CN1117733C - 核苷酸还原酶抑制剂3－ap和3amp的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于3-氨基吡啶-2-醛缩氨基硫脲(3-AP)和3-氨基-4-甲基吡啶-2-醛缩氨基硫脲(3-AMP)的改进的和有效的化学合成方法。

Description

核苷酸还原酶抑制剂3-AP和 3AMP的合成方法
                           发明领域
本发明是关于核苷酸还原酶抑制剂的新的化学合成方法。
                           发明背景
癌症是现今已知的主要死亡原因之一，许多实体肿瘤的有效治疗至今仍然是令人困惑的问题。人们认为对核苷酸还原酶具有强抑制作用的新的抗肿瘤药物，即一种用于细胞复制的主要酶，是对现今癌症的药物治疗方法的一种有效补充。
众所周知，核苷酸还原转化为相应的脱氧核苷酸是DNA生物合成中的关键步骤。由于脱氧核苷酸在哺乳动物细胞中的含量非常低，研究者认为核苷酸还原酶抑制剂比阻断DNA合成中的DNA聚合酶抑制剂更有效。参见Cory和Choba，“针对核苷二磷酸酯还原酶组分的综合化学治疗”， Inhibitors of Rjbonucleoside diphosphate reductase Activitg，Corg，J.G.and Cory，A.M.Eds.；Pergamon Press：Oxford，1989；PP245-264。因此，通过该工作人们认为开发核苷酸还原核强抑制剂将创选出治疗癌症的强有力的武器。
许多年来，核苷二磷酸酯还原酶的一类最有效的抑制剂，即新的α-(N)杂环醛缩氨基硫脲(HCTs)的研究已引起人们极大的关注。已经有多种HCTs的报道，例如5-羟基吡啶-2-醛缩氨基硫脲(5HP)、4-甲基-5-氨基-1-甲酰基异喹啉缩氨基硫脲(MAIQ-1)、5-(乙酰氨基)吡啶-2-醛缩氨基硫脲(5-AAP)、3-和5-氨基吡啶-2-醛缩氨基硫脲(3-AP和5AP)以及它们的4-甲基衍生物(3-AMP和5-AMP)、3-和5-羟基-4-甲基吡啶-2-醛缩氨基硫脲(3-HMP和5-HMP)。参见DeConti，et al.， Cancer Res.，1972，32，1455-1462；Agrawal，et al.， J.Med.Chem.1976，19，970-972；French，et al.J.Med.Chem.，1974，17，172-181；Liu，et al.， J.Med.Chem.1992，35，3672-3677；Wang，et al. J.Med. Chem.1992，35，3667-3671。
一系列HCTs的结构-活性关系研究揭示，3-AP和3-AMP显示比至今报道的其他HCTs对L1210白血病、M-109肺癌和人卵巢癌有较好的治疗效果。参见Liu，et al.， J.Med.Chem.1992，35，3672-3677；Agrawal等，“α-(N)-杂环羧醛缩氨基硫脲的化学和生物学活性”， Progress in Medical Chemistry；Ellis，G.P.；West，G.B.，Eds；Elsevier/North-Holland Biomedical Press：New York，1978；Vol.15，PP321-356。此外，与临床上使用的已批准的一种核苷酸还原酶抑制剂羟基脲比较，3AP和3-AMP是具有显著抗肿瘤活性的有效的制剂。这些化合物的大量研究已需要有相应的规模来生产这些制剂。
如图1合成路线所示，耶鲁大学Alan Sarto-relli博士的实验室首先完成了3-AP和3AMP的合成。虽然以前的合成方法具有在合成方法中使用的原料费用低的优点，但是已经证明由于该合成方案的反应历程较长，收率低和操作困难，因而比较麻烦。为此，本发明人研究了所述合成方法并开发了制备3-AP和3-AMP的新方法。
                          发明目的
本发明的目的是提供3-氨基吡啶-2-醛缩氨基硫脲(3-AP)和3-氨基-4-甲基吡啶-2-醛缩氨基硫脲(3-AMP)的有效的化学合成方法。
                        发明的简要说明
本发明是关于3-氨基吡啶-2-醛缩氨基硫脲(3-AP)和3-氨基-4-甲基吡啶-2-醛缩氨基硫脲(3-AMP)的改进的有效的化学合成方法。
本发明提供了3-AP和3-AMP的一种有效合成方法。在本发明的方法中，目标化疗药是由容易得到的原料合成，其总收率大于30％。该收率可与用现有技术的其他合成方法的总收率小于约10％相比较。
在关于3-AP和3-AMP的新合成方法的本发明中，一个特别关键的步骤是Stille或Heck的乙烯基化反应，该反应在吡啶部分的C-2位发生，以高收率(经常高达70％)产生2-乙烯基吡啶中间体，其在一系列高收率的合成步骤中可容易地分别转化为3-AP或3-AMP。在该方法中用反应方案2所示的Heck或Stille的乙烯基化反应将下面的吡啶部分P转化为2-乙烯基吡啶衍生物2-VP。
式中R是Cl、Br、I、甲烷磺酰基、甲苯磺酰基或三氟甲基磺酰；
R1是NO2、NH2、NHP、NPP′、N3或CO2R2；
P和P′是保护基；
R2是Me、Et、Pr或i-Pr；和
R3是H、C1-C20烷基、芳基、取代的芳基或COR2；和
R4是H或CH3。
可以使用的保护基P和P′包括酯基，如，式中R5是烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基、苯基、取代的苯基、苄基和取代的苄基，以及许多其它的基团。也可以使用现有技术中熟知的其他氨基保护基。
本发明涉及制备下式化合物的方法
Figure C9880514700092
式中R1是NO2、NH2、NHP、NPP′，N3或CO2R2；
P和P′是保护基；
R2是Me、Et、Pr或i-Pr；和
R4是H或CH3包括将下式化合物：
式中R是Cl、Br、I、甲烷磺酰基、甲苯磺酰基或三氟甲基磺酰基；
R1是NO2、NH2、NHP、NPP′、N3或CO2R2；
P和P′是保护基；
R2是Me、Et、Pr或i-Pr；和
R4是H或CH3进行乙烯基化反应，产生下式化合物：
Figure C9880514700101
式中R1是NO2、NH2、NHP、NPP′、N3或CO2R2；
P和P′是保护基；
R2是Me、Et、Pr或i-Pr；和
R3是H、C1-C20烷基、芳基、取代的芳基或CO2R2，和
R4是H或CH3；然后使化合物2-VP进行臭氧分解，得到化合物2-C。本发明还涉及制备下式化合物的方法
式中R4是H或CH3，包括将下式化合物：
与氨基硫脲反应，产生式TS1的缩氨基硫脲：
Figure C9880514700111
然后使化合物TS1进行还原步骤，将硝基还原成氨基。
在根据本发明的上述方法中，还原步骤在氯化亚锡或硫化钠存在下进行。
进一步地，本发明还提供了制备下式化合物的方法
式中R4是H或CH3，和P是保护基，优选是叔丁基氧羰基，包括下式化合物
与氨基硫脲反应，得到式TS2的缩氨基硫脲
此外，本发明还提供了制备式4化合物的方法
Figure C9880514700121
包括式3化合物
Figure C9880514700122
与二甲基甲酰胺二烷基乙缩醛，优选二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应，生成式3a化合物
然后所述化合物3a与氧化剂，优选高碘酸钠反应，生成化合物4，分离所述化合物4，从所述化合物3开始的化合物4的收率至少75％。
2-乙烯基化反应优选用选自下列的试剂进行：BuSnCH＝CHR3、(OH)2B-CH＝CHR3、ClZnCH＝CHR3和XMgCH＝CHR3(格利雅试剂，其中X是卤素，例如I、Br、Cl等)。乙烯基化反应通常在溶剂例如甲苯、二甲苯或其他有机溶剂中在加热下在三苯基膦(PPh3)和/或四(三苯基膦)合钯[Pd(PPh3)4]存在下进行。在吡啶的C-2位上引入乙烯基后，该基转化为醛(用臭氧分解或等效方法)，然后其在制备3-AP或3-AMP中转化为醛缩氨基硫脲。在其他乙烯基化反应中，使用苯乙烯、3-甲基丙酸酯，或有关的乙烯基化试剂与在乙酸钯[Pa(OAC)2]和三苯基膦(PPh3)共同存在下，在吡啶部分的C-2位引入乙烯基，其可容易地转化为2-醛，实际上是醛缩氨基脲或腙。
本发明的其他重要方面包括对于现有技术合成方法的改进。在现有技术中，2-氯吡啶衍生物转化为2-甲基吡啶的方法是两步方法，总收率只60％。在本发明中该转化在单一步骤中进行，收率约90％。通过在Suzuki条件下进行该甲基化，除了减少合成所需要的几个步骤和改进总收率外，本发明还使操作简单，从而使生产容易形成工业规模。该反应的这种高收率是意想不到的结果。
此外，现有技术中将2-醛转化为缩醛并在2-位偶合氨基硫脲前还原3-位的硝基是困难的，本发明找到了一种更简短更有效的方法将2-醛直接偶合到氨基硫脲上，接着将该硝基简单还原。
在本发明的优选方法中，本发明方法具有大量制备3-AP和3-AMP且不使用昂贵的原料所得最终产物总收率高的优点。本发明的方法生产高纯度的抗癌化合物，这适合于按比例放大和工业生产的收率。本方法提出了现有技术方法收率较低的问题，并使3-AP和3-AMP工业化生产在经济上可实现。
                       附图的简要说明
图1，反应方案1表示3-AP和3-AMP现有技术的合成方法，每个合成都通过吡啶-2-醛中间体(4和11)。在3-AP的情况下，合成完成的总收率约9.3％。在3-AMP的情况下，合成完成的总收率约2.3％。
图2，反应方案2提供了从2-氯3-硝基吡1开始的3-AP的两条新合成路线和从2-氯-3-氨基吡啶19开始的一条新合成路线。这些合成完成的总收率是31.5-68.4％。实际上，路线C中描述的化学反应已用在单一操作中制备3-AP，得到大于20g产物。
图3，反应方案3提供了通过中间体2-醛11的3-AMP的两条新合成路线。这些合成完成的总收率是5.8-34％。
                        发明的详细说明
本说明书中，术语“瘤形成”是指一种病理过程，该过程导致癌或恶性肿瘤，即由细胞增殖产生的异常组织的形成和生长，该组织一般比正常组织生长更快并在引起新生长的刺激源停止后仍继续生长。恶性肿瘤显示出部分或全部缺乏正常组织的结构性组织和功能性协调，并总是侵染周围的组织，向若干位点转移，并在设法除去后常常复发，除非治疗适当，否则会引起患者死亡。在本文中，术语“瘤形成”用来描述所有的癌症状，包括与恶性血源性、腹水和实体瘤有关的病理过程。
使用的术语“保护”适用于受到保护以避免不需要的反应的任何一个或多个中间体中的磷酸酯基或羟基，但是该保护可以在选择的条件下消除。为此目的可使用的保护基包括，例如，三氯乙基、乙基、氰基乙基、三甲基甲硅烷基乙基、甲硅烷基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基、三苯基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基，还包括酯基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基酯。该保护基可以从甲硅烷基保护基、醚保护基和酯保护基中广泛选择，每个保护基的选择应考虑其保护某一部分避免发生不需要的反应的能力及其除去的容易程度和化学相容性。如同上面讨论的，本发明中间体中的氨基也可以保护。
本发明3-AP和3-AMP合成的改进方法收率较高，较安全和较容易实行，所述方法分别在反应方案图解2和3中概述。图2说明合成3-AP的三条合成路线。优点是减少了现有技术方法中的步骤数目(参见图1，图解1)，这是因为消除现有技术合成中的缩醛保护和脱保护步骤。在如图解2所示的路线A和B中，2-醛4直接转化为腙15，用氯化亚锡(关于这类反应的说明参见Atwal，k.S.et al.，J.Med.Chem.，1996，39-305-313)，和硫化钠(氧化偶氮苯还原，参见Porter.H.K.，Org Reace1973，20，455-483)进行随后的硝基官能团还原为氨基的反应。在路线C中N-Boc保护的2-醛22直接与氨基硫脲偶合，同时脱保护得到3-AP。这些一般方法以良好的收率得到3-AP。
合成2-醛吡啶中间体(化合物4和22)的三个不同方法如图解2中所示。在路线A所示的这三个方法的第一个方法中，2-氯吡啶化合物1的甲基化后用二氧化硒氧化2-甲基，得到2-醛化合物4，其在两个高收率的步骤中容易转化为3-AP。在路线A的分支所示的另一方法中，2-甲基-3-硝基吡啶3与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DMFDMA，尽管一些DMFDMA的有关缩醛类似物可用于该反应中)反应，得到中间体3a，接着用高碘酸钠(NaIO4)氧化，得到醛4，总收率84％，这是对用二氧化硒氧化2-甲基-3-硝基吡啶产生醛4的方法显著的改进。从2-氯-3-硝基吡啶可以完全合成3-AP，总收率55％。
在路线B上面分支所示的另一方法中，作为关键步骤的用铯催化的Stille乙烯基化反应引入2-乙烯基(参见Attwood，M.R.，et al，Tetrahedron Lett，1996，37，2731；Skoda-Foldes.R.，et al，Tetrahedron Lett，1996，37，2085；和Subramanyam，C.，et al，Tetrahedron Lett，1996，37，459)，接着臭氧分解，以很高的收率得到2-醛化合物4。路线C和路线B下面的分支所示的第三个方法，用铯催化的Heck乙烯基化反应(关于这类反应的说明参见Sit，S.Y.，etal，Bioorg Med Chem Lett，1996，6，499；和Ojima，I.，etal，Chem Rev，1996，96，635-662)，接着臭氧分解，生成醛化合物4或22(其中R是3-氨基位的保护基，包括Boc-t基，酯基，或现有技术中已知的和同该反应序列中使用的化学知识符合的有关保护基)，其用氨基硫脲容易地转化为3-AP，接着用某些条件(例如用酸)以除去氨基保护基或直接用HCl中的氨基硫脲除去保护基。用三条可供选择的合成路线中的每一条路线3-AP的收率是现有技术合成路线收率的3-7倍，这是意想不到的有益效果。这大大有利于工业规模生产临床试验用的和最终的治疗用的3-AP。
图3表示3-AMP的两条有效的合成路线。如图3中说明的，用二甲基吡啶8开始的合成减少了有机合成的步骤数，增加了总收率。亚硝化二甲基吡啶8，然后氧化2-甲基，产生2-醛11，将其直接偶合在氨基硫脲上，以高收率得到2-缩氨基硫脲27。最后2-缩氨基硫脲27在氧化偶氮苯还原条件下或用氯化亚锡转化为3-AMP，结果得到收率约为现有技术合成3-AP收率的三倍。在吡啶类似物24的2-羟基转化为2-三氟甲基磺酰基后用高收率的Stille乙烯基化反应，可从取代的吡啶类似物24开始有效地合成2-醛11。臭氧分解2-乙烯基，以高收率得到2-醛11。2-醛11与氨基硫脲反应，以高收率得到缩氨基硫脲27，在氧化偶氮苯还原条件下或用氯化亚锡将其还原成3-AMP由此完成合成。包括产生关键中间体11的Still乙烯基化反应的合成路线避免了困难的硝化反应和2-甲基的氧化，提高了总收率，比现有技术制备3-AMP的方法意想不到的地高15倍。
在上面描述优选的合成化学方法时，本技术领域技术熟练的人员会认识到可以使用替换或等效步骤得到相同的结果。例如普通技术人员可容易的替换某些试剂而实际上使用的所有溶剂可得到在各图解中所示的中间体。制备2-乙烯基吡啶中间体，例如，可以用合适的乙烯基生成剂和试剂的组合(在合适时包括三苯基膦或四(三苯基膦)合钯)和任何合适的溶剂而容易地制备。将乙烯基或苄基(甲基)转化为醛(在吡啶部分的2-位上)的氧化剂包括二氧化硒和臭氧，但是也可以使用其他合适的氧化剂。在氧解的情况下，(例如3-硝基转化为3-氨基)，使用SnCl2或Na2S是合适的。本领域普通技术人员可以用与合成所使用的所有化学知识符合的另一种保护基代替一种保护基。
有效的合成3-AP或3-AMP特别关键的问题是用Heck或Stille乙烯基化反应或在Suzuki条件下甲基化反应，在吡啶部分的2-位高收率地引入甲基或乙烯基，优选乙烯基。这些反应在吡啶部分的2-位以高收率进行(收率一般大于50％，最好情况下大于70％)。乙烯基化反应的优点是2-乙烯基可容易地转化为2-醛基，以便再用在极性溶剂如甲醇中进行的高收率的臭氧分解反应将其转化为2-缩氨基硫脲。优选的乙烯基化反应是用选自下列的试剂进行的Heck或Still乙烯基化反应：BU3SnCH＝CHR3、(OH)2B-CH＝CHR3、ClZnCH＝CHR3和XMgCH＝CHR3。乙烯基化反应通常在溶剂如甲苯中和加热条件下在三苯基膦(PPh3)和/或四(三苯基膦合钯[Pd(PPh)3]4)存在下进行。在Suzuki条件下进行的甲基化反应优于现有技术的两步甲基化反应，其优点包括大大提高收率，步骤数减少因而需要的操作也减少，工业生产合成方法的放大容易。另一方面，为了在3-硝基吡啶的2-位引入乙烯基，可以将2-甲基-3-硝基吡啶与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DMFDMA)反应，产生2-甲基氨基乙烯基-3-硝基吡啶化合物3a，接着用高碘酸钠(NaIO4)氧化得到醛4，收率意想不到的高，84％。
在吡啶的C-2位引入甲基或乙烯基时，该基可转化为醛，最终转化为醛缩氨基硫脲。现有技术中将2-醛转化为缩醛和在2-位偶合氨基硫脲前，在3-位还原硝基是困难的，而本发明的方法是一个简短的和有效的方法，其中2-醛直接偶合在氨基硫脲上，接着简单地将硝基还原。在该合成路线中3-硝基的还原是用标准的还原条件(在其他还原方法中的SnCl2或Na2S)容易进行。本发明3-AP或3-AMP从易得到的原料来合成，得到的收率是意想不到的，至少30％。在一些实施方案中，收率可高达55％或更高。
下面实施例只是举例说明本发明。本技术领域普通的技术熟练的人员将会理解，这些实施例决不限制本发明，可做出细节的变化而不离开本发明的构思和范围。
                           实施例
这部分提供了下列方法中的详细反应条件和每个化合物的特征。所有NMR谱对于1H在300MHz和对于13C在75MHz下用QEPlus 300MHz NMR波谱仪测定。质谱用VG ZAB-SE质谱仪和VG70-SE-4F仪记录。这里也包括一些有关参考文献。所有溶剂在使用前均蒸馏。
化合物3(2-甲基-3-硝基吡啶)(3)的合成
方法1.将钠(2.0g，0.087mol)加入装有丙二酸二乙酯(20g，0.125mol)的烧瓶中。反应混合物在室温下搅拌1h，加热至120℃(油浴温度)50分钟。向固体物质的悬浮体中加入甲苯(120ml)，接着加入2-氯-3-硝基吡啶1(12.8g，0.08mol)在40ml甲苯中的溶液。反应混合物回流8h，然后在室温下搅拌过夜。在减压下分离溶剂，剩余物溶于30％H2SO4(60ml)中。反应混合物加热至125℃(油浴)保持7h，冷却和倒入冰(200g)中。反应混合物用饱和NaHCO3溶液中和，用硅藻土过滤，用***萃取几次。合并的萃取液用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，剩余物在减压下蒸馏，得到6.65g(50％)所需产物3。
方法2.将2-氯-3-硝基吡啶1(793mg，5.0mmol)、甲基硼酸(329mg，5.5mmol)、Pa(PPh3)4(578mg，0.5mmol)和K2CO3(2.073g，15.0mmol)在二烷(25ml)中的混合物回流2天。然后冷却至室温，过滤。分离溶剂，剩余物用闪蒸色谱(50％乙酸乙酯的己烷溶液)分离，得到623mg(90％)2-甲基-3-硝基吡啶3。
1H NMR(CDCl3)δ2.88(s，3H)，7.36(dd，1H，J＝4.8 & 8.4Hz)，8.28(dd，1H，J＝1.2 & 8.1Hz)，8.73(dd，1H，J＝1.2 & 4.8Hz)。
2-醛化合物(4)的合成
向2-甲基-3-硝基吡啶3(2.07g，0.015mol)在35ml二烷中的溶液中加入二氧化硒(1.88g，0.017mol)。反应混合物回流16h，冷却至室温，过滤。在减压下分离溶剂，剩余物用硅胶闪蒸色谱(己烷/EtOAc＝1∶1)提纯，得到1.60g(70％)所需醛4。
1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，1H，J＝4.8 & 8.2Hz)，8.29(dd，1H，J＝1.1 &8.0Hz)，9.01(d，1H，J＝1.1 & 4.5Hz)，10.31(s，1H)。
2-醛化合物(4)的另一种合成
将2-甲基-3-硝基吡啶(3)(276mg，2mmol)和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DMFDMA)(477mg，4mmol)在二甲基甲酰胺(DMF，1ml)中的溶液在N2气氛下在140℃加热7h，然后在室温下搅拌过夜。在减压下分离溶剂，剩余物在真空下干燥。反应混合物非常清净，仅得到一种产物2-二甲基氨基乙烯基-3-硝基吡啶化合物3a，不进一步提纯就用于下面的氧化步骤中。上面制备的3a和NaIO4(1.283g，6mmol)在50％THF水溶液(20ml)中的溶液在室温下搅拌2h，过滤，用CH2Cl2萃取几次。合并的萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，用硅胶闪蒸色谱(己烷/EtOAc＝1∶1)分离，得到256mg(84％)2-醛(4)。
从2-醛(4)合成腙化合物(15)
醛4(750mg，4.93mmol)和氨基硫脲(540mg，5.92mmol)在70％乙醇(25ml)中的混合物在室温下搅拌6h，过滤，用H2O、C2H5、***洗涤，用真空干燥，得到893mg(80％)所需腙15。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.09(br，1H)，7.67(dd，1H，J＝4.9和8.2Hz)，8.27(s，1H)，8.38(d，1H，J＝7.7Hz)，8.60(br，1H)，8.85(d，1H，J＝4.4Hz)，11.97(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)δ125.1，132.7，138.3，144.7，145.6，152.9，179.3。
CIMS计算值(C7H7N5O2S)226(MH+)，实验值226。
2-乙烯基吡啶化合物(16)的合成
将2-氯-3-硝基吡啶1(417mg，2.63mmol)，Pd(PPh3)4(32mg，0.026mmol)，三苯基膦(20mg，0.078mmol)和乙烯基三丁基锡(1.00g，3.16mmol)的甲苯溶液(15ml)加热回流2h。反应混合物冷却至室温，然后用水(10ml)抑制。得到的混合物用EtOAc(3×30ml)萃取。合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤。滤液用真空浓缩，剩余物用硅胶色谱(20-30％EtOAc/己烷)提纯，得到339mg(86％)所需产物16，浅黄色油。
1H NMR(CDCl3)δ8.75(dd，1H，J＝1.3和4.5Hz)，8.16(dd，1H，J＝1.3和8.1Hz)，7.23-7.36(m，2H)，6.59(dd，1H，J＝1.6和16.7Hz)，5.70(dd，1H，J＝1.6和10.4Hz)；
LRMS m/e151(MH-)。
从2-乙烯基吡啶化合物(16)合成2-半缩醛和2-醛化合物(17和4)
将2-乙烯基吡啶16(800mg，5.33mmol)的甲醇溶液(20ml)在-78℃进行臭氧分解15min。反应用Me2S(2.2ml)抑制(在-78℃)，得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，剩余物进行短柱(4″硅胶)色谱分离，得到850mg(95％)产物17和4(17/4＝2∶3)的混合物。
醛4的1H NMR谱与报道的文献数据一致(Sartorelli et al.J.Med.Chem.，1992，35，3672-3677)。
1H NMR(半缩醛)17(CDCl3)：δ8.78(m，1H)，8.34(m，1H)，7.57(m，1H)，6.10(d，1H，J＝8.7Hz)，5.53(m，1H)，3.47(s，3H)。
2-乙烯基酯化合物18的合成
在密封管中将2-氯-3-硝基吡啶1(1.20g，7.6mmol)，丙烯酸甲酯(1.31g，15.2mmol)，三乙胺(0.92g，9.1mmol)，三苯基膦(0.60g，2.28mmol)，Pd(OAc)2(0.17g，0.76mmol)，和15ml DMF的混合物加热到120℃保持24小时。反应混合物冷却到室温，然后用水(10ml)抑制。得到的混合物用EtOAc(3×30ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液，剩余物用硅胶色谱(己烷∶EtOAc＝4∶1)提纯，得到0.80g(51％)所需产物18，黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.85(dd，1H，J＝1.5and4.5Hz)，8.16(dd，1H，J＝1.5and8.1Hz)，7.49(dd，1H，J＝4.8and8.4Hz)，7.22(d，1H，J＝15.3Hz)，3.85(s，3H)。
LRMS m/e209(MH-)。
HRMS计算值C9H8N2O4208.0484，实验值208.0484。
从2-乙烯基酯化合物18合成半缩醛和2-醛化合物(17和4)
将化合物18(0.44g，5.33mmol)的甲醇/甲基氯溶液在-78℃臭氧分解，用TLC监测反应。在反应后在-78℃用O2鼓泡反应混合物5min除去过量的O3。反应用Me2S(5ml)抑制(在-78℃)，得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，剩余物用硅胶色谱(己烷∶EtOAc＝4∶1-1∶1)提纯，得到0.286g(83％)产物17和4(17/4＝1∶2)的混合物。
从半缩醛和醛(17和4)的混合物合成腙化合物15
在室温下将浓HCl(1ml)加入醛4和半缩醛17(850mg，～4.85mmol)的乙醇水溶液(10ml乙醇和5ml水)中，接着加入氨基硫脲(483mg，5.34mmol)。反应混合物在室温下搅拌6h。这时用过滤收集黄色固体。得到的固体用水和乙醇依次洗涤三次，然后在真空下干燥1h，得到1.0g所需产物15，收率92％。
从腙(15)合成化合物7(3-AP)
方法1.将硝基化合物15(450mg，2.0mmol)加入SnCl2·2H2O(2.256g，10mmol)在6ml乙醇中的溶液中。反应混合物在N2气氛下回流过夜，过滤。将粗的固体溶于30ml热水中，过滤。用饱和NaHCO3溶液调节滤液至pH7.5，在室温下搅拌30min，过滤，用H2O，C2H5OH和***洗涤。得到的黄色固体再用THF萃取几次。蒸发合并的THF萃取液，剩余物用真空干燥，得到316mg(81％)3-AP。
方法2.将硝基化合物15(450mg，2.0mmol)和Na2S(468mg，6mmol)在H2O/C2H5OH(1∶1，20ml)中的混合物在室温下搅拌18h，浓缩。剩余物用1NHCl溶液调节至pH7.5，过滤，用水，C2H5OH，CH2Cl2洗涤，用真空干燥，得到355mg(91％)3-AP7。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.43(br，2H)，7.07(m，2H)，7.80(dd，1H，J＝1.2 and4.2Hz)，7.95(br，1H)，8.15(br，1H)，8.31(s，1H)，11.29(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)δ122.2，124.4，132.8，137.1，144.0，149.2，177.0。
LRMS(FAB)m/e196(MH-)。
HRMS计算值(C7H9N5S)196.0657，实验值196.0657。
2-氨基吡啶衍生物20的合成
方法1：在密封管中进行的反应。
在密封管中将2-氯-3-氨基吡啶19(1.28g，10.0mmol)，苯乙烯(5.72ml，50.0mmol)，碳酸氢钠(1.68g，20.0mmol)，三苯基膦(1.31g，5.0mmol)和Pd(OAc)2(0.12g，0.50mmol)的DMF(20ml)悬浮液在130℃加热24小时。这时，将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3(10ml)和水(10ml)抑制。反应混合物用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液用真空浓缩，剩余物进行色谱分离(25％乙酸乙酯的己烷溶液)得到1.47g(75％)所需产物20。
方法2：在1大气压下进行的反应。
将2-氯-3-氨基吡啶19(20g，155.6mmol)，苯乙烯(89ml，778mmol)，碳酸氢钠(26g，311mmol)，三苯基膦(20g，78mmol)和Pd(OAC)2(1.74g，7.8mmol)的DMF(150ml)悬浮液在135℃加热48小时。这时，反应混合物冷却至室温，加入100ml乙酸乙酯。用硅藻土过滤混合物，滤液用真空浓缩。剩余物进行色谱分离(25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到22.7g(74％)所需产物20，黄色固体。
从2-氨基吡啶衍生物20合成醛22
将2-氨基吡啶衍生物20(5.00g，25.51mmol)溶于热的叔丁醇(100ml)中。向该热溶液(～40℃)中加入(t-Boc)2O(6.68g，30.61mmol)。在室温下搅拌该溶液几小时后，加入附加量的(t-Boc)2O(2.78g，12.76mmol)。反应混合物在室温下再搅拌15h。这时，乳状的悬浮液进行溶剂蒸发。在分离溶剂后，得到的剩余物用(1∶1)EtOAc/Et2O(100ml)溶解。生成的溶液用盐水洗涤。分离有机相，并保存。水相用相同的混合溶剂(3×50ml)反萃取。合并的有机相干燥和用真空浓缩，得到～10g粗产物21，浅棕色固体。
粗的N-Boc保护的吡啶衍生物21(～25.5mmol)溶于MeOH(120ml)和二氯甲烷(30ml)中。得到的溶液冷却至-78℃，进行臭氧分解～45min。反应用Me2S(8ml)抑制，在室温下搅拌过夜。用真空分离溶剂，剩余物用硅胶色谱(10-15％乙酸乙酯的己烷溶液)提纯，得到5.23g(两步共92％)所需醛22，白色固体。
从醛22合成化合物7(3-AP)
将3ml浓HCl加入醛22(1.468g，6.61mmol)和氨基硫脲(662mg，7.27mmol)在EtOH/H2O(22.5ml，乙醇含量67％)中的混合物中。生成的溶液加热回流3h。反应混合物冷却至室温，过滤。粗的浅黄色3-AP-HCl盐加入烧瓶中，向其中加入40ml热水和8ml 10％NaHCO3。混合物在室温下搅拌1h(在pH～7.5下)。过滤出固体，用水10ml)、EtOH(3ml)和Et2O(10ml)漂洗。得到的固体在高真空下干燥几小时，得到1.195g(93％)所需3-AP7。
化合物10的合成
将发烟硫酸(500g，5.1mol)缓慢地加入2，4-二甲基吡啶8(55ml，0.48mmol)中，在搅拌下在冰浴中冷却。缓慢地加入硝酸钾。反应混合物在室温下搅拌1h后加热至110℃保持7h，冷却至室温，搅拌过夜。反应混合物倒入冰(1.0kg)中，用固体NaOH中和至pH9，用***萃取。合并的萃取液用无水Na2SO4干燥。分离溶剂，剩余物在减压下蒸馏，得到37.83g(53％)3-硝基二甲基吡啶10和5-硝基二甲基吡啶5。再用蒸馏分离得到纯的3-硝基二甲基吡啶10。
1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H)，2.57(s，3H)，7.13(d，1H，J＝4.8Hz)，8.46(d，1H，J＝5.0Hz)。
化合物11的合成
在N2气氛下将3-硝基二甲基吡啶10(760mg，5mmol)和二氧化硒(555mg，5mmol)在15ml二烷中的混合物回流14h，加入附加的SeO2(555mg，5mmol)。反应混合物再回流8h，用硅藻土过滤。在减压下分离溶剂，剩余物用快速硅胶色谱(己烷/EtOAc＝2∶1)分离，得到357mg(43％)醛11。
1H NMR(CDCl3)δ2.42(s，3H)，7.54(d，1H，J＝4.9Hz)，8.76(d，1H，J＝4.9Hz)，10.02(s，1H)。
从2-醛(11)合成腙27
在室温下将醛11(3.110g，18.73mmol)和氨基硫脲(2.65g，29.08mmol)在70％乙醇(20ml)中的混合物搅拌8h，过滤，用H2O，C2H5OH，***洗涤，用真空干燥，得到4.12g(92％)腙27。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，6.68(br，1H)，7.58(d，1H，J＝5.1Hz)，8.04(s，1H)，8.65(d，1H，J＝4.8Hz)，8.72(br，1H)，12.01(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)615.7，126.5，137.7，139.6，142.3，144.9，150.5，178.8。
LRMS m/e 240(MH-)。
HRMS计算值(C8H9N5O2S)240.0555，实验值240.0557。
2-O-Tf化合物25的合成
在0℃下将三氟甲磺酸酐(5.7g，21mmol)缓慢地加入溶于5ml CH2Cl2中的2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶24(3.08g，20mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.44g，20mmol)中，反应混合物在0℃搅拌过夜，用200ml CH2Cl2稀释，接着用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。分离溶剂后的粗化合物用硅胶柱色谱分离，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到4.95g所需产物25(87％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.38(d，1H，J＝5.1Hz)，7.39(d，1H，J＝5.1Hz)，2.53(s，3H)。
2-乙烯基吡啶化合物26的合成
将2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶三氟甲磺酸盐25(7.74g，27.06mmol)，三丁基乙烯基锡(10.3g，32.47mmol)和四(三苯基膦)合钯(O)(1.56g，1.35mmol)在100ml无水甲苯中的混合物加热回流3h，然后冷却至室温，用20ml盐水抑制。混合物同乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并的有机相用MgSO4干燥。蒸发溶剂后的粗产物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)提纯，得到2.82g所需化合物26(收率70％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.51(d，1H，J＝5.1Hz)，7.13(d，1H，J＝5.1Hz)，6.66(dd，1H，J＝10.5和12.3Hz)，6.55(d，1H，J＝1.8Hz)，5.63(dd，1H，J＝10.5and 1.8Hz)，2.32(s，3H)。
HRMS计算值(C8H8N2O2)164.0586，实验值164.0586。
从2-乙烯基吡啶化合物26合成2-醛11
在-78℃将烯烃26(4.03g，24.54mmol)在100ml甲醇中的溶液臭氧分解，反应用TLC监测。反应后，通过在-78℃用O2鼓泡5min分离过量O3。反应用Me2S(10ml)抑制(在-78℃)，生成的反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc＝4∶1-2∶1)提纯，得到3.51g(86％)醛11。
从腙化合物27合成化合物14(3-AMP)
方法1.将硝基化合物27(478mg，2mmol)加入SnCl2·2H2O(2.256g，10mmol)在6ml乙醇中的溶液中。反应混合物在N2气氛下回流过夜，冷却和过滤。将固体溶于30ml热水中，过滤。滤液用饱和NaHCO3溶液调节至pH7.5，在室温下搅拌30min，过滤，用H2O，C2H5OH和***洗涤。得到的黄色固体用THF萃取几次。合并的萃取液蒸发至干燥，得到227mg3-AMP14。蒸发第一乙醇滤液，剩余物用饱和NaHCO3溶液调节至pH8，用THF萃取二次。蒸发合并的THF萃取液，剩余的固体用H2O，C2H5OH和***洗涤。为了进一步提纯，固体用THF萃取几次。蒸发合并的THF萃取液，得到另一部分3-AMP(45mg)。总收率65％(272mg)。
方法2.将硝基化合物27(120mg，0.5mmol)和Na2S(117mg，1.5mmol)在6ml1∶1的H2O/C2H5OH混合物中的溶液在N2气氛下回流3h。浓缩溶液，用1N HCl溶液调节至pH7，过滤，用H2O，C2H5OH，CH2Cl2洗涤，用真空干燥，得到65mg(62％)3-AMP14。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H)，6.16(br，2H)，6.99(dd，1H，J＝4.4Hz)，7.76(d，1H，J＝4.4Hz)，7.93(br，1H)，8.17(br，1H)，8.34(s，1H)，11.33(s，1H)。
FABMS计算值(C8H11N5S)210，实验值210(MH+)。
当然，上述实施例和实施方案是为了用实施例说明本发明，无论如何也不应当认为限制本发明。本领域普通技术人员对上述本发明可以做的各种改进或变化也是本发明预料到的包括在本申请和下面的权利要求的构思和范围内。

Claims (21)

1.制备下式化合物的方法
Figure C9880514700021
式中R1是NO2、NH2、NHP、NPP′，N3或CO2R2；
P和P′是保护基；
R2是Me、Et、Pr或i-Pr；和
R4是H或CH3包括将下式化合物：
Figure C9880514700022
式中R是Cl、Br、I、甲烷磺酰基、甲苯磺酰基或三氟甲基磺酰基；
R1是NO2、NH2、NHP、NPP′、N3或CO2R2；
P和P′是保护基；
R2是Me、Et、Pr或i-Pr；和
R4是H或CH3进行乙烯基化反应，产生下式化合物：
Figure C9880514700031
式中R1是NO2、NH2、NHP、NPP′、N3或CO2R2；
P和P′是保护基；
R2是Me、Et、Pr或i-Pr；和
R3是H、C1-C20烷基、芳基、取代的芳基或CO2R2，和
R4是H或CH3；然后使化合物2-VP进行臭氧分解，得到化合物2-C。
2.根据权利要求1的方法，其中R是Cl、Br或I，R1是NO2。
3.根据权利要求1的方法，其中R3是H。
4.根据权利要求1的方法，其中R3是苯基。
5.根据权利要求1的方法，其中R4是H。
6.根据权利要求1的方法，其中R4是CH3。
7.根据权利要求1的方法，其中R1是NO2。
8.根据权利要求1的方法，其中R1是NH2。
9.根据权利要求1的方法，其中R是甲烷磺酰基、甲苯磺酰基或三氟甲基磺酰基。
10.制备下式化合物的方法
式中R4是H或CH3，包括将下式化合物：
Figure C9880514700041
与氨基硫脲反应，产生式TS1的缩氨基硫脲：
Figure C9880514700042
然后使化合物TS1进行还原步骤，将硝基还原成氨基。
11.根据权利要求10的方法，其中R4是H。
12.根据权利要求10的方法，其中R4是CH3。
13.根据权利要求10的方法，其中所述还原步骤在氯化亚锡存在下进行。
14.根据权利要求10的方法，其中所述还原步骤在硫化钠存在下进行。
15.制备下式化合物的方法
式中R4是H或CH3，且P是保护基，包括下式化合物
与氨基硫脲反应，得到式TS2的缩氨基硫脲
Figure C9880514700052
16.根据权利要求15的方法，其中R4是H。
17.根据权利要求15的方法，其中R4是CH3。
18.根据权利要求15的方法，其中所述保护基P是叔丁基氧羰基。
19.制备式4化合物的方法
Figure C9880514700053
包括式3化合物
与二甲基甲酰胺二烷基乙缩醛反应，生成式3a化合物
然后所述化合物3a与氧化剂反应，生成化合物4，分离所述化合物4，从所述化合物3开始的化合物4的收率至少75％。
20.根据权利要求19的方法，其中所述二甲基甲酰胺二烷基乙缩醛是二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛。
21.根据权利要求19的方法，所述氧化剂是高碘酸钠。
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