CN111689934A - 14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾的单晶体及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了14‑脱羟‑13‑脱氢穿心莲内酯‑12‑磺酸钾的单晶体、制备方法与应用，属于药物晶型研究领域。本发明采用酸碱反应‑结晶耦合法获得14‑脱羟‑13‑脱氢穿心莲内酯‑12‑磺酸钾单晶体，其化学式为C20H29KO7S，晶体结构属于单斜晶系，空间群为P1 21 1，a=7.2362 Å，b=7.0368 Å，c=21.2746 Å，α=90º，β=98.485º，γ=90º，V=1071.43 Å3，Z=2。与临床用药莲必治的有效成分14‑脱羟‑13‑脱氢穿心莲内酯‑12‑磺酸钠相比，在抗炎作用同等的前提条件下，其具有产品杂质含量低，几乎无吸湿性的特点，更适用于高纯度药物制剂的制备。制备方法具备操作简便，制备时间短，能耗低，可规模化制备等特点。
Figure DEST_PATH_IMAGE002

Description

14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾的单晶体及制备 方法
技术领域
本发明涉及一种新的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾盐的单晶体、制备方法与应用，属于药物晶型研究领域。
背景技术
穿心莲内酯(Andrographolide)是从中药穿心莲的全草或叶中提取的二萜内酯类单体化合物，结构见式1。穿心莲内酯临床用于治疗细菌性与病毒性上呼吸道感染及痢疾，被誉为天然抗生素药物。因穿心莲内酯难溶于水，通常仅以口服给药，为增加其水溶性，将穿心莲内酯进行化学结构改造得到14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠(SodiumAndrographolide Hydrogen Sulfite，式2)，又名亚硫酸氢钠穿心莲内酯，为莲必治注射液的有效成分。
Figure BDA0002554597230000011
莲必治注射液具抗炎抗菌，调节免疫功能等作用，该品单独用药或与其它药物联合用药均表现出显著的肺炎治疗效果(邵禹,袁春萍.莲必治联合抗生素治疗社区获得性肺炎的疗效观察.北方药学,2019,16(9):114-115；沙正凯,翟成凯.莫西沙星氯化钠注射液联合莲必治注射液治疗慢性阻塞性肺疾病合并重症肺炎的临床研究.临床研究,2019,27(10):146-147)。此外，值得一提的是，近年的中国专利公开的信息保护了亚硫酸氢钠穿心莲内酯的降血脂作用(胡元会.亚硫酸氢钠穿心莲内酯在制备用于治疗高血脂病症的药物中的应用,CN201910735800.0.2019-11-29和胡元会.亚硫酸氢钠穿心莲内酯在制备用于促进胆固醇逆转运的促进剂中的应用,CN201910736474.5.2019-12-13)和抗皮肤光老化作用(詹雅娴.亚硫酸氢钠穿心莲内酯抗皮肤光老化的应用及防晒霜，CN201811012551.4.2018-12-18)。
莲必治注射液具有确切的治疗效果，但在用药过程中，也有不少有关其不良反应的相关报道，如肾毒性、类过敏反应、过敏性休克(向东,汪梦蝶,王文清,等.4种穿心莲内酯中药注射液不良反应分析及原因探索.中国中药杂志,2016,41(12))。通过分析文献发现，穿心莲系列注射剂的安全性与其有关物质关系密切(胡中慧,吴纯启,王全军,等.两种莲必治注射液急性和长期毒性研究.毒理学杂志,2010,24(06):12-16；Hou J Q,Wang B L,Huang X J,et al.Isolation and characterization of related impurities inandrographolide sodium bisulphite injection.Rsc Adv,2016,6(34):28830-28837)。
14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠水溶性大，有引湿性，可与水形成非计量比的水合物(刘力.具有免疫作用的退热,抗炎,抗感染药物及其制备和用途,CN200910165110.2.2010-01-20)。我们在研究工作中发现，14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠存在多种水合物形式，难以结晶纯化，导致产品质量控制难题。进一步的研究发现，当把钠盐改盐型为钾盐时，所得到的新盐型14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾较14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠具有更为优异的药用性质，无引湿性且结晶性良好，可制备出纯度更高、溶解度适宜的产品。
发明内容
本发明的目的是提供一种无吸湿性、结晶性良好的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾的单晶体。
本发明的另一个目的是提供一种14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾的单晶体的制备方法。
为实现本发明目的，技术方案如下：
本发明所选用原料为14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸，英文名Andrographolide Hydrogen Sulfite，化学式为C20H30O7S，式量为414.51，分子中，C3，C4，C9为R构型，C5，C10为S构型，12C为R/S构型，其结构式如式3所示，即原料14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸为12R和12S构型的产物的混合物，含量(HPLC)>98.5％；本发明所选用氢氧化钾，英文名称Potassium hydroxide，化学式为KOH，式量为56.11，含量为分析纯。
本发明所制备的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾(式4)单晶体(图1)，具有以下特征：
本发明制备得到的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体是一种均一稳定的固态形式，外观为无色透明片状固体。其晶体结构特征在于：该单晶体的晶体结构中不对称单元包含一个14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12R-磺酸根负离子、14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12S-磺酸根负离子和两个钾离子；其化学式为C20H29KO7S，式量为452.60；该晶体为单斜晶系，空间群为P1 21 1，
Figure BDA0002554597230000031
α＝90°，β＝98.485°，γ＝90°，
Figure BDA0002554597230000032
Z＝2。
Figure BDA0002554597230000033
为从晶体结构分析14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾和14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠的不同，本发明采用水中溶解、自然挥发法获得了14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠的单晶体，并进行了其X-射线单晶衍射测定(图2)，14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾和14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠X-射线单晶衍射结果对比见表1所示。从表1可以看出，14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠的单晶体包含有5分子水，其中4个为配位水，1个为氢键结合的水分子，而14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾的单晶体不包含水分子。
本发明制备得到的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体是一种均一稳定的固态形式。采用X-射线粉末衍射(P-XRD)技术对14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体进行辅助验证，以2θ°角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝8.5±0.1，12.7±0.1，13.7±0.1，16.0±0.1，16.9±0.1，17.8±0.1处有特征峰(图3)。为与14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠单晶体进行对比，图4列出了14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠单晶体的X-射线粉末衍射图谱。
表1 14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾/钠X-射线单晶衍射数据
Figure BDA0002554597230000041
本发明制备得到的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体是一种均一稳定的固态形式。采用热-重分析(TG-DSC)技术对14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体进行辅助验证，TG-DSC图谱在50-200℃无失重，在287±2℃出现熔融吸热峰(图5)。为与14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠单晶体进行对比，图6列出了14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠单晶体的TG-DSC图谱，可见14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠单晶体在83.56℃熔融伴随失重。
所述14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体的制备方法，是采用酸碱反应-结晶耦合法。将14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸和氢氧化钾按照1：1(mol：mol)的比例，加入到水中(水的用量为14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸质量的1.5～2.0倍)，加热至60℃溶解，得到澄清溶液，然后，经梯度降温，过滤，获得均一稳定的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体。
单晶体制备过程中，降温梯度是影响单晶体制备的关键因素，60℃加热得到的澄清溶液，停止加热，自然降温至45℃，在45℃保持2小时后，自然降温至20℃，析晶24-48小时，过滤，滤饼室温真空干燥过夜，获得均一稳定的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体。收率>50％。
14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾的浓度直接影响其单晶体的析出速度。因此，采用控制浓度的方法控制晶体的生长速度。其中所述的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾和水的质量比应控制在1：1.5～2.0(g：g)。
本发明方法具有以下有益效果：
1、该发明首次采用酸碱反应-结晶耦合法进行了14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾的制备，通过控制反应物浓度和反应液梯度降温，所获得的新盐型较14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠具有更好的结晶性、几乎无吸湿性，不形成水合物，所获得的新盐型溶解度远高于注射剂溶解度大于>10g/L的限度，更远远高于口服制剂溶解度>0.1g/L的限度(沈芳,苏颀,周伟澄.成盐药物的研究与开发.药学进展,2012(04):11-17)。
2、本发明制备方法所制得的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾经HPLC分析，含量大于99.99％(图7)，较难以纯化的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠具有显著地改观。从药物研发的角度讲，新药研发应遵守“安全、有效、质量可控”的基本原则，原料药的杂质是影响药物安全性的重要因素，14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠因结晶性差导致提纯难度巨大，其杂质与副作用存在关联关系，而本发明获得的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体含量可达99.99％，远高于杂质研究的相关指导原则的限度要求“胡向青,郝福,李志刚,等.药物中杂质及有害物质控制限度的研究进展.现代药物与临床,2014,000(009):953-964；岳悦,骆雪芳,钟文英,等.化学药物杂质研究进展.药学进展,2015,039(007):533-539”，可有效降低后续制剂工艺的难度。
3、该发明所采用的制备方法操作简便，制备时间短，能耗低，可规模化应用。
4、本发明所制备的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾，采用二甲苯诱导小鼠耳肿胀模型进行评价，其抗炎作用与14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠相同。
附图说明
图1为14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾X-射线单晶衍射图谱；
图2为14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠X-射线单晶衍射图谱；
图3为14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾X-射线粉末衍射图谱；
图4为14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠X-射线粉末衍射图谱；
图5为14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾TG-DSC图谱；
图6为14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠TG-DSC图谱；
图7为14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
本发明制备及检测晶型所用的仪器的结构及性能如下：
X-射线单晶衍射分析采用日本理学Gemini E单晶衍射仪，Cu-Kα靶，在293K下收集数据。
X-射线粉末衍射分析采用Bruker D8 Advance型X射线衍射仪，Cu-Kα靶，镍单色器，工作电压40kV，工作电流40mA，步长0.020。
TG-DSC分析，采用美国TA公司Q600热重分析仪，升温速率10K/min。N2保护以20mL/min的速率通过DSC小室。
高压液相色谱(HPLC)测定条件，采用C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相为甲醇-乙腈-0.02M磷酸二氢钾溶液(5：24：75)，UV全波长检测，柱温30℃，流速1.0mL/min，进样体积10μL。
溶解度测定方法，按照中国药典2015版溶解度测定试验法进行。
引湿性实验，按照中国药典2015版药物引湿性试验指导原则进行。
实验例1：
将14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸(含量98.6％)41.5g(0.1mol)和氢氧化钾(分析纯)5.6g(0.1mol)，加入到80ml水中，60℃加热10min，得到澄清溶液，然后，停止加热，自然降温至45℃，在45℃保持2小时后，自然降温至20℃，析晶30小时，过滤，滤饼室温真空干燥过夜，获得均一稳定的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体23.1g。收率51.0％，含量99.99％。
按照上述实验例1方法制备得到的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾的单晶体，其晶体结构及特征如图1，3，5所示，含量如图7所示。
如图1所示，在14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体的晶体结构中，不对称单元包含一个14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12R-磺酸根负离子、一个14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12S-磺酸根负离子和两个钾离子；其化学式为C20H29KO7S，式量为452.60；该晶体为单斜晶系，空间群为P1 21 1，
Figure BDA0002554597230000071
α＝90°，β＝98.485°，γ＝90°，
Figure BDA0002554597230000072
Z＝2。
如图1所示，在14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体的晶体结构中，每个钾离子与三个磺酸基的氧原子和1个内酯环的羟基形成配位键。14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12R-磺酸根负离子、14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12S-磺酸根负离子呈镜像分布于钾离子形成的桥链两侧。
如图3所示，采用X-射线粉末衍射(P-XRD)技术对14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾进行辅助验证，以2θ°角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝8.5±0.1，12.7±0.1，13.7±0.1，16.0±0.1，16.9±0.1，17.8±0.1处有特征峰。
如图5所示，采用热-重分析(TG-DSC)技术对14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾进行辅助验证，TG-DSC图谱在50-200℃无失重，在287±2℃出现熔融吸热峰。
所获得的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体和14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠单晶体，按照中国药典2015版规定的方法，进行了溶解度测定，所获得的研究结果见表2。
表2 14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾/钠盐溶解度
化合物 水(g/L) 甲醇(g/L) 乙醇(g/L) 氯仿(g/L)
14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾 241.8 86.8 25.8 1.7
14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠 544.9 99.7 32.9 9.6
从表2可以看出，14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾室温在水中溶解度为241.8g/L，远大于注射剂溶解度>10g/L的限度，更远远高于口服制剂溶解度>0.1g/L的限度。
所获得的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体和14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠，按照中国药典2015版规定的方法，进行了引湿性测定，所获得的研究结果见表3。
表3 14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾/钠盐吸湿性
化合物 引湿性
14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾 0.02％
14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠 1.89％
从表3可以看出，14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾几乎无引湿性，对储存条件没有特殊要求，而14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠在该实验条件下增重达1.89％，对贮存条件提出了密封要求。
采用二甲苯诱导小鼠耳肿胀模型进行14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体和14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠单晶体的抗炎作用评价，取昆明种小鼠50只，雌雄各半，体重18～22克，随机分为5组，每组10只，即空白对照组，14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠两个剂量组(160mg/kg和80mg/kg)，14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾两个剂量组(160mg/kg和80mg/kg)。肌肉注射给药，每天1次，连续给药3天。于末次给药后1小时，在小鼠右耳两面分别涂抹分析纯二甲苯0.03mL，左耳为对照。3小时后，采用颈椎脱臼处死小鼠，采用直径9mm的打孔器取耳片，称重，实验数据取均值，结果见表4。
表4 14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾/钠盐抗炎作用
Figure BDA0002554597230000081
从表4可以看出，14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾与14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠具有同等的的抗炎效果，与空白对照组相比，二者均具有显著的抗炎作用。
实验例2：
将14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸(含量98.5％)83.0g(0.2mol)和氢氧化钾(分析纯)11.2g(0.2mol)，加入到160ml水中，60℃加热12min，得到澄清溶液，然后，停止加热，自然降温至45℃，在45℃保持2小时后，自然降温至20℃，析晶36小时，过滤，滤饼室温真空干燥过夜，获得均一稳定的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体47.9g。收率52.9％，含量99.99％。
按照上述实验例2方法制备得到的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾的单晶体，其晶体结构及特征如图1，3，5所示，含量如图7所示。图7峰值结果如下：
Peak Results
Name RT Area Height USP Resolution USP Plate Count ％Area
1 7.663 722 102 2.606124e+004 0.01
2 16.574 8513448 267758 1.572405e+001 4.937177e+003 99.99
实验例3：
将14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸(含量98.5％)207.5g(0.5mol)和氢氧化钾(分析纯)28.0g(0.5mol)，加入到350ml水中，60℃加热15min，得到澄清溶液，然后，停止加热，自然降温至45℃，在45℃保持2小时后，自然降温至20℃，析晶48小时，过滤，滤饼室温真空干燥过夜，获得均一稳定的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体131.2g。收率58.0％，含量99.99％。
按照上述实验例3方法制备得到的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾的单晶体，其晶体结构及特征如图1，3，5所示，含量如图7所示。
实验例4：
将14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸(含量98.5％)207.5g(0.5mol)和氢氧化钾(分析纯)28.0g(0.5mol)，加入到380ml水中，60℃加热15min，得到澄清溶液，然后，停止加热，自然降温至45℃，在45℃保持2小时后，自然降温至20℃，析晶45小时，过滤，滤饼室温真空干燥过夜，获得均一稳定的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体125.1g。收率55.3％，含量99.99％。
按照上述实验例4方法制备得到的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾的单晶体，其晶体结构及特征如图1，3，5所示，含量如图7所示。
本发明公开和提出的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾的单晶体、制备方法与应用，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变条件路线等环节实现，尽管本发明的方法和制备技术已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和技术路线进行改动或重新组合，来实现最终的制备技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (7)

1.一种14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体，其特征在于：其化学式为C20H29KO7S，式量为452.60；其晶体结构为单斜晶系，空间群为P1 21 1，
Figure FDA0002554597220000011
Figure FDA0002554597220000012
α＝90°，β＝98.485°，γ＝90°，
Figure FDA0002554597220000013
Z＝2，其化学结构如下所示：
Figure FDA0002554597220000014
2.如权利要求1所述的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体，其特征在于，以2θ°角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝8.5±0.1，12.7±0.1，13.7±0.1，16.0±0.1，16.9±0.1，17.8±0.1处有特征峰。
3.如权利要求1所述的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体，其特征在于，其TG-DSC图谱在287±2℃出现特征熔融吸热峰。
4.如权利要求1所述的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体，其特征在于，该单晶体的晶体结构中不对称单元包含一个14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12R-磺酸根负离子、一个14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12S-磺酸根负离子和两个钾离子。
5.如权利要求1-4其中之一所述的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体，其特征在于，经高压液相分析(HPLC)，所制备的单晶体含量>99.99％。
6.一种制备如权利要求1-4所述的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体的方法，其特征在于，通过如下方法实现：将14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸和氢氧化钾按照摩尔比1：1，加入到水中，水的用量为14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸质量的1.5～2.0倍，加热至60℃溶解，得到澄清溶液，然后，经梯度降温，析晶，过滤，室温真空干燥过夜，获得14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体。
7.如权利要求6所述的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体的制备方法，其特征在于，梯度降温选择：60℃加热反应得到澄清溶液后，自然降温至45℃，在45℃保持2小时后，自然降温至20℃，析晶24-48小时，过滤，滤饼室温真空干燥过夜，获得14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钾单晶体。
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