CN111748017A - 一种抗原多肽及其表达载体、组合药物、试剂盒和应用 - Google Patents

一种抗原多肽及其表达载体、组合药物、试剂盒和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种涉及基因工程领域的一种抗原多肽及其表达载体、组合药物、试剂盒和应用，所述抗原多肽的选择范围包括五种抗原，五种抗原的氨基酸序列分别为序列表中SEQ ID No.1、SEQ ID No.2、SEQ ID No.3、SEQ ID No.4、SEQ ID No.5所示的氨基酸序列，所述抗原多肽为可选范围中中一个或多个的相互组合，同时还相应的提出了表达载体、组合药物、试剂盒及其制备治疗或预防癌症药物中的应用，该五种H22新生抗原对MHC具有强亲合力，对其免疫原性进行评价，发现其可以在H22小鼠中诱导出特异性的、细胞毒T淋巴细胞，而且是一个被细胞自然加工、递呈的免疫原性多肽。五种H22新生抗原诱导的抗原特异的细胞毒T淋巴细胞具有高杀伤活性和高IFN‑γ分泌能力。

Description

一种抗原多肽及其表达载体、组合药物、试剂盒和应用
技术领域
本发明涉及基因工程领域，具体是一种抗原多肽及其表达载体、组合药物、试剂盒和应用。
背景技术
肿瘤免疫治疗的目的是激发或调动机体的免疫***，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗应用研究实际已有将近130年的历史了。肿瘤免疫领域的先驱者，Dr. William Coley（威廉.柯里）早在1893年就开始采用由化脓性链球菌制备的“Coley疫苗”，晚期肿瘤患者反复接种，刺激发热和机体产生免疫反应，能导致一些患者的肿瘤消退。这项开创性早期工作首次提供了接种抗原性物质可能刺激人体免疫***，达到临床上明显抑制肿瘤增长的直接证据。
此后，肿瘤免疫治疗经历了漫长艰辛的发展，直到最近几年，肿瘤免疫治疗领域出现的两个里程碑式的进展：嵌合抗原受体T淋巴细胞（CAR-T）和免疫核查点信号阻断抗体PD-1/PD-L1的创新和临床应用，使得肿瘤免疫治疗真正走上了台面，成为继手术，化疗和放射治疗之后名副其实的第4种肿瘤治疗方法，并有希望成为肿瘤治疗的最重要手段。但以往，大多数肿瘤疫苗多使用肿瘤相关抗原（TAAs)作为免疫原。这些TAAs本质上是非突变的自身抗原（self-antigens），存在于正常基因组中。所以其在临床应用上存在两个主要的问题。首先，由于自身抗原在体内的存在可以造成免疫***产生中枢性耐受(CentralTolerance)。其次，在某种条件下，如果诱发了针对TAAs的强烈免疫反应，有可能造成自身免疫（autoimmunity）异常。所以选择和开发基于基因突变产生的肿瘤新生抗原（neoantigen），成为肿瘤免疫治疗的又一条新途径。
肿瘤新生抗原是肿瘤细胞在基因变异的基础上产生的带有特异性氨基酸序列变异的蛋白，这些肿瘤特异性抗原可以来自病毒蛋白，基因翻译后的修饰，或体细胞突变等。肿瘤细胞中普遍存在的基因突变及其产物是健康细胞和正常基因组中所没有的，它们不仅是特异性肿瘤抗原，而且由于不存在中枢性耐受的基础环境，因此可能具有高度免疫原性，具备了构建肿瘤疫苗的理想条件。虽然对肿瘤新生抗原的认识由来已久，但直到最近新一代基因测序技术的日益完善，才有了对大量突变的新生抗原进行识别和鉴定的可能。
本实验通过二代测序技术筛选出了五种H22新生抗原Zfp106、Ppip5k1、Zfp955b、Enpp4、Tti1，此五条多肽为小鼠H22肝癌特异性多肽，是正常组织中所没有的。所以以这五种多肽合成的疫苗注射到小鼠体内可以引起小鼠体内特异性的免疫应答。注射到小鼠体内的五条新生抗原多肽会与先MHC分子结合，与MHC分子形成的复合物后被转运到APC膜表面然后，被特异性TCR的CD4+或CD8+ T细胞识别，从而可以诱导小鼠产生特异性的、具有高杀伤活性和高IFN-γ分泌能力细胞毒T淋巴细胞。
因此，如果以这五种H22新生抗原Zfp106、Ppip5k1、Zfp955b、Enpp4、Tti1合成的疫苗对小鼠进行免疫，将会使小鼠体内产生针对五种H22新生抗原肽的特异性免疫应答，从而使机体能有效地抑制、清除肝癌细胞，为相关小鼠肝癌的预防及治疗提供措施。
虽然“肿瘤新生抗原”给我们提供了一个新的技术平台，但通过抗“肿瘤新生抗原”来***的道路依然不是那样平坦。首先，并不是每一种蛋白变异都可以成为有效的抗原。只有变异蛋白能被机体免疫***特异性递呈和识别，才能诱导机体免疫***发挥作用从而产生针对变异蛋白的T淋巴细胞。其次同样一个变异的蛋白片断，在一个个体内可以得到很好的递呈，而在另一个个体内就不一定能做到。如果根据这样的变异来开发免疫治疗就可能会对一部分个体有效。这样一来，抗“肿瘤新生抗原”的方法就成了一个非常“个体化”的问题。而我们知道，过于“个体化”的治疗在时间和成本上都是很成问题的。因此，我们鉴定的五种H22新生抗原Zfp106、Ppip5k1、Zfp955b、Enpp4、Tti1在预防和治疗小鼠肝癌中显得极为必要和重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗原多肽及其表达载体、组合药物、试剂盒和应用，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种抗原多肽，它的氨基酸序列分别为序列表中SEQ ID No.1、SEQ ID No.2、SEQ IDNo.3、SEQ ID No.4、SEQ ID No.5中一个或任意组合。
本申请的另一个目的在于：提出一种表达载体，所述表达载体上含有上述的抗原多肽。
本申请的另一个目的在于：提出一种组合药物，所述组合药物所述组合药物包含上述的抗原多肽或负载上述抗原多肽的递呈细胞或针对上述抗原多肽的特异性免疫细胞。
本申请的另一个目的在于：提出一种试剂盒，所述试剂盒包括上述的抗原多肽。
本申请的另一个目的在于：提出一种如上述的抗原多肽在制备治疗或预防癌症药物中的应用。
作为本发明进一步的方案：所述癌症为肝癌。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的五种H22新生抗原对MHC具有强亲合力，发现其可以在H22小鼠中诱导出特异性的、细胞毒T淋巴细胞，而且是一个被细胞自然加工、递呈的免疫原性多肽。五种H22新生抗原诱导的抗原特异的细胞毒T淋巴细胞具有高杀伤活性和高IFN-γ分泌能力，由此可以得出该抗原多肽及其表达载体、组合药物、试剂盒和应用在预防和治疗小鼠肝癌方面的积极作用，从而为人类的制备治疗或预防癌症药物提供新的方向和路径，有利于相关抗癌事业的进步。
附图说明
图1为五种抗原多肽致敏的树突状细胞(DC)体外诱导Balb/c小鼠脾脏特异性CTL细胞的IFN-γ分泌的ELISPOT检测结果。
图2为检测结果的柱状图（纵轴表示3x106个T细胞中IFN-g 斑点形成单位数，横轴表示不同的H22新生抗原多肽和野生多肽）。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1～2，本发明实施例中，所述抗原多肽的选择范围包括五种抗原，五种抗原的氨基酸序列分别为序列表中SEQ ID No.1、SEQ ID No.2、SEQ ID No.3、SEQ ID No.4、SEQ ID No.5所示的氨基酸序列，将五种新生抗原多肽疫苗分别在第1、8、16、24天注射Balb/c小鼠（每只注射200ul，含0.1mg突变多肽和0.05mg聚肌胞注射液），在第30天将其处死，取其脾脏细胞，通过淋巴细胞分离液 (Ficoll-Histopaque 1.077) 密度梯度离心 (室温，400xg，30分钟)，取界面细胞，置入50ml离心管中，用无钙镁PBS (pH7.2)－EDTA (2mM)洗细胞3次，获得脾脏单个核细胞。所获得的单个核细胞用完全培养基 (含10％胎牛血清的RPMI1640) 悬浮，冻存备用。
取Balb/c小鼠骨髓细胞用含10% FBS RPMI 1640 培养基加rm-GM-CSF（20ng/ml）在37℃、5％CO2培养箱中培养8天得DCs细胞。
ELISPOT板预先用0.22um滤膜过滤的PBS洗4次，用含10% FBS RPMI 1640 培养基孵育30min（200ul/孔）。取DCs细胞计数，3x104个孔铺于带抗IFN-g的96孔板中，加入相应6种多肽4ug/well，培养48小时后复苏上述T细胞，调整细胞浓度为3x106个/ml。将负载DCs和多肽的ELISPOT板用PBS洗1次，分别加入T细胞3x105个/孔（T：DCs=10:1）,共同培养48后，参照IFN-γ ELISPOT检测试剂盒说明书的方法检测分泌IFN-γ的T细胞集落。图1-2即为五种H22肝癌新生抗原致敏的树突状细胞(DC)体外诱导Balb/c小鼠脾脏特异性CTL细胞的IFN-γ分泌的ELISPOT检测结果。
可得出氨基酸序列分别为序列表中SEQ ID No.1、SEQ ID No.2、SEQ ID No.3、SEQID No.4、SEQ ID No.5所示的氨基酸序列的五种H22新生抗原对MHC具有强亲合力，对其免疫原性进行评价，发现其可以在H22小鼠中诱导出特异性的、细胞毒T淋巴细胞，而且是一个被细胞自然加工、递呈的免疫原性多肽。五种H22新生抗原诱导的抗原特异的细胞毒T淋巴细胞具有高杀伤活性和高IFN-γ分泌能力。
表1
编号 新生抗原 氨基酸序列
SEQ ID NO.1 Zfp106 GSSYTSKSLGLCPRVLK
SEQ ID NO.2 Ppip5k1 AHAQAFAALFDSMH
SEQ ID NO.3 Zfp955b IHTAGKTYICKQCGKGF
SEQ ID NO.4 Enpp4 INTVDIYPTMCHILGLK
SEQ ID NO.5 Tti1 SFLPGISTVLTRIITGD
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“顶”、“底”、“内”、“外”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。限定有“第一”、“第二”等的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
序列表
<110> 申请人
<120> 一种抗原多肽及其表达载体、组合药物、试剂盒和应用
<160> 5
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Gly Ser Ser Tyr Thr Ser Lys Ser Leu Gly Leu Cys Pro Arg Val Leu
1 5 10 15
Lys
<210> 2
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Ala His Ala Gln Ala Phe Ala Ala Leu Phe Asp Ser Met His
1 5 10
<210> 3
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Ile His Thr Ala Gly Lys Thr Tyr Ile Cys Lys Gln Cys Gly Lys Gly
1 5 10 15
Phe
<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
Ile Asn Thr Val Asp Ile Tyr Pro Thr Met Cys His Ile Leu Gly Leu
1 5 10 15
Lys
<210> 5
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
Ser Phe Leu Pro Gly Ile Ser Thr Val Leu Thr Arg Ile Ile Thr Gly
1 5 10 15
Asp
序列表
<110> 申请人
<120> 一种抗原多肽及其表达载体、组合药物、试剂盒和应用
<160> 5
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Gly Ser Ser Tyr Thr Ser Lys Ser Leu Gly Leu Cys Pro Arg Val Leu
1 5 10 15
Lys
<210> 2
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Ala His Ala Gln Ala Phe Ala Ala Leu Phe Asp Ser Met His
1 5 10
<210> 3
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Ile His Thr Ala Gly Lys Thr Tyr Ile Cys Lys Gln Cys Gly Lys Gly
1 5 10 15
Phe
<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
Ile Asn Thr Val Asp Ile Tyr Pro Thr Met Cys His Ile Leu Gly Leu
1 5 10 15
Lys
<210> 5
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
Ser Phe Leu Pro Gly Ile Ser Thr Val Leu Thr Arg Ile Ile Thr Gly
1 5 10 15
Asp

Claims (6)

1.一种抗原多肽，其特征在于，它的氨基酸序列分别为序列表中SEQ ID No.1、SEQ IDNo.2、SEQ ID No.3、SEQ ID No.4、SEQ ID No.5中一个或任意组合。
2.一种表达载体，其特征在于，所述表达载体上含有权利要求1所述的抗原多肽。
3.一种组合药物，其特征在于，所述组合药物包含权利要求1所述的抗原多肽或负载权利要求1-2所述的抗原多肽的抗原递呈细胞或针对权利要求1所述的抗原多肽的特异性免疫细胞。
4.一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括权利要求1所述的抗原多肽。
5.如权利要求1所述的抗原多肽在制备治疗或预防癌症药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的在制备治疗或预防癌症药物中的应用，其特征在于，所述癌症为肝癌。
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