器的内表面具备的材料：氟树脂
每个容器的有效成分的收纳量：2.5μg以上且小于10μg
酶效价：0.32(单位/μg)以上且1(单位/μg)以下
每个容器的酶活性：1单位以上且4.5单位以下
适应症：椎间盘突出
(包装体4)
有效成分：软骨素酶ABC
容器的内表面具备的材料：选自二氧化硅、有机硅树脂和氟树脂中的至少一种
每个容器的有效成分的收纳量：2μg以上且5μg以下
酶效价：0.32(单位/μg)以上且0.5(单位/μg)以下
每个容器的酶活性：1.25单位以上且2.5单位以下
适应症：椎间盘突出
(包装体5)
有效成分：软骨素酶ABC
容器的内表面具备的材料：选自二氧化硅、有机硅树脂和氟树脂中的至少一种
每个容器的有效成分的收纳量：2.5μg以上且5μg以下
酶效价：0.32(单位/μg)以上且0.5(单位/μg)以下
每个容器的酶活性：1.5单位
适应症：椎间盘突出
(2)试剂盒
在一个实施方式中，提供包含上述包装体以及说明上述药物组合物的使用的添加资料或标识的试剂盒，上述药物组合物用于治疗疝、溶酶体储积症、瘢瘤、肥厚性疤痕、肌肉营养不良症或脊髓损伤。
试剂盒只要是包含将上述药物组合物收纳于容器中而成的包装体以及说明上述药物组合物的使用的添加资料或标识的试剂盒即可，上述药物组合物用于治疗疝、溶酶体储积症、瘢瘤、肥厚性疤痕、肌肉营养不良症或脊髓损伤。即，也可以进一步包含其它构成成分。
(3)制造方法
本发明的一方面涉及包含药物组合物以及收纳该药物组合物的容器的包装体的制造方法，其包含：第一工序，其中，将包含糖酵解酶的溶液收纳于容器，上述容器的内表面具备选自精细陶瓷、有机硅树脂和氟树脂中的材料的至少一种；第二工序，将上述溶液冻干，得到药物组合物。
在第一工序中，包含糖酵解酶的溶液的制备中使用的溶剂没有特别限定，例如可采用水、生理盐水、磷酸缓冲液等缓冲液。另外，溶液可以含有如上所述的药学上可接受的载体。收纳于容器的包含糖酵解酶的溶液的pH值没有特别限定，优选为6.5以上且7.5以下的范围。
在一个实施方式中，第一工序中，以使每个容器的酶活性成为小于5单位的方式将包含糖酵解酶的溶液收纳于容器。在其它实施方式中，第一工序中，以使每个容器的酶活性成为4.5单位以下的方式将包含糖酵解酶的溶液收纳于容器。在其它实施方式中，第一工序中，以使每个容器的酶活性成为4.1单位以下的方式将包含糖酵解酶的溶液收纳于容器。在其它实施方式中，第一工序中，以使每个容器的酶活性成为0.5单位以且上4.5单位以下的方式将包含糖酵解酶的溶液收纳于容器。在其它实施方式中，第一工序中，以使每个容器的酶活性成为0.5单位以上且4.1单位以下的方式将包含糖酵解酶的溶液收纳于容器。在优选的一个实施方式中，第一工序中，以使每个容器的酶活性成为4单位以下的方式将包含糖酵解酶的溶液收纳于容器。在更优选的一个实施方式中，以使每个容器的酶活性成为0.5单位以上且4单位以下的方式将溶液收纳于容器。在另一实施方式中，以使每个容器的酶活性成为成为0.5单位以上且3.5单位以下、1.1单位以上且3单位以下、1单位以上且2单位以下、1.25单位以上且1.6单位以下、或1.5单位的方式将溶液收纳于容器。
第二工序包含冻干工序，其中，使包含糖酵解酶的溶液冻结，并在冻结状态下通过升华除去水分并干燥。在第二工序中，进行干燥至冻干后的药物组合物的水分含量例如成为5％(w/w)以下。第二工序中的干燥，优选进行至冻干后的药物组合物的水分含量成为3％(w/w)以下，更优选进行至水分含量成为2％(w/w)以下。
本发明涉及的制造方法，可直接应用“上述(1)组合物及包装体”和“上述(2)试剂盒”的记述、示例、优选范围等。
作为其它方式，本发明也包含包装体在疝、溶酶体储积症、瘢瘤、肥厚性疤痕、肌肉营养不良症或脊髓损伤的处置中的应用，上述包装体是将包含糖酵解酶和基质金属蛋白酶中的至少一种酶作为有效成分的冻干制剂即药物组合物收纳于容器而成，容器的内表面具备选自精细陶瓷、有机硅树脂和氟树脂中的材料的至少一种。此外，作为其它方式，本发明也包含用于处置疝、溶酶体储积症、瘢瘤、肥厚性疤痕、肌肉营养不良症或脊髓损伤的包装体，上述包装体是将包含糖酵解酶和基质金属蛋白酶中的至少一种酶作为有效成分的冻干制剂即药物组合物收纳于容器而成，容器的内表面具备选自精细陶瓷、有机硅树脂和氟树脂中的材料的至少一种。
以下例示本发明的实施方式，但本发明不限定于此。
<1>一种包装体，其包含药物组合物和容器，上述药物组合物为包含糖酵解酶和基质金属蛋白酶中的至少一种酶作为有效成分的冻干制剂，上述容器收纳上述药物组合物，且该容器的内表面具备选自精细陶瓷、有机硅树脂和氟树脂中的材料的至少一种。
<2>根据<1>记载的包装体，其中，上述材料选自氧化硅、氮化硅、氧氮化硅、氧化铝、氮化铝和氧氮化铝。
<3>根据<2>记载的包装体，其中，上述氧化硅为二氧化硅。
<4>根据<1>～<3>中任一项记载的包装体，其中，上述容器的内表面具备含有上述材料的膜。
<5>根据<4>记载的包装体，其中，含有上述材料的膜通过化学气相沉积法、物理气相沉积法、喷雾热分解法或溅射法形成。
<6>根据<5>记载的包装体，其中，上述化学气相沉积法为等离子体化学气相沉积法。
<7>根据<1>～<6>中任一项记载的包装体，其中，上述每个容器的酶收纳量小于10μg。
<8>根据<1>～<7>中任一项记载的包装体，其中，上述酶的效价为0.3(单位/μg)以上。
<9>根据<1>～<8>中任一项记载的包装体，其中，上述每个容器的酶活性小于5单位。
<10>根据<1>～<9>中任一项记载的包装体，其中，在将冻干前的值设为100％的情况下，上述酶的酶活性为75％以上。
<11>根据<1>～<10>中任一项记载的包装体，其中，该包装体在5℃±3℃下具有12个月以上的保存稳定性。
<12>根据<1>～<11>中任一项记载的包装体，其中，上述酶为葡糖胺聚糖酵解酶。
<13>根据<12>记载的包装体，其中，上述葡糖胺聚糖酵解酶为软骨素酶。
<14>根据<13>记载的包装体，其中，上述软骨素酶为软骨素酶ABC。
<15>根据<1>～<14>中任一项记载的包装体，其中，上述基质金属蛋白酶为基质金属蛋白酶7。
<16>根据<1>～<15>中任一项记载的包装体，其中，上述药物组合物包含药学上可接受的载体。
<17>根据<16>记载的包装体，其中，上述载体为包含聚亚烷基二醇和蔗糖中的至少一种。
<18>根据<1>～<17>中任一项记载的包装体，其中，上述药物组合物用于治疗疝、溶酶体储积症、瘢瘤、肥厚性疤痕、肌肉营养不良症或脊髓损伤。
<19>根据<1>～<18>中任一项记载的包装体，其中，上述容器为管瓶、注射器或安瓿。
<20>一种药物组合物，其通过在内表面具备选自精细陶瓷、有机硅树脂和氟树脂中的材料的至少一种的容器内将包含糖酵解酶和基质金属蛋白酶中的至少一种酶的溶液冻干而得到。
<21>根据<20>记载的药物组合物，其中，上述酶的效价为0.3单位/μg以上。
<22>根据<20>～<21>中任一项记载的药物组合物，其中，上述药物组合物为上述酶量小于10μg的单位用量制剂。
<23>根据<20>～<22>中任一项记载的药物组合物，其中，上述酶活性小于5单位。
<24>根据<20>～<23>中任一项记载的药物组合物，其中，上述药物组合物在5℃±3℃下具有12个月以上的保存稳定性。
<25>根据<20>～<24>中任一项记载的药物组合物，其中，上述酶为葡糖胺聚糖酵解酶。
<26>根据<25>记载的药物组合物，其中，上述葡糖胺聚糖酵解酶为软骨素酶。
<27>根据<26>记载的药物组合物，其中，上述软骨素酶为软骨素酶ABC。
<28>根据<20>～<27>中任一项记载的药物组合物，其中，上述基质金属蛋白酶为基质金属蛋白酶7。
<29>根据<20>～<28>中任一项记载的药物组合物，其中，上述药物组合物包含药学上可接受的载体。
<30>根据<29>记载的药物组合物，其中，上述载体包含聚亚烷基二醇和蔗糖中的至少一种。
<31>根据<20>～<30>中任一项记载的药物组合物，其中，上述药物组合物用于治疗疝、溶酶体储积症、瘢瘤、肥厚性疤痕、肌肉营养不良症或脊髓损伤。
<32>一种试剂盒，其包含<1>～<19>中任一项记载的包装体以及说明上述药物组合物的使用的添加文件或标识，上述药物组合物用于治疗疝、溶酶体储积症、瘢瘤、肥厚性疤痕、肌肉营养不良症或脊髓损伤。
<33>一种包含药物组合物以及收纳该药物组合物的容器的包装体的制造方法，其包含：将包含糖酵解酶和基质金属蛋白酶中的至少一种酶的溶液收纳于容器，上述容器的内表面具备选自精细陶瓷、有机硅树脂和氟树脂中的材料的至少一种，以及，将上述溶液冻干，得到药物组合物。
<34>根据<33>记载的制造方法，其中，上述材料选自氧化硅、氦化硅、氧氮化硅、氧化铝、氮化铝和氧氮化铝。
<35>根据<34>记载的制造方法，其中，上述氧化硅为二氧化硅。
<36>根据<33>至<35>中任一项记载的制造方法，其中，上述容器的内表面具备含有上述材料的膜。
<37>根据<36>记载的制造方法，其中，含有上述材料的膜通过化学气相沉积法、物理气相沉积法、喷雾热分解法或溅射法形成。
<38>根据<37>记载的制造方法，其中，上述化学气相沉积法为等离子体化学气相沉积法。
<39>根据<33>～<38>中任一项记载的制造方法，其中，上述酶的收纳量小于10μg。
<40>根据<33>～<39>中任一项记载的制造方法，其中，上述药物组合物中的酶的效价为0.3(单位/μg)以上。
<41>根据<33>～<40>中任一项记载的制造方法，其中，收纳于上述容器的溶液的酶活性小于5单位。
<42>根据<33>～<41>中任一项记载的制造方法，其中，在将冻干前的酶活性设为100％的情况下，冻干后的上述酶的酶活性为75％以上。
<43>根据<33>～<42>中任一项记载的制造方法，其中，上述酶为葡糖胺聚糖酵解酶。
<44>根据<43>记载的制造方法，其中，上述葡糖胺聚糖酵解酶为软骨素酶。
<45>根据<44>记载的制造方法，其中，上述软骨素酶为软骨素酶ABC。
<46>根据<33>～<45>中任一项记载的制造方法，其中，上述基质金属蛋白酶为基质金属蛋白酶7。
<47>根据<33>～<46>中任一项记载的制造方法，其中，上述药物组合物包含药学上可接受的载体。
<48>根据<47>记载的制造方法，其中，上述载体为包含聚亚烷基二醇和蔗糖中的至少一种。
<49>根据<33>～<48>中任一项记载的制造方法，其中，上述药物组合物用于治疗疝、溶酶体储积症、瘢瘤、肥厚性疤痕、肌肉营养不良症或脊髓损伤。
<50>根据<33>～<49>中任一项记载的制造方法，其中，上述容器为管瓶、注射器或安瓿。
实施例
以下对本发明进行更具体详细说明。然而，本发明的技术范围不限定于此。
<制备例1>
1)软骨素酶ABC的制备
软骨素酶ABC根据日本特开平6-153947号公报记载的方法制备。即，通过从普通变形杆菌的培养上清精制来制造。得到的软骨素酶ABC的效价为0.40U/μg。
2)软骨素酶ABC的酶活性测定及浓度测定
软骨素酶ABC的酶活性通过以下方法测定。
利用0.01％(w/v)酪蛋白试剂(20mM磷酸缓冲液)将酶试料(软骨素酶ABC)稀释4000倍。在该稀释的酶试料100μL中添加底物溶液400μL(3mg/ml软骨素硫酸酯钠(日本药局方外医药品规格)、50mM 2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇、50mM乙酸钠、pH8)并混合。使溶液在37℃下反应20分钟后，在100℃的水浴中加热1分钟。冷却至室温后，添加0.05M盐酸5.0mL，制备试料溶液。利用0.01％(w/v)酪蛋白试剂将软骨素酶ABC标准物质稀释400倍。对该稀释的软骨素酶ABC标准物质的溶液100μL，进行与试料溶液的制备相同的操作，制备标准溶液。另外，对0.01％(w/v)酪蛋白试剂100μL，进行与试料溶液的制备相同的操作，制备对照溶液。对试料溶液、标准溶液以和对照溶液，通过紫外线可见光吸光度测定法测定在波长232nm处的吸光度AT、AS和AB，通过以下数学式求出酶溶液活性(U/mL)。此处，酶溶液活性为每单位液量的酶活性。
酶溶液活性(U/mL)＝(AT-AB)/(AS-AB)×4000/400×Us
AT:试料溶液的吸光度
AB:对照溶液的吸光度
AS:标准溶液的吸光度
US：软骨素酶ABC标准物质的酶溶液活性(U/mL)
应予说明，lU(unit、单位)定义为在上述反应条件下在1分钟内催化使1微摩尔的不饱和二糖游离的反应的酶活性的值。本说明书中使用的酶活性的值基于酶溶液活性求出。
软骨素酶ABC的酶量(蛋白质量，μg)通过以下半限注法(Lowry Method)测定。即，在利用纯水稀释50倍的酶试料(软骨素酶ABC)0.5mL中添加碱性铜试剂2.5mL并混合，在室温(20℃以上且25℃以下)下放置10分钟。在该液中添加lmol/L苯酚试剂0.25mL并混合，在室温下放置30分钟，作为试料溶液。将牛血清白蛋白溶于水中，以达到30μg/mL、40μg/mL、50μg/mL、60μg/mL或70μg/mL的方式制备溶液，对这些溶液0.5mL，分别进行与上述稀释50倍的酶试料相同的操作，作为标准溶液。另外，对于水0.5mL，进行与上述稀释50倍的酶试料相同的操作，作为空白液。对于这些液体，测定波长750nm处的吸光度。通过线性回归法描绘标准溶液的吸光度和蛋白质浓度，求出最近似于各点的标准曲线。由得到的标准曲线和试料溶液的吸光度求出试料溶液中的蛋白质量。
3)酶用缓冲液的制备
准备酶用缓冲液，使其为以下组成。
(组成；注射用蒸馏水1L中)
Figure BDA0002638347080000231
pH：6.5以上且7.5以下。
<参考例>
将上述酶试料(软骨素酶ABC)溶解于酶用缓冲液。将得到的酶溶液收纳于玻璃管瓶(管瓶3010；不二硝子株式会社制造)，使酶量分别为以下：
试料1：15.0μg/管瓶(6.0U/管瓶)
试料2：30.0μg/管瓶(12.0U/管瓶)
试料3：60.0μg/管瓶(24.0U/管瓶)。
将收纳于这些管瓶的酶溶液冻干(冻干后的水分含量2％(w/w)以下)。冻干后，利用氮气使管瓶内复压，利用橡胶塞塞住，得到包装体。
对各试料，测定冻干后的酶活性(U/管瓶)(n＝3)。另外，基于得到的酶活性的值，算出酶冻干后的效价(U/μg)。将其结果示于表1。应予说明，效价为每个酶量的酶活性。
[表1]
试样1 试样2 试样3
酶量(μg/管瓶) 15.0 30.0 60.0
冻干前酶活性(U/管瓶) 6.0 12.0 24.0
冻干后酶活性(U/管瓶) 4.6 10.5 21.8
冻干后效价(U/μg) 0.307 0.350 0.363
如表1所示，收纳于管瓶的酶量越少，效价越低。
<实施例1>
将使用酶用缓冲液制备的软骨素酶ABC溶液收纳于3ml大小的玻璃管瓶，使其成为9.1μg/管瓶(3.63U/管瓶；试料4～试料6)或1.3μg/管瓶(0.50U/管瓶；试料7)。作为玻璃管瓶，使用管瓶3010(不二硝子株式会社制造；试料4)、管瓶3010硅涂覆(管瓶的内表面具有通过喷雾热分解法(SPD法)形成的二氧化硅膜；不二硝子株式会社制造；试料5)和史特(SCHOTT，注册商标)Typelplus(管瓶的内表面具有通过等离子体化学气相沉积法(等离子体CVD法)形成的二氧化硅膜；SCHOTT公司制造；试料6、试料7)。
将收纳于这些管瓶的酶溶液冻干(冻干后的水分含量2％(w/w)以下)。干燥后，利用氮气使管瓶内复压，利用橡胶塞塞住，得到收纳有单位用量的包装体。
对各试料，测定冻干后的酶活性(U/管瓶)(n＝10)。另外，基于得到的酶活性的值，算出酶冻干后的效价(U/μg)。将其结果示于表2。
[表2]
试样4 试样5 试样6 试样7
酶量(μg/管瓶) 9.1 9.1 9.1 1.3
冻干前酶活性(U/管瓶) 3.63 3.63 3.63 0.50
冻干后酶活性(U/管瓶) 2.60 2.99 3.13 0.43
冻干后效价(U/μg) 0.286 0.328 0.344 0.331
<实施例2>
在试料4和试料6的包装体上利用铝盖拧紧，然后在250℃下干热灭菌5小时。干热灭菌后的酶活性，在试料4中为2.53U/管瓶，在试料6中为3.12U/管瓶。
<实施例3>
将酶溶液收纳于管瓶3010(不二硝子株式会社制造；试料8)和史特(SCHOTT，注册商标)Type1plus(SCHOTT公司制造；试料9)，并进行冻干(水分含量2％(w/w)以下)。冻干后，利用氮气使管瓶内复压，利用橡胶塞塞住，得到包装体。将得到的包装体在40±2℃、避光的条件下静置保存1个月、3个月或6个月，求出各保存时间后的效价(n＝3)。计算将保存开始时的效价设为100％时的各保存期间后的效价残存率(％)，并将算得的结果示于表3。
[表3]
Figure BDA0002638347080000251
另外，将试料9在5℃±3℃、避光的条件下静置保存12个月后，效价残存率为98％。
<制备例2>
1)软骨素酶ABC的制备
与制备例1相同地，根据日本特开平6-153947号公报记载的方法制备软骨素酶ABC。得到的软骨素酶ABC的效价为0.42U/μg。
<实施例4>
在制备例2得到的软骨素酶ABC中添加酶用缓冲液，制备酶溶液。将该酶溶液收纳于玻璃管瓶，使其为9.8μg酶/管瓶(4.1U/管瓶；试料10～试料12)。作为玻璃管瓶，使用史特(SCHOTT，注册商标)Typelplus(管瓶的内表面具有通过等离子体化学气相沉积法(等离子体CVD法)形成的二氧化硅膜；SCHOTT公司制造；试料10)、有机硅涂覆管瓶(管瓶的内表面具有有机硅树脂膜：岩田硝子工业株式会社制造；试料11)、氟涂覆管瓶(管瓶的内表面具有聚四氟乙烯膜；株式会社Universal制造；试料12)。
将收纳于这些管瓶的酶溶液冻干(冻干后的水分含量2％(w/w)以下)。干燥后，利用氮气使管瓶内复压，利用橡胶塞塞住，得到收纳有单位用量的包装体。
对于各试料，测定冻干后的酶活性(U/管瓶)(n＝3)。另外，基于得到的酶活性的值，算出酶冻干后的效价(U/μg)。将结果示于表4。
[表4]
试样10 试样11 试样12
酶量(μg/管瓶) 9.8 9.8 9.8
冻干前酶活性(U/管瓶) 4.10 4.10 4.10
冻干后酶活性(U/管瓶) 4.05 4.06 3.86
冻干后效价(U/μg) 0.415 0.416 0.395
本发明关于具体实施例和各种实施方式进行了记载，但本领域技术人员容易理解，可不脱离本发明的精神和范围而对本说明书记载的实施方式实施诸多改变、应用。
本申请主张基于2018年2月28日在日本专利局申请的日本特愿2018-35884号以及2018年7月27日在日本专利局申请的日本特愿2018-141542号的优先权，其内容通过参照整体援引入本申请。本说明书记载的全部文献、专利申请和技术标准通过参照援引入本说明书，与具体且单独地记录每个文献、专利申请和技术标准通过参照援引入本说明书相同。

Claims (9)

1.一种包装体，其特征在于，包含药物组合物和容器，
所述药物组合物为包含糖酵解酶作为有效成分的冻干制剂，
所述容器收纳所述药物组合物，并且所述容器的内表面具备选自精细陶瓷、有机硅树脂和氟树脂中的材料的至少一种。
2.根据权利要求1所述的包装体，其中，所述每个容器的糖酵解酶量小于10μg。
3.根据权利要求1或2所述的包装体，其中，所述每个容器的酶活性小于5单位。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的包装体，其中，所述酶的效价为0.3单位/μg以上。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的包装体，其中，所述包装体在5℃±3℃下具有12个月以上的保存稳定性。
6.一种包装体的制造方法，所述包装体包含药物组合物和收纳所述药物组合物的容器，所述包装体的制造方法包含：
将包含糖酵解酶的溶液收纳于容器的工序，所述容器的内表面具备选自精细陶瓷、有机硅树脂和氟树脂中的材料的至少一种；
将所述溶液冻干，得到药物组合物的工序。
7.根据权利要求6所述的制造方法，其中，所述药物组合物中的酶的效价为0.3单位/μg以上。
8.根据权利要求6或7所述的制造方法，其中，
收纳于所述容器的溶液的酶活性小于5单位。
9.一种药物组合物，其特征在于，通过在容器内将包含糖酵解酶的溶液冻干而得到，所述容器的内表面具备选自精细陶瓷、有机硅树脂和氟树脂中的材料的至少一种。
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