CN104945313A - 一种2-甲基-3-溴吡啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2-甲基-3-溴吡啶的制备方法，包括如下步骤：（1）丙二酸二乙酯和碱金属反应生成盐，再滴加2-氯-3-硝基吡啶的甲苯溶液进行缩合反应，之后在酸性条件下脱羧得2-甲基-3-硝基吡啶；（2）2-甲基-3-硝基吡啶在Pd/C催化下，甲醇作溶剂，加氢还原，抽滤，滤液浓缩，得2-甲基-3-氨基吡啶；（3）2-甲基-3-氨基吡啶先与酸生成盐，冷却至-10℃-0℃，滴加溴，滴完滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕调节溶液pH为碱性，再进行萃取、干燥、浓缩，得2-甲基-3-溴吡啶。采用本发明的有益效果是：反应条件温和，易于操作，后处理简单，容易放大生产，非常适合工业化生产；催化效果好，收率高；原料价格便宜，生产成本低。

Description

一种2-甲基-3-溴吡啶的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2-甲基-3-溴吡啶的制备方法。
背景技术
2-甲基-3-溴吡啶是一种重要中间体，主要用作医药中间体、有机合成中间体、有机溶剂，也用于染料、香料及农药等的生产。
目前2-甲基-3-溴吡啶的主要合成路线是以2-甲基吡啶为原料，在Lewis酸的催化下和液溴反应，其产物为3-溴-2-甲基吡啶和5-溴-2-甲基吡啶的混合物，而且3-溴-2-甲基吡啶和5-溴-2-甲基吡啶较难分离。该方法的缺点是：三氯化铝的用量大，催化效果差；溴能在多个位置进行溴代，副产物多，产物收率低；所得产物3-溴-2-甲基吡啶的沸点与5-溴-2-甲基吡啶的沸点较低，分离比较困难，需要特殊的精馏装置，工业化生产困难。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中副产物多、产率低的技术不足，提供一种产率高、适合工业化生产的2-甲基-3-溴吡啶的制备。
为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种2-甲基-3-溴吡啶的制备方法，包括如下步骤：
（1）丙二酸二乙酯和碱金属反应生成盐，再滴加2-氯-3-硝基吡啶的甲苯溶液进行缩合反应，之后在酸性条件下脱羧得2-甲基-3-硝基吡啶；
（2）2-甲基-3-硝基吡啶在Pd/C催化下，甲醇作溶剂，加氢还原，抽滤，滤液浓缩，得2-甲基-3-氨基吡啶；
（3）2-甲基-3-氨基吡啶先与酸生成盐，冷却至-10℃-0℃，滴加溴，滴完滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕调节溶液pH为碱性，再进行萃取、干燥、浓缩，得2-甲基-3-溴吡啶。
进一步的，所述丙二酸二乙酯、碱金属、2-氯-3-硝基吡啶的摩尔比为5-6:1.1-1.3：1。
进一步的，所述碱金属选自：金属钠、金属钾中的一种。
进一步的，所述步骤（2）中加氢还原在高压釜中进行，还原温度为20-40℃，还原压力位0.5MPa。
进一步的，所述步骤（2）中的抽滤步骤采用硅藻土助滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤。
本发明的反应方程式为：
采用本发明的有益效果是：反应条件温和，易于操作，后处理简单，容易放大生产，非常适合工业化生产；催化效果好，收率高；原料价格便宜，生产成本低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应理解为对本发明的限制。
实施例1
（1）2-甲基-3-硝基吡啶的制备：将丙二酸二乙酯（80ml，0.5mol）和钠（2.53g，0.11mol）的混合物油浴升温至90℃，搅拌1h，在升温至120℃搅拌45min后冷却至室温。滴加2-氯-3-硝基吡啶(15.6g，0.1mol)的甲苯溶液，滴加完毕，将反应液升温至110℃反应1.5h，冷却至室温搅拌15h。减压蒸除溶剂，加入6N盐酸（100ml），升温回流3.5h后冷却至室温。用饱和碳酸钠溶液调节pH为碱性，用乙酸乙酯萃取，合并有基相，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得2-甲基-3-硝基吡啶，摩尔收率为92%。
（2）2-甲基-3-氨基吡啶的制备：将2-甲基-3-硝基吡啶（13.8g，0.1mol）溶于甲醇溶液中，加入10%Pd/C(0.1g)，该步反应在高压釜中进行，通氢气至压力为0.5MPa，升温至20℃，反应15h。薄层色谱监控至反应完全，冷却至室温，硅藻土助滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，这样可以防止Pd/C着火，滤液浓缩减压浓缩的2-甲基-3-氨基吡啶，摩尔收率为94%。
（3）2-甲基-3-溴吡啶的制备：在冰盐浴冷却下，将2-甲基-3-氨基吡啶（10.8g，0.1mol）加入到48%HBr（46ml，0.4mol）中，加完，冷却至-5℃，缓慢滴加液溴（15ml，0.3mol），30-35min加完，然后在0℃以下滴加40%的亚硝酸钠溶液42g，在1-1.1h内加完，加完继续在0℃以下搅拌30min，然后在20℃以下缓慢加入50%的氢氧化钠溶液，反应液用乙酸乙酯萃取，有基层用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，减压蒸干的2-甲基-3-溴吡啶，摩尔收率为95%。
实施例2
（1）2-甲基-3-硝基吡啶的制备：将丙二酸二乙酯（80ml，0.5mol）和钠（2.76g，0.12mol）的混合物油浴升温至90℃，搅拌1h，在升温至120℃搅拌45min后冷却至室温。滴加2-氯-3-硝基吡啶(15.6g，0.1mol)的甲苯溶液，滴加完毕，将反应液升温至110℃反应1.5h，冷却至室温搅拌15h。减压蒸除溶剂，加入6N盐酸（100ml），升温回流3.5h后冷却至室温。用饱和碳酸钠溶液调节pH为碱性，用乙酸乙酯萃取，合并有基相，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得2-甲基-3-硝基吡啶，摩尔收率为95%。
（2）2-甲基-3-氨基吡啶的制备：将2-甲基-3-硝基吡啶（13.8g，0.1mol）溶于甲醇溶液中，加入10%Pd/C(0.1g)，该步反应在高压釜中进行，通氢气至压力为0.5MPa，升温至30℃，反应15h。薄层色谱监控至反应完全，冷却至室温，硅藻土助滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，这样可以防止Pd/C着火，滤液浓缩减压浓缩的2-甲基-3-氨基吡啶，摩尔收率为97%。
（3）2-甲基-3-溴吡啶的制备：步骤同实施例1。
实施例3
（1）2-甲基-3-硝基吡啶的制备：将丙二酸二乙酯（80ml，0.5mol）和钠（2.99g，0.13mol）的混合物油浴升温至90℃，搅拌1h，在升温至120℃搅拌45min后冷却至室温。滴加2-氯-3-硝基吡啶(15.6g，0.1mol)的甲苯溶液，滴加完毕，将反应液升温至110℃反应1.5h，冷却至室温搅拌15h。减压蒸除溶剂，加入6N盐酸（100ml），升温回流3.5h后冷却至室温。用饱和碳酸钠溶液调节pH为碱性，用乙酸乙酯萃取，合并有基相，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得2-甲基-3-硝基吡啶，摩尔收率为95%。
（2）2-甲基-3-氨基吡啶的制备：将2-甲基-3-硝基吡啶（13.8g，0.1mol）溶于甲醇溶液中，加入10%Pd/C(0.1g)，该步反应在高压釜中进行，通氢气至压力为0.5MPa，升温至40℃，反应15h。薄层色谱监控至反应完全，冷却至室温，硅藻土助滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，这样可以防止Pd/C着火，滤液浓缩减压浓缩的2-甲基-3-氨基吡啶，摩尔收率为95%。
（3）2-甲基-3-溴吡啶的制备：步骤同实施例1。

Claims (5)

1.一种2-甲基-3-溴吡啶的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）丙二酸二乙酯和碱金属反应生成盐，再滴加2-氯-3-硝基吡啶的甲苯溶液进行缩合反应，之后在酸性条件下脱羧得2-甲基-3-硝基吡啶；
（2）2-甲基-3-硝基吡啶在Pd/C催化下，甲醇作溶剂，加氢还原，抽滤，滤液浓缩，得2-甲基-3-氨基吡啶；
（3）2-甲基-3-氨基吡啶先与酸生成盐，冷却至-10℃-0℃，滴加溴，滴完滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕调节溶液pH为碱性，再进行萃取、干燥、浓缩，得2-甲基-3-溴吡啶。
2.根据权利要求1所述的一种2-甲基-3-溴吡啶的制备方法，其特征在于所述丙二酸二乙酯、碱金属、2-氯-3-硝基吡啶的摩尔比为5-6:1.1-1.3：1。
3.根据权利要求1所述的一种2-甲基-3-溴吡啶的制备方法，其特征在于所述碱金属选自：金属钠、金属钾中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的一种2-甲基-3-溴吡啶的制备方法，其特征在于所述步骤（2）中加氢还原在高压釜中进行，还原温度为20-40℃，还原压力位0.5MPa。
5.根据权利要求3所述的一种2-甲基-3-溴吡啶的制备方法，其特征在于所述步骤（2）中的抽滤步骤采用硅藻土助滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤。
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