CN111757733A - 用于保护角膜的组合物 - Google Patents
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Abstract
发明人发现VCP抑制剂保护角膜内皮细胞和角膜上皮细胞。据此，本发明提供了用于保护角膜的组合物，其包含式(I)的化合物或其酯，氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一个方面，本发明提供了用于治疗和/或预防角膜疾病的组合物，其包含式(I)的化合物。另一方面，本发明提供了用于眼部灌流的组合物，其包含式(I)的化合物。在又一的方面，本发明提供了用于保存角膜移植物的组合物，其包含式(I)的化合物。
Description
技术领域
本申请要求日本专利申请No.2017-251839的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
本发明涉及用于保护角膜的组合物。
背景技术
角膜为构成眼睛的组织之一。位于角膜最内层的角膜内皮细胞作为泵起作用，对维持角膜透明性是不可缺少的。角膜内皮不具有***能力，一旦受损就不能再生。当角膜内皮受损时，受损部分周围的内皮细胞进行扩张来将其覆盖。然而，如果细胞过于减少，则角膜透明性不能维持，视敏度极端变差。
角膜内皮可以被眼内手术如白内障手术或青光眼手术，急剧眼压升高，炎症，外伤，和疾病如富克斯(Fuchs)内皮角膜营养不良而损伤。如果损伤进展，则需要通过角膜移植(例如，穿透性角膜移植术或剥离性角膜移植术)弥补减少的角膜内皮细胞。尚无可用的用于使角膜内皮细胞再生或抑制细胞的降低的有效治疗法。
角膜上皮细胞凭借存在于角膜缘(在角膜和结膜之间的边界)的干细胞而每天周转。然而，一旦干细胞因为例如外伤或结膜炎症疾病而耗尽，角膜上皮细胞则得不到充分供应，而角膜上皮缺陷。因此，不能维持角膜透明性，角膜上皮变成结膜的一部分，视敏度受损。此外，角膜上皮病症经常伴随强烈眼痛。虽然可以使用抗炎症剂用于抑制角膜上皮细胞和角膜上皮干细胞的降低，但效果有限。
在眼科手术或角膜移植中，必须保护角膜。有一些用于在眼科手术中眼部灌流的产品目前是可购得的，其包含谷胱甘肽以保护角膜内皮细胞和视网膜细胞。角膜保存液如Optisol-GS通常使用于保存捐献的角膜用于角膜移植，但保存效果无法长于约两周。
据此，在各种状况下需要角膜的保护以及治疗或预防角膜疾病。
已知一些具有VCP(valosin-containing protein，含缬酪肽的蛋白)ATP酶抑制活性的4-氨基-萘-1-磺酸衍生物(专利文献1)在治疗或预防影响在眼后节的视网膜组织和视神经的眼部疾病，如青光眼，视网膜色素变性，年龄相关的黄斑变性和缺血性眼部疾病中有效(专利文献2～4，非专利文献1和2)。然而，这些药剂对角膜的任何影响尚属未知。
参考文献
专利文献
专利文献1：WO2012/014994
专利文献2：WO2012/043891
专利文献3：WO2014/129495
专利文献4：WO2015/129809
非专利文献
非专利文献1：池田华子等.，Sci Rep 4,5970,2014
非专利文献2：中野纪子等.，Heliyon2，e00096，2016
发明概要
本发明的目的为提供用于保护角膜的组合物。
发明人已经发现，VCP抑制剂保护角膜内皮细胞和角膜上皮细胞。
据此，本发明的一个方面提供了用于保护角膜的组合物其包含式(I)的化合物，或其酯，氧化物，前药，药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中
Ra选自由卤素，羟基，烷基，卤代烷基，芳基，卤代或烷基取代的芳基，烷氧基，羟基-或羧基-取代的烷氧基，芳氧基，卤代或烷基取代的芳氧基，CHO，C(O)-烷基，C(O)-芳基，C(O)-烷基-羧基，C(O)-亚烷基-羧基酯，和氰基组成的组，且
m为选自0～4的整数。
本发明的另一个方面提供了用于治疗或预防角膜疾病的药物组合物，其包含式(I)的化合物，或其酯，氧化物，前药，药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个方面提供了用于眼部灌流的组合物，其包含式(I)的化合物，或其酯，氧化物，前药，药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个方面提供了用于保存角膜移植物的组合物，其包含式(I)的化合物，或其酯，氧化物，前药，药学上可接受的盐或溶剂合物。
根据本发明，提供保护角膜的组合物。具体地，提供用于治疗或预防角膜疾病的药物组合物。另外，提供用于眼部灌流或保存角膜移植物的组合物，其具有改善的角膜保护效果。
附图简述
图1在抗霉素或寡霉素的存在下培养的兔角膜内皮细胞的相位差图像，表明KUS121保护细胞。
图2显示在不存在葡萄糖下培养的兔角膜内皮细胞的相位差图像，表明KUS121保护细胞。
图3显示在抗霉素或寡霉素存在下、或不存在葡萄糖下培养的兔角膜内皮细胞中的细胞内ATP浓度的测量结果，表明在KUS121的存在下，细胞内ATP浓度的下降被抑制。
图4显示展示在毒胡萝卜素(thapsigargin)的存在下培养的永生人角膜内皮细胞的细胞形态和凋亡的相位差图像，表明KUS121抑制细胞损伤。
图5显示在毒胡萝卜素的存在下培养的永生人角膜内皮细胞的切割胱天蛋白酶3和PARP的蛋白质印迹(western blot)分析结果，表明在KUS121的存在下凋亡被抑制。
图6显示保存在Optisol-GS中1～4周的兔角膜的组织切片的HE染色图像，指示在KUS121或KUS187的存在下，角膜组织的形态学变化被抑制。
图7显示保存在Optisol-GS中1～4周的兔角膜的中央角膜厚度的测量结果，指示在KUS121或KUS187的存在下，角膜肿胀被抑制。
图8显示保存在Optisol-GS中1～4周的兔角膜的组织切片的TUNEL染色图像，指示在KUS121或KUS187的存在下，凋亡被抑制。对每一切片显示了三个不同视野的图像。
图9显示与图8相同视野的碘丙啶(PI)染色图像。
图10显示在Optisol-GS中保存1～4周的兔角膜组织切片中的TUNEL阳性细胞的百分比。在整个实验期间，在KUS121或KUS187的存在下的百分比低于对照组。
图11显示保存在Optisol-GS中1～4周的兔角膜的组织切片的Na+/K+ATP酶染色图像，表明从第1周开始，在KUS121或KUS187的存在下，角膜内皮细胞比在对照组中保持得更好。
图12显示与图11相同视野的PI染色图像。
图13显示在Optisol-GS中保存一周的兔角膜的组织切片的透射电子显微镜图像。在对照中观察到角膜上皮细胞的空泡化，微绒毛的消失，以及肿胀的角膜基质和角膜内皮细胞，但在KUS121的存在下则没有。
具体实施方式
当数值的值伴随用术语“约”时，该值意在代表在值的-10％～值的+10％的范围内的任何值。例如，“约20”是指“从18～22的值。”。用值的下限和值的上限定义的范围覆盖从下限至上限的所有的值，包括两限的值。当范围伴随用术语“约”时，两限被理解为伴随术语“约”。例如，“约20～30”理解为“18～33”。
除非另外定义，本文使用的术语理解为如有机化学，医学，药品科学，分子生物学和微生物学的本领域技术人员通常理解的那样。本文使用的几个术语如下描述定义。本文的定义优先于一般理解。
“烷基”指具有1～10个碳原子，优选1～6个碳原子的一价饱和脂肪烃基。烷基的例子包括但不限于直链及支链烃基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，和新戊基。
作为限定基团名称的词“取代”是指该基团的一种或多种氢原子相同或不同地被本文定义的一种或多种取代基取代。
“亚烷基”指具有1～10碳原子，优选1～6碳原子的二价饱和脂肪烃基。亚烷基基团包括支链及直链烃基。
“烷氧基”指-O-烷基基团，其中烷基如本文定义。烷氧基的例子包括但不限于，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基和正戊氧基。
“芳基”指具有6～14个碳原子的单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的一价芳族碳环式基团。典型芳基基团包括苯基和萘基。
“芳氧基”指-O-芳基基团，其中芳基如本文定义。芳氧基的例子包括苯氧基和萘氧基。
“氰基”指-CN基团。
“羧基(Carboxyl)”或“羧基(carboxy)”指-COOH基团或其盐。
“羧基酯”指-C(O)O-烷基基团，其中烷基如本文定义。
“卤素”指卤素，特别是氟，氯，溴或碘。
“羟基”指-OH基团。
除非另有说明，否则本文未明确定义的取代基通过首先描述取代基的末端官能团的名称，并依次描述朝向与化合物的其余部分的结合点的相邻官能团来命名。例如，取代基″芳基烷氧基羰基″指(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
一些式(I)的化合物具有对映体或非对映体，这取决于它们的取代基。它们可以是外消旋混合物或通过已知的方法分开的立体异构纯成分。一些化合物可以是同分异构体。
术语“酯″指在体内水解的酯，其可在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐。合适的酯包括例如，那些来自药学上可接受的脂肪族羧酸，特别是烷酸，烯酸，环烷酸和烷二酸的那些，其中每一个烷基或烯基部分具有例如6个以下的碳原子。酯的例子包括甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯。
术语“氧化物″指杂芳基的氮原子被氧化来形成N-氧化物的氧化物。
术语“前药″指化合物的前药，在合理的医学判断的范围内，合适用于与人类和动物的组织的接触而没有不适当的不良效果如毒性，刺激性，和过敏反应，与合理的利益/风险比相称，并用于它们的预期用途有效。前药在体内迅速转换，例如通过在血液的水解来产生上式所示的母体化合物。一般说明在T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems，Vol.14of the A.C.S.Symposium Series，和在Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中提供，两者通过引用并入本文。
术语“药学上可接受的盐”可以是式(I)的化合物与无机或有机酸的盐。优选的盐包括与无机酸，例如：盐酸，氢溴酸，磷酸或硫酸的盐，或，与有机羧酸或磺酸，例如：乙酸，三氟乙酸，丙酸，马来酸，富马酸，苹果酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，苯甲酸或甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，萘磺酸或萘二磺酸的盐。
药学上可接受的盐也包括与常规碱的盐，如碱金属盐(例如，钠或钾盐)，碱土金属盐(例如，钙或镁盐)，氨或有机胺(例如，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙基胺，普鲁卡因，二苄胺，N-甲基吗啉，二氢枞胺，甲基哌啶，L-精氨酸，肌酸，胆碱，L-赖氨酸，乙二胺，苄星青霉素(benzathine)，乙醇胺，葡甲胺或氨丁三醇)衍生的铵盐，特别是钠盐。
术语“溶剂合物”是指在固体或液态状态下通过配位与溶剂分子形成络合物形式的式(I)的化合物。合适的溶剂合物为水合物。
在本发明中提到的术语“式(I)的化合物”指包括其酯，氧化物，前药，药学上可接受的盐，和溶剂合物，除非在上下文中是不合适的。
在一个实施方式中，式(I)中的每个Ra基独立地选自由卤素，羟基，烷基，卤代烷基和烷氧基组成的组。
在一个实施方式中，式(I)中的每个Ra基独立地选自由卤素和烷基组成的组。
在一个实施方式中，式(I)具有两个Ra基，其为卤素和烷基。
在一个实施方式中，式(I)中的每个Ra基独立地选自由羟基，烷基和烷氧基组成的组。
在一个实施方式中，式(I)具有三个Ra基，其为羟基，烷基和烷氧基。
在一个实施方式中，式(I)的化合物为选自下表1中列出的化合物1～53：
[表1-1]
| 序号 | 化合物名称 |
| 1 | 4-氨基-3-(6-苯基吡啶-3-基偶氮)萘-1-磺酸 |
| 2 | 4-氨基-3-(6-对-甲苯基吡啶-3-基偶氮)萘-1-磺酸 |
| 3 | 4-氨基-3-(6-间-甲苯基吡啶-3-基偶氮)萘-1-磺酸 |
| 4 | 4-氨基-3-(6-邻-甲苯基吡啶-3-基偶氮)萘-1-磺酸 |
| 5 | 4-氨基-3-(6-联苯基-2-基吡啶-3-基偶氮)萘-1-磺酸 |
| 6 | 3-[6-(2-乙酰基苯基)吡啶-3-基偶氮]-4-氨基萘-1-磺酸 |
| 7 | 3-[6-(3-乙酰基苯基)吡啶-3-基偶氮]-4-氨基萘-1-磺酸 |
| 8 | 3-[6-(4-乙酰基苯基)吡啶-3-基偶氮]-4-氨基萘磺酸 |
| 9 | 4-氨基-3-[6-(2，4-二氯苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 10 | 4-氨基-3-[6-(2-三氟甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 11 | 4-氨基-3-[6-(4-三氟甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 12 | 4-氨基-3-[6-(2-氯苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 13 | 4-氨基-3-[6-(3-氯苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 14 | 4-氨基-3-[6-(4-氯苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 15 | 4-氨基-3-[6-(2-甲氧苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 16 | 4-氨基-3-[6-(4-甲氧苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 17 | 4-氨基-3-[6-(2-异丙氧基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 18 | 4-氨基-3-[6-(4-异丙氧基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 19 | 4-氨基-3-[6-(2-苯氧基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 20 | 4-氨基-3-[6-(3-甲氧苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
[表1-2]
| 21 | 4-氨基-3-[6-(2，3-二甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 22 | 4-氨基-3-[6-(2，5-二甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 23 | 4-氨基-3-[6-(3，5-二甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 24 | 4-氨基-3-[6-(3-三氟甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 25 | 4-{4-[5-(1-氨基-4-磺基萘-2-基偶氮)吡啶-2-基]苯基}-4-氧代丁酸 |
| 26 | 4-氨基-3-(6-联苯基-3-基吡啶-3-基偶氮)萘-1-磺酸 |
| 27 | 4-氨基-3-[6-(3-氰基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 28 | 4-氨基-3-[6-(4-氰基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 29 | 4-氨基-3-[6-(3，5-双三氟甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘磺酸 |
| 30 | 4-氨基-3-[6-(4-苯甲酰基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 31 | 4-氨基-3-[6-(2-丙氧基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 32 | 4-氨基-3-[6-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 33 | 4-氨基-3-[6-(5-氟-2-丙氧基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 34 | 4-氨基-3-[6-(2-氟-6-丙氧基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 35 | 4-氨基-3-[6-(4-氟-2-丙氧基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 36 | 4-氨基-3-[6-(5-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 37 | 4-氨基-3-[6-(2-氟-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 38 | 4-氨基-3-[6-(2-丁氧基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 39 | 4-氨基-3-[6-(2-己氧基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 40 | 4-氨基-3-[6-(4-丁基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
[表1-3]
| 41 | 4-氨基-3-[6-(2-羟基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 42 | 4-氨基-3-{6-[2-(6-羟基己氧基)苯基]吡啶-3-基偶氮}萘-1-磺酸 |
| 43 | 4-{2-[5-(1-氨基-4-磺基萘-2-基偶氮)吡啶-2-基]苯氧基}丁酸 |
| 44 | 4-氨基-3-{6-[2-(3-羟基丙氧基)苯基]吡啶-3-基偶氮}萘-1-磺酸 |
| 45 | 4-氨基-3-[6-(2-异丁氧基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 46 | 4-氨基-3-[6-(5-氯-2-羟基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 47 | 4-氨基-3-[6-(4-甲基二苯基-2-基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 48 | 4-氨基-3-[6-(4’-氯-4-甲基二苯基-2-基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 49 | 4-氨基-3-[6-(4，3’，5’-三甲基二苯基-2-基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 50 | 4-氨基-3-[6-(3’-氯-4-甲基二苯基-2-基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 51 | 4-氨基-3-[6-(2，6-二甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 52 | 4-氨基-3-[6-(3-甲酰基-2-异丙氧基-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
| 53 | 4-氨基-3-[6-(3-甲酰基-2-丁氧基-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸 |
在一个实施方式中，优选为4-氨基-3-[6-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸，其由下式表示：
或其酯，氧化物，前药，药学上可接受的盐或溶剂合物，特别是钠盐。
在一个实施方式中，优选为4-氨基-3-[6-(3-甲酰基-2-丁氧基-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸，其由下式表示：
或其酯，氧化物，前药，药学上可接受的盐或溶剂合物，特别是钠盐。
在WO2012/014994，WO2012/043891，WO2014/129495，和WO2015/129809(专利文献1～4)中详细描述了式(I)的化合物，特别是上述列出的化合物的特征和用于合成它们的方法，其内容通过引用全部并入本文
如以下实施例验证那样，式(I)的化合物保护角膜内皮细胞和角膜上皮细胞和抑制细胞死亡，因此能够保护角膜。如本文所用，术语“保护角膜″或“角膜保护”是指抑制角膜内皮细胞和角膜上皮细胞的细胞死亡，抑制角膜异常(例如，水肿，肿胀，或混浊)，和/或抑制角膜异常的发展，其中角膜为存在于受试者的眼睛中的角膜或用于移植而切离的角膜移植物。受试者可罹患或不罹患角膜疾病。
据此，本发明的一个方面提供了用于保护角膜的组合物，其包含式(I)的化合物。
本发明的一个方面提供了用于保护角膜的方法，包括将式(I)的化合物施用于需要其的受试者。
本发明的一个方面提供了用于保护角膜的方法，包括允许角膜与式(I)的化合物接触。
本发明的一个方面提供了用于保护角膜的式(I)的化合物。
本发明的一个方面提供了式(I)的化合物的用于保护角膜的用途。
本发明的一个方面提供了式(I)的化合物的用于制备用于保护角膜的组合物的用途。
凭借角膜保护效果，式(I)的化合物在例如用于治疗或预防角膜疾病的组合物，用于眼部灌流的组合物，或用于保存角膜移植物的组合物中是有用的。
(1)用于治疗或预防角膜疾病的药物组合物
术语“角膜疾病″指伴随角膜病变，紊乱，或损伤的疾病。角膜疾病可以为角膜内皮疾病或角膜上皮疾病。角膜内皮疾病的例子包括影响角膜内皮细胞的疾病，如角膜内皮变性(例如，角膜点状变性，富克斯内皮角膜营养不良，后部多形性角膜营养不良，虹膜角膜内皮综合征，和先天性遗传性角膜内皮营养不良)，病毒疾病(例如，巨细胞病毒内皮炎和疱疹性内皮炎)，剥脱综合征，和角膜内皮移植排斥；以及炎症或外界因素关联的物理损伤，如角膜葡萄膜炎，间质性角膜炎，角膜内皮炎，角膜移植后角膜内皮细胞丧失，在眼内手术后(例如，白内障手术，玻璃体手术，青光眼手术)的角膜损伤，青光眼发作引起的角膜损伤，长期使用接触镜引起的角膜损伤，角膜外伤，分娩时角膜外伤，和大泡性角膜病变。角膜上皮疾病的例子包括浅层点状角膜炎，角膜糜烂，角膜溃疡，干眼，干性角膜结膜炎，角膜边缘性溃疡(corneal marginal ulcer)，和角膜外伤。
如本文所用，术语“治疗”或“疗法”是指在罹患角膜疾病的受试者中，角膜疾病的原因被降低或除去，角膜疾病的进展被延迟或停止，和/或角膜疾病症状被减轻，缓解，改善，或除去。
如本文所用，术语“预防”或″预防”是指在受试者，特别是易患角膜疾病但尚未受该疾病影响的受试者中，疾病的发生被预防或疾病发生的可能性下降。易患角膜疾病但尚未受该疾病影响的受试者的例子包括，具有角膜疾病遗传倾向，如富克斯内皮角膜营养不良和后部多形性角膜营养不良的受试者，和具有角膜疾病的诱因的受试者。作为诱因的例子，包括眼内手术(例如，白内障手术，玻璃体手术，青光眼手术)，角膜移植，激光治疗，眼内压快速增加，炎症，外伤，和结膜炎。
接受角膜疾病的治疗或预防的受试者可以为动物，通常为哺乳动物(例如人，小鼠，大鼠，仓鼠，兔，猫，犬，牛，绵羊，猴等)，特别是人。
药物组合物可以任何方式通过通常已知的给药途径给药，例如，通过口服给药，肠外给药，注射，输液，眼部给药，前眼房给药，或玻璃体内给药。组合物可以为适合每一给药途径的剂型。
适合口服给药的剂型包括颗粒剂，细粒剂，粉剂，包覆片剂，片剂，栓剂，散剂，胶囊剂，微胶囊剂，咀嚼剂，液剂，悬浮剂，乳浊液。适合注射的剂型可以为常用的剂型例如，适合静脉内注射，输液，眼内注射，或活性成分的缓释制剂。适合眼部给药的剂型包括液体，悬浮液，和乳浊液。
这样剂型可以通过用常规方法配制活性成分来制造。如果对制剂有必要，可以添加各种药学上可接受赋形剂的任何一种。可以根据使用剂型使用任何赋形剂。赋形剂的例子包括缓冲化剂，表面活性剂，稳定剂，防腐剂，赋形剂，稀释剂，添加剂，崩解剂，粘合剂，包覆剂，润滑剂，滑润剂，调味剂，甜味剂，增溶剂。
在一个实施方式中，药物组合物为滴眼剂。滴眼剂通常可以准备通过使用等渗化剂如氯化钠或浓缩甘油；缓冲化剂如磷酸钠，乙酸钠；表面活性剂如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯40，或聚氧乙烯氢化蓖麻油；稳定剂如柠檬酸钠或依地酸钠；和防腐剂如苯扎氯铵或对羟基苯甲酸酯，但滴眼剂的成分不限于这些。滴眼剂可具有眼科制剂所接受的范围内的pH，例如，在pH 4～8的范围内。
药物组合物可以为眼部灌流液或待添加到眼部灌流液中的组合物。药物组合物可以为角膜保存液或待添加到角膜保存液中的组合物。具体细节如后文所述。
本领域技术人员可以根据受试者的动物种类、受试者的健康状况、年龄、体重、给药途径和剂型等因素适当设定药物组合物的剂量和给药次数，以便将有效量的式(I)的化合物施用于受试者，对给定情况下的有效量而言，本领域技术人员可通过常规实验容易地确定，这在临床医生的普通技能和判断的范围内。例如，用于***给药，可以在约0.001～1，000mg/kg体重/天，约0.01～300mg/kg体重/天，约0.1～100mg/kg体重/天，或约1.0～30mg/kg体重/天范围内给药式(I)的化合物。例如，通过局部给药，式(I)的化合物可以在约0.01～100μg/kg体重/天，约0.1～10μg/kg体重/天，或约0.3～3μg/kg体重/天的范围内给药。式(I)的化合物每天施用一次或更多，例如，每天施用两次、三次或四次。
式(I)的化合物可以单独使用或与至少一个其他活性成分，特别是用于治疗或预防角膜疾病的活性成分组合使用。例如，药物组合物可包含除了式(I)的化合物以外的至少一个活性成分。
当一些成分“组合”使用时，可以施用含有所有的成分的剂型，或可以施用分别含有所述成分的剂型的组合。只要成分使用于预防和/或治疗角膜疾病，所有的成分可以同时施用，或任何成分可以在较后的时间点施用。2个以上的进一步活性成分可以与式(I)的化合物组合使用。合适组合使用的活性成分的例子包括抗炎剂，抗菌剂，抗真菌剂，免疫抑制剂，抗病毒剂。
除了药物治疗以外的眼科治疗可以与用式(I)的化合物的角膜疾病的治疗或预防组合。合适疗法的例子包括手术，光动力疗法，基因治疗，再生医疗，角膜移植，激光治疗。
本发明的一个方面提供了用于治疗或预防角膜疾病的方法，包括将式(I)的化合物施用于需要其的受试者。
本发明的一个方面提供了用于治疗或预防角膜疾病的式(I)的化合物。
本发明的一个方面提供了式(I)的化合物用于治疗或预防角膜疾病的用途。
本发明的一个方面提供了式(I)的化合物用于制备用于治疗或预防角膜疾病的组合物的用途。
(2)用于眼部灌流的组合物
眼科手术，如白内障手术，玻璃体手术，或青光眼手术，可引起角膜疾病如角膜水肿或角膜混浊。将式(I)的化合物添加到眼科手术经常使用的用于眼部灌流和洗涤的眼部灌流液中，可保护角膜和预防角膜疾病。
用于眼部灌流的组合物可以为固体，半固体，或液态。组合物可以作为即时可用的眼部灌流液或待添加到眼部灌流液中的组合物提供。当组合物作为眼部灌流液提供时，组合物含有的其他成分可以相当于现有眼部灌流液中的那些，优选与水性体液的那些相似的成分，并可包含进一步的组分如谷胱甘肽，例如，氧基谷胱甘肽，以及抗生素。现有眼部灌流液的例子包括但不限于，生理食盐水，乳酸林格氏液，BSS PLUS(商品名)，Opeguard(商品名)，和氧基谷胱甘肽眼部灌流液(商品名)。当组合物为作为待添加到眼部灌流液中的组合物提供时，组合物可包含任何组分，除非其损害眼部灌流液的功能和安全。
用于眼部灌流的组合物可包含任何量的式(I)的化合物，只要化合物在组合物用于眼部灌流时以有效浓度存在。使用于眼部灌流的式(I)的化合物的有效浓度可以，例如，在0.1μM～10mM，1μM～1mM，2μM～200μM，5μM～100μM，或10μM～100μM范围内。
本发明的一个方面提供了用于对接受眼科手术的受试者进行眼部灌流的方法，包括使用包含式(I)的化合物的眼部灌流液。
本发明的一个方面提供了用于保护角膜的方法，包括对接受眼科手术的受试者用包含式(I)的化合物眼部灌流液进行眼部灌流。
本发明的一个方面提供了用于眼部灌流的式(I)的化合物。
本发明的一个方面提供了用于在眼部灌流中保护角膜的式(I)的化合物。
本发明的一个方面提供了式(I)的化合物用于眼部灌流的用途。
本发明的一个方面提供了式(I)的化合物用于在眼部灌流中保护角膜的用途。
本发明的一个方面提供了式(I)的化合物用于制备用于眼部灌流的组合物的用途。
本发明的一个方面提供了式(I)的化合物用于制备用于在眼部灌流中保护角膜的组合物的用途。
(3)用于保存角膜移植物的组合物
在角膜移植中，从角膜捐献者捐献的角膜需要保存到移植手术时。将式(I)的化合物添加到角膜保存液中可保护和保存角膜处于更好状态。
用于保存角膜移植物的组合物可以为固体，半固体，或液态形式。组合物可以作为即时可用的角膜保存液或待添加到角膜保存液中的组合物提供。当组合物作为角膜保存液提供时，组合物中含有的其他成分可以相当于现有角膜保存液中的那些。这样成分的例子包括：基本介质，缓冲剂，硫酸软骨素，葡聚糖，维生素类，ATP前体，抗生素。现有角膜保存液的例子包括但不限于，M199培养基，MEMα培养基，MK培养基，CSM培养基，CSMD培养基，DMEM/F-12培养基，Optisol-GS(商品名)，K-Sol(商品名)，和EP2(商品名)。当组合物作为添加到角膜保存液中的组合物提供时，组合物可包含任何组分，除非其损害角膜保存液的功能和安全。
用于保存角膜移植物的组合物可包含任何量的式(I)的化合物，只要化合物在组合物用于保存角膜移植物时以有效浓度存在。使用于保存角膜移植物的式(I)的化合物的有效浓度可以例如在0.1μM～10mM，1μM～1mM，2μM～200μM，5μM～100μM，或10μM～100μM范围内。
本发明的一个方面提供了用于保存角膜移植物的方法，包括在包含式(I)的化合物的角膜保存液中保存角膜移植物。
本发明的一个方面提供了用于保护角膜移植物的方法，包括在包含式(I)的化合物的角膜保存液中保存角膜移植物。
本发明的一个方面提供了用于保存角膜移植物的式(I)的化合物。
本发明的一个方面提供了用于在保存角膜移植物中保护角膜的式(I)的化合物。
本发明的一个方面提供了式(I)的化合物的用于保存角膜移植物的用途。
本发明的一个方面提供了式(I)的化合物用于在保存角膜移植物中保护角膜的用途。
本发明的一个方面提供了式(I)的化合物用于制备用于保存角膜移植物的组合物的用途。
本发明的一个方面提供了式(I)的化合物的用于制备用于在保存角膜移植物中保护角膜的组合物的用途。
例如，本发明提供了如下实施方式。
[1]用于保护角膜的组合物，其包含式(I)的化合物或其酯，氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中
Ra选自由卤素，羟基，烷基，卤代烷基，芳基，卤代或烷基取代的芳基，烷氧基，羟基-或羧基-取代的烷氧基，芳氧基，卤代或烷基取代的芳氧基，CHO，C(O)-烷基，C(O)-芳基，C(O)-烷基-羧基，C(O)-亚烷基-羧基酯，和氰基组成的组，且
m为选自0～4的整数。
[2]根据项1的组合物，其中每个Ra基独立地选自由卤素，羟基，烷基，卤代烷基和烷氧基组成的组。
[3]根据项1或2的组合物，其中每个Ra基独立地选自由卤素和烷基组成的组。
[4]根据项1～3中任一项的组合物，其中式(I)具有两个Ra基，其为卤素和烷基。
[5]根据项1或2的组合物，其中每个Ra基独立地选自由羟基，烷基和烷氧基组成的组。
[6]根据项1，2或5的组合物，其中式(I)具有三个Ra基，其为羟基，烷基和烷氧基。
[7]根据项1的组合物，其中式(I)的化合物为选自表1中所列的化合物。
[8]根据项1，2或7的组合物，其中式(I)的化合物为4-氨基-3-[6-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸或4-氨基-3-[6-(3-甲酰基-2-丁氧基-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸。
[9]根据项1～4，7和8中任一项的组合物，其中式(I)的化合物为4-氨基-3-[6-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸。
[10]根据项1～4和7～9中任一项的组合物，其包含4-氨基-3-[6-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸钠盐。
[11]根据项1，2和5～8中任一项的组合物，其中式(I)的化合物为4-氨基-3-[6-(3-甲酰基-2-丁氧基-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸。
[12]根据项1，2，5～8和11中任一项的组合物，其包含4-氨基-3-[6-(3-甲酰基-2-丁氧基-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸钠盐。
[13]根据项1～12中任一项的组合物，其中组合物用于治疗或预防角膜疾病。
[14]根据项13的组合物，其中角膜疾病为角膜内皮疾病。
[15]根据项14的组合物，其中角膜内皮疾病为角膜点状变性，富克斯内皮角膜营养不良，后部多形性角膜营养不良，虹膜角膜内皮综合征，先天性遗传性角膜内皮营养不良，巨细胞病毒内皮炎，疱疹性内皮炎，剥脱综合征，角膜内皮移植排斥，角膜葡萄膜炎，间质性角膜炎，角膜内皮炎，角膜移植后角膜内皮细胞丧失，眼内手术后角膜损伤，青光眼发作引起的角膜损伤，长期使用接触镜引起的角膜损伤，角膜外伤，分娩时角膜外伤，或大泡性角膜病变。
[16]根据项14或15的组合物，其中角膜内皮疾病为富克斯内皮角膜营养不良或大泡性角膜病变。
[17]根据项13的组合物，其中角膜疾病为角膜上皮疾病。
[18]根据项17的组合物，其中角膜上皮疾病为浅层点状角膜炎，角膜糜烂，角膜溃疡，干眼，干性角膜结膜炎，角膜边缘性溃疡，或角膜外伤。
[19]根据项13的组合物，其中角膜疾病为角膜点状变性，富克斯内皮角膜营养不良，后部多形性角膜营养不良，虹膜角膜内皮综合征，和先天性遗传性角膜内皮营养不良，巨细胞病毒内皮炎，疱疹性内皮炎，剥脱综合征，角膜内皮移植排斥，角膜葡萄膜炎，间质性角膜炎，角膜内皮炎，角膜移植后角膜内皮细胞丧失，眼内手术后角膜损伤，青光眼发作引起的角膜损伤，长期使用接触镜引起的角膜损伤，角膜外伤，分娩时角膜外伤，大泡性角膜病变，浅层点状角膜炎，角膜糜烂，干眼，干性角膜结膜炎，或角膜边缘性溃疡。
[20]根据项13或19的组合物，其中角膜疾病为富克斯内皮角膜营养不良，大泡性角膜病变，角膜糜烂，干眼，或角膜外伤。
[21]根据项1～20中任一项的组合物，其中组合物为滴眼剂。
[22]根据项1～20中任一项的组合物，其中组合物为眼部灌流液或待添加到眼部灌流液中的组合物。
[23]根据项1～20中任一项的组合物，其中组合物为用于保存角膜移植物的溶液或待添加到用于保存角膜移植物的溶液中的组合物。
[24]用于治疗或预防角膜疾病的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其酯，氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中
Ra选自由卤素，羟基，烷基，卤代烷基，芳基，卤代或烷基取代的芳基，烷氧基，羟基-或羧基-取代的烷氧基，芳氧基，卤代或烷基取代的芳氧基，CHO，C(O)-烷基，C(O)-芳基，C(O)-烷基-羧基，C(O)-亚烷基-羧基酯，和氰基组成的组，且
m为选自0～4的整数。
[25]根据项24的组合物，其中每个Ra基独立地选自由卤素，羟基，烷基，卤代烷基和烷氧基组成的组。
[26]根据项24或25的组合物，其中每个Ra基独立地选自由卤素和烷基组成的组。
[27]根据项24～26中任一项的组合物，其中式(I)具有两个Ra基，其为卤素和烷基。
[28]根据项24或25的组合物，其中每个Ra基独立地选自由羟基，烷基和烷氧基组成的组。
[29]根据项24，25或28的组合物，其中式(I)具有三个Ra基，其为羟基，烷基和烷氧基。
[30]根据项24的组合物，其中式(I)的化合物为选自表1中所列的化合物。
[31]根据项24，25或30的组合物，其中式(I)的化合物为4-氨基-3-[6-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸或4-氨基-3-[6-(3-甲酰基-2-丁氧基-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸。
[32]根据项24～27，30和31中任一项的组合物，其中式(I)的化合物为4-氨基-3-[6-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸。
[33]根据项24～27和30～32中任一项的组合物，其包含4-氨基-3-[6-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸钠盐。
[34]根据项24，25和28～31中任一项的组合物，其中式(I)的化合物为4-氨基-3-[6-(3-甲酰基-2-丁氧基-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸。
[35]根据项24，25，28～31和34中任一项的组合物，其包含4-氨基-3-[6-(3-甲酰基-2-丁氧基-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸钠盐。
[36]根据项24～35中任一项的组合物，其中角膜疾病为角膜内皮疾病。
[37]根据项36的组合物，其中角膜内皮疾病为角膜点状变性，富克斯内皮角膜营养不良，后部多形性角膜营养不良，虹膜角膜内皮综合征，先天性遗传性角膜内皮营养不良，巨细胞病毒内皮炎，疱疹性内皮炎，剥脱综合征，角膜内皮移植排斥，角膜葡萄膜炎，间质性角膜炎，在白内障手术后角膜损伤，角膜移植后角膜内皮细胞丧失，视网膜手术后角膜损伤，玻璃体手术后角膜损伤，青光眼手术后角膜损伤，青光眼发作引起的角膜损伤，长期使用接触镜引起的角膜损伤，角膜外伤，分娩时角膜外伤，或大泡性角膜病变。
[38]根据项36或37的组合物，其中角膜内皮疾病为富克斯内皮角膜营养不良或大泡性角膜病变。
[39]根据项24～35中任一项的组合物，其中角膜疾病为角膜上皮疾病。
[40]根据项39的组合物，其中角膜上皮疾病为角膜糜烂，干眼，或角膜外伤。
[41]根据项24～35中任一项的组合物，其中角膜疾病为角膜点状变性，富克斯内皮角膜营养不良，后部多形性角膜营养不良，虹膜角膜内皮综合征，先天性遗传性角膜内皮营养不良，巨细胞病毒内皮炎，疱疹性内皮炎，剥脱综合征，角膜内皮移植排斥，角膜葡萄膜炎，间质性角膜炎，在白内障手术后角膜损伤，角膜移植后角膜内皮细胞丧失，视网膜手术后角膜损伤，玻璃体手术后角膜损伤，青光眼手术后角膜损伤，青光眼发作引起的角膜损伤，长期使用接触镜引起的角膜损伤，角膜外伤，分娩时角膜外伤，大泡性角膜病变，角膜糜烂，或者干眼。
[42]根据项24～35和41中任一项的组合物，其中角膜疾病为富克斯内皮角膜营养不良，大泡性角膜病变，角膜糜烂，干眼，或角膜外伤。
[43]根据项24～42中任一项的组合物，其中组合物为滴眼剂。
[44]根据项24～42中任一项的组合物，其中组合物为眼部灌流液或待添加到眼部灌流液中的组合物。
[45]根据项24～42中任一项的组合物，其中组合物为用于保存角膜移植物的溶液或待添加到用于保存角膜移植物的溶液中的组合物。
[46]用于眼部灌流的组合物，其包含式(I)的化合物或其酯，氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中
Ra选自由卤素，羟基，烷基，卤代烷基，芳基，卤代或烷基取代的芳基，烷氧基，羟基-或羧基-取代的烷氧基，芳氧基，卤代或烷基取代的芳氧基，CHO，C(O)-烷基，C(O)-芳基，C(O)-烷基-羧基，C(O)-亚烷基-羧基酯，和氰基组成的组，且
m为选自0～4的整数。
[47]根据项46的组合物，其中每个Ra基独立地选自由卤素，羟基，烷基，卤代烷基和烷氧基组成的组。
[48]根据项46或47的组合物，其中每个Ra基独立地选自由卤素和烷基组成的组。
[49]根据46～48中任一项的组合物项，其中式(I)具有两个Ra基，其为卤素和烷基。
[50]根据项46或47的组合物，其中每个Ra基独立地选自由羟基，烷基和烷氧基组成的组。
[51]根据项46，47，或50的组合物，其中式(I)具有三个Ra基，其为羟基，烷基和烷氧基。
[52]根据项46的组合物，其中式(I)的化合物为选自表1中所列的化合物。
[53]根据项46，47，或52的组合物，其中式(I)的化合物为4-氨基-3-[6-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸或4-氨基-3-[6-(3-甲酰基-2-丁氧基-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸。
[54]根据项46～49，52，和53中任一项的组合物，其中式(I)的化合物为4-氨基-3-[6-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸。
[55]根据项46～49和52～54中任一项的组合物，其包含4-氨基-3-[6-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸钠盐。
[56]根据项46，47，和50～53中任一项的组合物，其中式(I)的化合物为4-氨基-3-[6-(3-甲酰基-2-丁氧基-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸。
[57]根据项46，47，50～53，和56中任一项的组合物，其包含4-氨基-3-[6-(3-甲酰基-2-丁氧基-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸钠盐。
[58]根据项46～57中任一项的组合物，其中组合物为眼部灌流液。
[59]根据项46～57中任一项的组合物，其中组合物为待添加到眼部灌流液中的组合物。
[60]用于保存角膜移植物的组合物，其包含式(I)的化合物或其酯，氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中
Ra选自由卤素，羟基，烷基，卤代烷基，芳基，卤代或烷基取代的芳基，烷氧基，羟基-或羧基-取代的烷氧基，芳氧基，卤代或烷基取代的芳氧基，CHO，C(O)-烷基，C(O)-芳基，C(O)-烷基-羧基，C(O)-亚烷基-羧基酯，和氰基组成的组，且
m为选自0～4的整数。
[61]根据项60的组合物，其中每个Ra基独立地选自由卤素，羟基，烷基，卤代烷基和烷氧基组成的组。
[62]根据项60或61的组合物，其中每个Ra基独立地选自由卤素和烷基组成的组。
[63]根据60～62中任一项的组合物，其中式(I)具有两个Ra基，其为卤素和烷基。
[64]根据项60或61的组合物，其中每个Ra基独立地选自由羟基，烷基和烷氧基组成的组。
[65]根据项60，61或64的组合物，其中式(I)具有三个Ra基，其为羟基，烷基和烷氧基。
[66]根据项60的组合物，其中式(I)的化合物为选自表1中所列的化合物。
[67]根据项60，61或66的组合物，其中式(I)的化合物为4-氨基-3-[6-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸或4-氨基-3-[6-(3-甲酰基-2-丁氧基-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸。
[68]根据60～63，66和67中任一项的组合物，其中式(I)的化合物为4-氨基-3-[6-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸。
[69]根据60～63和66～68中任一项的组合物，其包含4-氨基-3-[6-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸钠盐。
[70]根据60，61和64～67中任一项的组合物，其中式(I)的化合物为4-氨基-3-[6-(3-甲酰基-2-丁氧基-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸。
[71]根据60，61，64～67和70中任一项的组合物，其包含4-氨基-3-[6-(3-甲酰基-2-丁氧基-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸钠盐。
[72]根据60～71中任一项的组合物，其中组合物为用于保存角膜移植物的溶液。
[73]根据60～71中任一项的组合物，其中组合物为待添加到用于保存角膜移植物的溶液中的组合物。
本文所引用的文件的全部内容通过引用并入本文。
如下实施例并不用来限定或限制本发明。上述实施方式是非限制性的，并且可以在不脱离所附权利要求书所定义的本发明的范围的情况下进行修改。
实施例
在测试实施例中使用了如下化合物。
KUS121：4-氨基-3-[6-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸钠盐
KUS187：4-氨基-3-[6-(3-甲酰基-2-丁氧基-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸钠盐
KUS121和KUS187通过在WO2012/014994中公开的方法制备。
测试1：化合物在培养的兔角膜内皮细胞中的效果
将日本白色家兔(Funakoshi公司)的整个眼球用刀片沿角膜边缘割开将角膜分离。用月牙刀(crescent knife)将角膜内皮细胞机械性刮下和收集。在具有10％胎牛血清和2ng/ml bFGF的DMEM中制备了原代培养物。用胰蛋白酶处理和收集亚汇合细胞，然后以4×104细胞/孔的等量密度铺板在12孔板上并在相同培养基中培养24小时。随后，细胞在如下8种不同条件下培养：(1)对照(培养基+DMSO)，(2)培养基+KUS121(50μM)，(3)培养基+抗霉素(20μM)，(4)培养基+抗霉素(20μM)+KUS121(50μM)，(5)培养基+寡霉素(10μM)，(6)培养基+寡霉素(10μM)+KUS121(50μM)，(7)含有2ng/ml bFGF的DMEM(无葡萄糖)；和(8)含有2ng/ml bFGF的DMEM(无葡萄糖)+KUS121(50μM)。
(1)细胞形态
在添加药剂后，获得培养角膜内皮细胞的连续相位差图像。
图1显示在添加药剂后28小时的相位差图像。施用抗霉素或寡霉素引起角膜内皮细胞的死亡，但在KUS121(50μM)的存在下细胞死亡被抑制。图2显示在添加药剂后96小时的无葡萄糖培养的细胞的相位差图像。葡萄糖剥夺引起角膜内皮细胞的死亡，但在KUS121(50μM)的存在下细胞死亡被抑制。
(2)细胞内ATP浓度
在药剂的存在下培养的角膜内皮细胞(P＝1)用PBS(-)洗涤，用胰蛋白酶处理，悬浮在培养基(含有10％胎牛血清和2ng/ml bFGF的DMEM)中，并计数。然后2.5×104细胞离心，悬浮在PBS(-)中，并以5×103细胞/孔的密度分配到96孔板的5个孔中。对细胞进行荧光素酶分析(“细胞″ATP分析试剂，TOYO B-Net CO.，LTD.)。使用光度计测量荧光强度作为细胞内ATP的相对浓度。
图3显示了细胞内ATP浓度的测量结果。在用抗霉素或寡霉素处理27小时的细胞和在不存在葡萄糖下培养96小时的细胞中，细胞内ATP浓度下降，但在KUS121的存在下降低被抑制。
测试2：化合物在来自角膜的健康捐献者的人角膜内皮细胞中的效果
用于研究的角膜是从SightLifeTM(Seattle，WA)进口的。将角膜内皮细胞与后弹性膜(Descemet′s膜)一起从角膜剥离，并浸泡在角膜保存液(Optisol-GS，博士伦公司)中。角膜内皮细胞用胶原酶处理和收集。将细胞培养在条件限制的培养基中，所述条件培养基是通过在含有10％胎牛血清(FBS)的OptiMEM(Gibco，3195070)中培养3T3细胞24小时，然后在培养的培养基中添加10μM SB203580(Funakoshi，13067)和1μM SB431542(Wako，192-16541)而准备的。
通过如下步骤使角膜内皮细胞永生。通过PCR扩增SV40大T抗原和hTERT基因，并导入慢病毒载体(pLenti6.3-V5-TOPO；Life Technologies Inc.)。将慢病毒载体和三个辅助质粒(pLP1，pLP2，pLP/VSVG；Life Technologies Inc.)用转染试剂(Fugene HD；PromegaCorp.，Madison，WI)转染到293T细胞(RCB2202；Riken Bioresource Center，Ibaraki，日本)中。在转染48小时后收集含有病毒的培养上清，并添加到含有5μg/ml的凝聚胺(Polybrene)的角膜内皮细胞培养的培养基中，由此将SV40大T抗原和hTERT基因导入细胞。通过相位差显微镜观察建立的正常角膜内皮细胞的永生细胞系(iHCECs)。细胞具有与正常角膜内皮细胞相似的单层多角形细胞的形态。iHCECs维持在Dulbecco′s改良Eagle′s培养基(DMEM)+10％胎牛血清(FBS)中。
从培养永生人角膜内皮细胞中除去培养基，用温至～37℃的1×PBS(-)将细胞洗涤两次。然后添加1×PBS(-)并将细胞于37℃(5％CO2)孵育3分钟。在去除PBS(-)后，添加0.05％胰蛋白酶-EDTA(NACALAI TESQUE，INC.322778-34)并将细胞于37℃(5％CO2)孵育5分钟。将细胞悬浮在如下培养基中，并通过于1500rpm离心3分钟而收集。
培养基：DMEM(NACALAI TESQUE，INC.08456-36)+10％FBS(Biow est，S1820-500)+1％P/S(NACALAI TESQUE，INC.，26252-94)
将永生人角膜内皮细胞(批号：iHCEC1-1)以7×104细胞/孔的密度铺板在12孔板上，于37℃(5％CO2)培养24小时。
培养基：DMEM+10％FBS+1％P/S
将培养基更换为含有KUS121(10μM，25μM，50μM，或100μM)的培养基，培养细胞24小时。
培养基：DMEM+10％FBS+1％P/S
将培养基更换为含有10μM毒胡萝卜素(WAKO，209-17281)和KUS121(10μM，25μM，50μM，或100μM)的培养基，将细胞培养8小时。
培养基：DMEM+10％FBS+1％P/S
在添加毒胡萝卜素8小时后通过相位差显微镜观察细胞形态和凋亡。结果示于图4。当永生人角膜内皮细胞在不存在KUS121下用毒胡萝卜素处理时(TG)，观察到细胞的变形，表明细胞损伤。在培养在KUS121的存在下的细胞组中，变形被抑制。结果表明KUS121降低了由毒胡萝卜素引起的细胞损伤。
在形态的观察后，通过如下步骤进行蛋白质印迹分析。
在冰上从每个孔收集培养基，细胞用1×PBS(-)洗涤两次，收集洗涤液。为了收集悬浮细胞和死细胞，将收集的培养基和洗涤液于4℃800g离心12分钟，弃去上清液，获得颗粒。在冰上将蛋白提取缓冲剂(RIPA；50mM Tris-HCl(pH 7.4)，150mM NaCl，1mM EDTA，0.1％SDS，0.5％DOC，1％NP-40)添加到经洗涤的细胞上。将细胞与悬浮细胞和死细胞的颗粒一起悬浮。将收集的悬浮液在冷水中超声30秒，共三次通过超声仪(BIORUPTOR，TOSHODENKI)并于4℃，15000rpm离心10分钟来收集含有蛋白质的上清液。
将蛋白提取物(每份7μg)通过SDS-PAGE分离并转移到硝酸纤维素膜上。使用如下第一抗体；兔抗胱天蛋白酶3抗体(Cell Signaling，9662)，兔抗PARP抗体(CellSignaling，9542)，和小鼠抗GAPDH抗体(MEDICAL&BIOLOGICAL LABORATORIES CO.，LTD.，M171-3)。第二抗体为过氧化物酶-标记抗兔和抗小鼠抗体(GE Healthcare Biosciences，NA931V，NA934V)。将第一抗体兔抗胱天蛋白酶3，兔抗PARP抗体，和小鼠抗GAPDH抗体，分别按1∶1000，1∶1000，和1∶3000稀释。第二抗体按1∶5000稀释。通过ChemiLumi ONE Ultra(NACALAI TESQUE，INC.，11644-40)检测信号。检测条带的强度通过发光图像分析装置LAS-4000mini(Fujifilm Corporation)和ImageQuantTM软件(GE Healthcare)分析。
结果示于图5。当永生人角膜内皮细胞在KUS121不存在下用毒胡萝卜素处理时，检测到为胱天蛋白酶3的活性形式的切割胱天蛋白酶3(约17kDa)条带。在另一方面，在KUS121的存在下，切割胱天蛋白酶3几乎检测不到。因此，蛋白质印迹分析显示KUS121抑制了通过毒胡萝卜素引起的胱天蛋白酶的活化。结果表明，KUS121抑制归因于通过毒胡萝卜素引起的ER应激的细胞损伤。
测试3；化合物在兔角膜中的效果
将日本白色家兔安乐死，切除全眼球，通过使用刀片准备了硬角膜片。每4个硬角膜片在如下保存液中于4℃保存4周；(1)Optisol-GS(对照)，(2)Optisol-GS+KUS121(50μM)，或(3)Optisol-GS+KUS187(20μM)。组织依次进行包埋和切片。
(1)显微镜检查结果和中央部角膜厚度
组织切片用HE-染色染色并通过显微镜观察。在保存条件之间比较图像经时变化(图6)。获得包括中央部分的角膜的切片的显微图像，并测量中央角膜厚，并在保存条件之间比较经时变化(图7)。在Optisol-GS(对照)中保存的角膜中，角膜内皮细胞在第一周肿胀，角膜基质在第3周肿胀。在KUS121或KUS187存在中，细胞肿胀被抑制到第2周，角膜基质肿胀保持缓和到第4周。在KUS121和KUS187组中，角膜上皮和角膜厚度比在对照组中维持得更好，特别是在第3周或以后。结果表明，KUS121和KUS187保护角膜上皮细胞和角膜内皮细胞。
(2)通过TUNEL分析评估角膜上皮细胞的凋亡
通过TUNEL方法将组织切片荧光染色，并通过共聚焦显微镜观察。在三个不同视野获得角膜中央部的周围的上皮层的图像(图8)。图9显示相同视野的碘丙啶(PI)染色图像。对用PI染色的总角膜上皮细胞和TUNEL阳性细胞进行计数，计算TUNEL阳性细胞的百分比。在保存条件之间比较百分比的经时变化(图10)。对照组的角膜上皮细胞在第1周后，TUNEL阳性凋亡细胞增多。在KUS121和KUS187组凋亡被抑制。在整个实验期间中，KUS121和KUS187组的TUNEL阳性细胞少于对照组。结果表明，KUS121和KUS187抑制角膜上皮细胞的凋亡。
(3)通过Na+/K+ATP酶的免疫荧光染色评估的角膜内皮的功能
组织切片用抗Na+/K+ATP酶抗体进行了荧光染色，通过间接免疫荧光显微镜观察角膜的中央部周围的角膜内皮，并对图像在保存条件之间的经时变化进行比较(图11)。图12显示相同视野的PI染色图像。从第1周开始在KUS121和KUS187组中，角膜内皮细胞维持得比对照组更好。结果表明，KUS121和KUS187从更早的阶段保护角膜内皮细胞。
(4)电子显微镜
将保存了一周的角膜浸泡在含有2％戊二醛的0.1M磷酸缓冲液中，于4℃进行前固定，在0.1M磷酸缓冲液中于4℃过夜而洗涤，并在2％锇水溶液中于4℃3小时而进行后固定。对于脱水，将角膜于4℃(50％)或室温先后浸泡在高浓度的乙醇溶液(50，70，90，100，100，和100％)中15分钟。对于交换，将角膜于室温浸泡环氧丙烷中45分钟，然后于室温在环氧丙烷和环氧树脂的混合物中1.5小时。为了包埋，将样品和环氧树脂放入胶囊并在60℃固化48小时。然后通过使用超微刀准备了80-90nm的切片并放于200目上。切片用2％的乙酸铀和铅染色，并通过碳沉积加固(针对电子束的切片加固)。采用透射电子显微镜观察样品而获得图像(图13)。
在对照中观察到空泡化的角膜上皮细胞和消失的微绒毛，但在含有KUS121的溶液中保存的角膜中则没有。在对照中观察到肿胀的角膜基质和角膜内皮细胞，但在含有KUS121的溶液中保存的角膜中则没有。结果表明，KUS121从早期阶段保护角膜上皮细胞，角膜基质，和角膜内皮细胞。
测试1～3的结果显示，KUS121和KUS187保护角膜内皮细胞和角膜上皮细胞并抑制细胞死亡，并且在被保护而免于细胞死亡的角膜内皮细胞中，泵功能正常且角膜水肿被抑制。
工业实用性
本文公开的组合物可以广泛用于眼科医疗领域。
Claims (15)
1.用于保护角膜的组合物，其包含式(I)的化合物或其酯，氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中，
Ra选自由卤素，羟基，烷基，卤代烷基，芳基，卤代或烷基取代的芳基，烷氧基，羟基-或羧基-取代的烷氧基，芳氧基，卤代或烷基取代的芳氧基，CHO，C(O)-烷基，C(O)-芳基，C(O)-烷基-羧基，C(O)-亚烷基-羧基酯，和氰基组成的组，且
m为选自0～4的整数。
2.根据权利要求1的组合物，其中每个Ra基独立地选自由卤素，羟基，烷基，卤代烷基和烷氧基组成的组。
3.根据权利要求1的组合物，其中式(I)的化合物选自由以下组成的组：
4-氨基-3-(6-苯基吡啶-3-基偶氮)萘-1-磺酸；
4-氨基-3-(6-对-甲苯基吡啶-3-基偶氮)萘-1-磺酸；
4-氨基-3-(6-间-甲苯基吡啶-3-基偶氮)萘-1-磺酸；
4-氨基-3-(6-邻-甲苯基吡啶-3-基偶氮)萘-1-磺酸；
4-氨基-3-(6-联苯基-2-基吡啶-3-基偶氮)萘-1-磺酸；
3-[6-(2-乙酰基苯基)吡啶-3-基偶氮]-4-氨基萘-1-磺酸；
3-[6-(3-乙酰基苯基)吡啶-3-基偶氮]-4-氨基萘-1-磺酸；
3-[6-(4-乙酰基苯基)吡啶-3-基偶氮]-4-氨基萘磺酸；
4-氨基-3-[6-(2，4-二氯苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(2-三氟甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(4-三氟甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(2-氯苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(3-氯苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(4-氯苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(2-甲氧苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(4-甲氧苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(2-异丙氧基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(4-异丙氧基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(2-苯氧基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(3-甲氧苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(2，3-二甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(2，5-二甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(3，5-二甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(3-三氟甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-{4-[5-(1-氨基-4-磺基萘-2-基偶氮)吡啶-2-基]苯基}-4-氧代丁酸；
4-氨基-3-(6-联苯基-3-基吡啶-3-基偶氮)萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(3-氰基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(4-氰基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(3，5-双三氟甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘磺酸；
4-氨基-3-[6-(4-苯甲酰基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(2-丙氧基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(5-氟-2-丙氧基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(2-氟-6-丙氧基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(4-氟-2-丙氧基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(5-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(2-氟-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(2-丁氧基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(2-己氧基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(4-丁基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(2-羟基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-{6-[2-(6-羟基己氧基)苯基]吡啶-3-基偶氮}萘-1-磺酸；
4-{2-[5-(1-氨基-4-磺基萘-2-基偶氮)吡啶-2-基]苯氧基}丁酸；
4-氨基-3-{6-[2-(3-羟基丙氧基)苯基]吡啶-3-基偶氮}萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(2-异丁氧基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(5-氯-2-羟基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(4-甲基二苯基-2-基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(4′-氯-4-甲基二苯基-2-基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(4，3′，5′-三甲基二苯基-2-基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(3′-氯-4-甲基二苯基-2-基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(2，6-二甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；
4-氨基-3-[6-(3-甲酰基-2-异丙氧基-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸；和
4-氨基-3-[6-(3-甲酰基-2-丁氧基-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸。
4.根据权利要求1的组合物，其中式(I)的化合物为4-氨基-3-[6-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸或4-氨基-3-[6-(3-甲酰基-2-丁氧基-5-甲苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸。
5.根据权利要求1～4中任一项的组合物，其中所述组合物用于治疗或预防角膜疾病。
6.根据权利要求5的组合物，其中所述角膜疾病为角膜内皮疾病。
7.根据权利要求5的组合物，其中所述角膜疾病为角膜上皮疾病。
8.根据权利要求5的组合物，其中所述角膜疾病为角膜点状变性，富克斯内皮角膜营养不良，后部多形性角膜营养不良，虹膜角膜内皮综合征，先天性遗传性角膜内皮营养不良，巨细胞病毒内皮炎，疱疹性内皮炎，剥脱综合征，角膜内皮移植排斥，角膜葡萄膜炎，间质性角膜炎，角膜内皮炎，角膜移植后角膜内皮细胞丧失，眼内手术后角膜损伤，青光眼发作引起的角膜损伤，长期使用接触镜引起的角膜损伤，角膜外伤，分娩时角膜外伤，大泡性角膜病变，浅层点状角膜炎，角膜糜烂，角膜溃疡，干眼，干性角膜结膜炎，或角膜边缘性溃疡。
9.根据权利要求5的组合物，其中所述角膜疾病为富克斯内皮角膜营养不良，大泡性角膜病变，角膜糜烂，干眼，或角膜外伤。
10.根据权利要求1～9中任一项的组合物，其中所述组合物为滴眼剂。
11.根据权利要求1～9中任一项的组合物，其中所述组合物为眼部灌流液或待添加到眼部灌流液中的组合物。
12.根据权利要求1～9中任一项的组合物，其中所述组合物为用于保存角膜移植物的溶液或待添加到用于保存角膜移植物的溶液中的组合物。
13.用于治疗或预防角膜疾病的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其酯，氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中，
Ra选自由卤素，羟基，烷基，卤代烷基，芳基，卤代或烷基取代的芳基，烷氧基，羟基-或羧基-取代的烷氧基，芳氧基，卤代或烷基取代的芳氧基，CHO，C(O)-烷基，C(O)-芳基，C(O)-烷基-羧基，C(O)-亚烷基-羧基酯，和氰基组成的组，且
m为选自0～4的整数。
14.用于眼部灌流的组合物，其包含式(I)的化合物或其酯，氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中，
Ra选自由卤素，羟基，烷基，卤代烷基，芳基，卤代或烷基取代的芳基，烷氧基，羟基-或羧基-取代的烷氧基，芳氧基，卤代或烷基取代的芳氧基，CHO，C(O)-烷基，C(O)-芳基，C(O)-烷基-羧基，C(O)-亚烷基-羧基酯，和氰基组成的组，且
m为选自0～4的整数。
15.用于保存角膜移植物的组合物，其包含式(I)的化合物或其酯，氧化物，药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中，
Ra选自由卤素，羟基，烷基，卤代烷基，芳基，卤代或烷基取代的芳基，烷氧基，羟基-或羧基-取代的烷氧基，芳氧基，卤代或烷基取代的芳氧基，CHO，C(O)-烷基，C(O)-芳基，C(O)-烷基-羧基，C(O)-亚烷基-羧基酯，和氰基组成的组，且
m为选自0～4的整数。
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