CN107652342A - 核苷氨基磷酸酯类前药的多晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种核苷氨基磷酸酯类前药的多晶型及其制备方法。具体，本发明提供了下式I所示化合物的晶型A，所述晶型A在的X‑射线粉末衍射(XRPD)图上至少在下述2θ角有峰：6.9±0.2、13.9.±0.2、20.8±0.2和21.1±0.2。晶型A性质稳定，适合制备成各种剂型。另一方面，本发明还提供了晶型A的制备方法，该方法操作简单，制备得到的晶型A纯度高，工业化生产成本低。

Description

核苷氨基磷酸酯类前药的多晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域。更具体的，本发明涉及一种核苷氨基磷酸酯类前药的多晶型及其制备方法。本发明还涉及包含核苷氨基磷酸酯类前药的多晶型和至少一种药学可接受载体的药物组合物及其所述药物组合物的用途。
背景技术
NUC-1031是吉西他滨前药，由NuCana BioMed公司开发，目前处于临床III期，用于治疗晚期实体瘤，胰腺癌，乳腺癌等癌症。NUC-1031的CAS为840506-29-8，具有如下式所示的结构：
化合物I是NUC-1031手性P为S差向异构体，其CAS为1562406-27-2，具有如下结构：
WO2014076490A1公开了以下制备NUC-1031的方法，
将3’-Boc保护的吉西他滨(100mg)与2mol当量的苯基(苄基-L丙氨酸)氯代磷酸酯(150mg)反应，并以0.5mol当量的三(乙酰丙酮)铁(III)(56mg)作为催化剂，1.5mol当量的DIPEA(55μL)作为碱，10mlTHF作为反应溶剂，氮气保护下，室温反应24小时，收率45％，其中异构体Rp:Sp＝3:1。
题目为Application of ProTide Technology to Gemcitabine:A SuccessfulApproach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a NewAgent(NUC-1031)in Clinical Development(Journal of Medicinal Chemistry，Volume57，Issue 4，Pages 1531-1542)的文献报道了下式化合物5f以二氯甲烷为溶剂，在TFA存在下脱去羟基保护，最后通过硅胶柱纯化制备NUC-1031的方法，收率70％，其中异构体的含量分别为48％，52％。
目前关于化合物I的晶型研究比较少，仅WO2016055769公开了NUC1031手性P的两种非对映异构体的分离方法以及S-差向异构体的一种晶型。
本发明人通过大量研究工作发现，化合物I与NUC-1031相比，对BxPC-3、MIA Paca-2和OVCAR-3肿瘤细胞均表现出相对较强的细胞毒性作用，IC50值约在0.01nM～0.05nM之间；其在体外对肿瘤细胞增殖活性抑制作用约为NUC-1031手性P为R构型的化合物的10倍；药代动力学评价结果显示，化合物I在瘤组织活性代谢产物dFdCTP浓度显著高于NUC-1031手性P为R构型的化合物。因而在制备有效治疗剂量的剂型存在很大困难，并且工业扩大生产成本非常高。并且，研究发现NUC-1031极具亲脂性，因而难溶于水(溶解性计算值＜0.1mg/mL)，并且其离子部分估算出来的pKas的pH范围不适合胃肠道外给药，而研究发现S-差向异构体(化合物I)在多种极性有机溶剂和水的混合溶液中溶解性好，适合制备制剂。研究开发出具有稳定晶型的化合物I，以满足制剂需求和临床需求，具有非常重要的意义。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种式I所示化合物的晶型A。
本发明第二方面提供了晶型A在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
本发明第三方面提供了药物组合物，其包本发明所述的晶型A以及至少一种可药用的赋形剂。
本发明第四方面提供了一种式I所示化合物的晶型A的制备方法。
首先，发明提供了一种结构如式I所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上至少在下述2θ角有峰：6.9±0.2、13.9.±0.2、20.8±0.2和21.1±0.2，
优选，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上至少在下述2θ角有峰：6.9±0.2、13.9.±0.2、18.4±0.2、18.8±0.2、20.8±0.2和21.1±0.2。
更进一步的优选，所述晶型A，其具有的X-射线粉末衍射(XRPD)图基本如图1、图3、图4、或图5所示。
本发明另一方面还提供了具有晶型A的化合物I在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。所述的癌症包括但不限于胰腺癌、晚期实体瘤、卵巢肿瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌、***、间皮瘤、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、胆管癌、鼻咽癌、睾丸癌、淋巴瘤或头颈部癌。
本发明另一方面还提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的晶型A以及可药用的载体。所述的药物组合物可以通过口服或胃肠道外给药，包括静脉给药、皮下给药、腹膜内给药、肌肉注射、吸入给药、直肠给药及局部给药(如口腔或舌下给药)。
其中，用于口服给药的药物组合物包括片剂、胶囊、颗粒剂或混悬剂；用于口服的片剂包括本发明提供的组合物作为活性成分，还可包含一种或多种可药用的赋形剂，例如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，甜味剂、矫味剂、色素及防腐剂。当玉米淀粉和海藻酸作为崩解剂时，合适的惰性稀释剂包括碳酸钠、碳酸钙、磷酸钠、磷酸钙和乳糖。粘合剂包括淀粉和明胶，任选的，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。任选的，所述片剂还可以使用单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延缓在胃中的吸收。
用于口服给药的胶囊剂包括硬胶囊和软胶囊，其中硬胶囊包含本发明提供的组合物作为有效活性成分和一种固体稀释剂；软胶囊包含本发明提供的药物组合物作为有效活性成分，与水或油(如花生油、液体石蜡或橄榄油)。
用于直肠给药的剂型栓剂，其中栓剂的基质可以是可可粉油或水杨酸盐。
用于***给药的制剂形式为子宫托、棉球、霜、凝胶、糊剂、泡沫剂、或喷雾剂，所述制剂包括含活性成分的组合物和本领域已知的常规的载体。
用于静脉注射、腹膜内给药、皮下给药和肌注给药的剂型时，本发明提供的组合物通常为无菌溶液或无菌悬浮液，并具有合适的pH值和渗透压。该类制剂的制备，可按照本领域公知的常规方法制备获得。
本发明第四方面提供了一种式I所示化合物的晶型A的制备方法，所述的方法包括步骤：
(1)将如式I所示的化合物加入到第一有机溶剂中，得到混合物I；
(2)向混合物I中加入第二种有机溶剂，过滤，得到滤液II；
(3)将溶液II搅拌析出晶体，然后过滤，将得到的滤饼干燥，得到晶型A。
优选，所述第一种有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯，及其混合溶液；更优选，所述第一种有机溶剂选自乙酸乙酯。
优选，所述第二种有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，及其混合溶液；更优选，所述第二种有机溶剂选自甲醇。
优选，第一种溶剂与第二种溶剂的用量比为6:1～20:1(v/v)，更优选，6:1～15:1(v/v),更进一步优选8:1～12:1。
在本发明的另一优选实施例中，式I所示化合物与第一种溶剂和第二种溶剂的总溶剂用量比为1:5～1:40(w/v)；优选，式I所示化合物与第一种溶剂和第二种溶剂的总溶剂用量比为1:10-1:30(w/v)；更优选，式I所示化合物与第一种溶剂和第二种溶剂的总溶剂用量比为1:15-1:25(w/v)。
进一步的优选，上述所述方法中先将混合物I搅拌加热至20℃～80℃，优选加热至优选60℃±10℃，然后再加入第二种有机溶剂，固体溶清后热过滤，得到滤液II，将滤液II冷却至室温，搅拌析晶，然后过滤，用第一种有机溶剂洗涤滤饼并干燥，得到晶型A。
更进一步的，本发明所述式I所示化合物的晶体A的制备方法如下：向反应瓶加入乙酸乙酯、式I所示化合物，搅拌升温至60±2℃，加入甲醇，固体溶清后热过滤。滤液缓慢冷却至25±2℃，搅拌析晶2～24小时，优选4-12小时，更优选6-8小时，然后过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，滤饼在25±5℃下真空干燥，得到晶型A，其中式I所示化合物的重量与乙酸乙酯和甲醇总量比为1:15～25(w/v)，并且乙酸乙酯与甲醇的用量比为8～12:1(v/v)。
本发明提供的晶型A的化合物I，基本上纯净的晶体形式。优选的该晶体形式的特点在于不含有或基本上不含有水。
本发明提供了一种化合物I的全新的晶型，即晶型A，本发明所提供的的晶型A稳定性好，纯度高，适合用于制备各种制剂，并且提供的晶型A的制备方法简单，采用的溶剂均为常规溶剂，不需要特殊设备，工业化生产成本小，经过本发明提供的方法制备的晶型A纯度显著提高。
附图说明
图1显示了实施例1制备的式I化合物晶型A的XRPD(X-射线粉末衍射)图谱；其中衍射峰数据如下：
图2显示了实施例27中，对于晶型A的稳定性研究实验中，分别于3个月、6个月、12个月后取出后，采用X射线粉末衍射仪分别对其测定的三个测量时间的XRPD对比图，由下至上，取出时间分别为3个月、6个月、12个月。
图3是实施例27中晶型A放置3个月测得的XRPD图。
图4是实施例27中晶型A放置6个月测得的XRPD图。
图5是实施例27中晶型A放置12个月测得的XRPD图。
具体实施例
以下结合实施例对本发明的内容做进一步的阐释和说明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。本发明所用到的式I所示化合物(简称化合物I)可以按照WO2016055769公开的方法制备获得，或者按照申请号为201510586447.6的专利公开的方法制备获得，所用到的化合物I的HPLC纯度在95％以上。
本发明中XRPD测试使用PANalytical(帕纳科)公司的XPERT-3型X射线衍射仪。将约10毫克样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，用以下描述的参数进行XRPD测试。
实施例1化合物I的晶型A的制备方法
向2L反应瓶加入1L乙酸乙酯、50.50g化合物I(HPLC：96.8％)，搅拌升温至60±2℃，加入115mL甲醇，固体溶清后热过滤。滤液缓慢冷却至25±2℃，搅拌析晶20小时，过滤，用100ml乙酸乙酯淋洗滤饼，滤饼在25±5℃下真空干燥得41.41g，收率：82.0％，其XRPD谱图如图1所示；HPLC：99.8％。
实施例2化合物I的晶型A的制备方法
向2L反应瓶加入1L乙酸乙酯、55.00g化合物I，搅拌升温至60±5℃，加入100mL甲醇，固体溶清后热过滤。滤液缓慢冷却至25±2℃，搅拌析晶12小时，过滤，用100ml乙酸乙酯淋洗滤饼，滤饼在25±5℃下真空干燥，得到晶型A，其XRPD谱图如图1所示，收率：82.3％，HPLC：99.8％。
实施例3化合物I的晶型A的制备方法
向2L反应瓶加入1L乙酸乙酯、73.50g化合物I(HPLC：96.8％)，搅拌升温至70±2℃，加入110mL甲醇，固体溶清后热过滤。滤液缓慢冷却至25±2℃，搅拌析晶18小时，过滤，用100ml乙酸乙酯淋洗滤饼，滤饼在25±5℃下真空干燥，得到晶型A，其XRPD谱图如图1所示；收率：83.4％，HPLC：99.5％。
实施例4～9：
参照实施例1的制备方法，以乙酸乙酯作为第一种溶剂，甲醇作为第二种有机溶剂，研究以不同温度替代实施例1中的乙酸乙酯与化合物I的混合物的温度，对实验结果的影响，得到如下结果：
表1：
实施例10～15：研究以不同溶剂用量对实验结果的影响
参照实施例1的制备方法，以乙酸乙酯作为第一种溶剂，甲醇作为第二种有机溶剂，得到如下结果：
表2：
实施例16～21：研究以不同析晶时间对实验结果的影响
参照实施例1的制备方法，以乙酸乙酯作为第一种溶剂，甲醇作为第二种有机溶剂，得到如下结果：
表3：
实施例22～24：研究不同溶剂结晶得对晶型及收率的影响：
向2L反应瓶加入第一种有机溶剂、化合物I，搅拌升温至60±10℃，加入第二种有机溶剂，固体溶清后热过滤。滤液缓慢冷却至25±5℃，搅拌析晶4～12小时，过滤，用第一种有机溶剂淋洗滤饼，滤饼在25±5℃下真空干燥得，其中第一溶剂与第二溶剂用量比为8:1～12:1(v/v)，化合物I与两种溶剂的总用量比为1:15～25(w/v)。实验结果如下所示：
表4：
。
实施例25：溶解度测定：
HPLC含量和有关物质分析选择甲醇-水作为溶媒，GC残留溶剂选择N,N-二甲基甲酰胺作为溶媒，考察了本发明的化合物I晶型A在溶剂甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、水、0.1mol/L盐酸和0.1mol/L氢氧化钠中的溶解性。按中国药典2015年版一部凡例项目与要求检查，鉴于本品在酸碱中会降解，因此酸碱中的溶解性不定入标准中，将本品溶解性订为：甲醇中易溶，在N,N-二甲基甲酰胺中易溶，在乙醇中微溶，在乙酸乙酯中极微溶，在水中几乎不溶。
化合物I晶型A三批实验室批(批次150801，150901，S151001)及三批放大批(批次：S151201，S160101，S160102)在甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯和水中的溶解性结果如下表所示。
表5：本发明化合物I晶型A的溶解性结果
以同样的条件测量按照专利文件1(WO2016055769A1)公开方法得到的WO2016055769A1中化合物3(即本发明化合物I)的晶型的2个批次，得到的溶解性结果如下表所示。
表6：WO2016055769A1中的晶型溶解度数据
本发明化合物I在临床使用时，通常需要做成注射剂或冻干粉针，化合物I的溶解性对做成这类制剂的影响是非常显著的，由表5和表6对比看明显看出，本发明提供的晶型A溶解性显著优于WO2016055769A1中的晶型，因此，本发明提供的化合物I的晶型A将更有利于后续制剂的研究开发。
实施例26：研究本发明提供的晶型A长期放置稳定性
使用按照实施例1方法制备的晶型A进行测试：
根据《中国药典》2015年版四部通则9001《原料药与药物制剂稳定性指导原则》和《化学药物稳定性研究指导原则》，进行稳定性考察，将本发明化合物I的A晶型样品置于密闭容器中，于5℃±3℃放置，分别于0天，3个月，6个月，9个月后取出进行比旋度、性状、有关物质、水分及细菌内毒素、微生物限度、及含量进行测定，测定方法得到的长期放置稳定性研究结果如下表所示，由表中结果可看出，本发明提供的化合物I的A晶型长期放置具有较好的稳定性。
表7：稳定性测试结果
实施例27：采用XRPD研究本发明提供的晶型A是否发生转晶型：
将按照实施例1方法制备得到的晶型A分别置于密闭容器中，于25℃±2℃、60％±10％RH放置，分别于3个月，6个月，12个月后取出，进行采用X射线粉末衍射仪分别对其测定，测定结果如附图2～5，其中附图2是三个测量时间的对比图，附图3是放置3个月测得的XRPD图，附图4是放置6个月测得的XRPD图，附图5是放置12个月测得的XRPD图,。
采用相同的方法，研究专利文件(WO2016055769A1)公开的晶型在相同条件下是否转晶，试验对比结果见下表8。
本实施例中XRPD测试使用PANalytical(帕纳科)公司的XPERT-3型X射线衍射仪。将约10毫克样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，用以下描述参数进行XRPD测试。
XRPD扫描参数
表8：晶型稳定性研究对比结果
考察条件 本发明晶型A 专利文件(WO2016055769A1)公开的晶型
25℃放置3个月 无变化， 无变化
25℃放置6个月 无变化 未见明显变化
25℃放置12个月 无变化 部分转为晶型A
从上表8可看出，本发明晶型是是一种更为稳定的晶型，25℃放置12个月XRPD检测，没有发生晶型转化，而专利文件(WO2016055769A1)公开的晶型长期放置出现了部分转晶现象。
实施例28：采用HPLC测定不同晶型稳定性对比结果：
将按照本发明实施例1方法制备得到的晶型A和专利文件(WO2016055769A1)公开的晶型，分别置于密闭容器中，于5℃±3℃放置，分别于0天，3个月，6个月，9个月后取出进行纯度测定。HPLC测试条件为：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，硅胶柱(YMC-hydrosphere C18，150mm×4.6mm，3μm或效能相当的色谱柱)；以0.1％磷酸溶液为流动相A，以甲醇-乙腈(30:70)为流动相B；流速为每分钟1.0ml；柱温为25℃；检测波长为220nm。测定结果见下表稳定性测试对比结果。
表9：稳定性测试对比结果
从上述表9可看出，与WO2016055769A1公开的晶型相比，本发明晶型A长期稳定性比具有显著的优势。
实施例29：引湿性研究
按《药物引湿性指导原则》(中国药典2015年版四部9103)进行试验，检测本发明提供的化合物I的晶型A，以及专利文件(WO2016055769A1)公开的晶型，引湿性结果见表10，引湿增重小于0.2％，即化合物I的晶型A原料无或几乎无引湿性。
表10：引湿性与熔点结果
批号 本发明化合物I的晶型A WO2016055769A1公开的晶型
引湿性 0.02％ 0.03％
从上述表10可看出，本发明提供的化合物I晶型A与专利文件(WO2016055769A1)公开的晶型引湿性差别较小，两种晶型的原料均无或几乎无引湿性。

Claims (14)

1.一种结构如式I所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上至少在下述2θ角有峰：6.9±0.2、13.9.±0.2、20.8±0.2和21.1±0.2，
2.根据权利要求1所述的式I所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上至少在下述2θ角有峰：6.9±0.2、13.9.±0.2、18.4±0.2、18.8±0.2、20.8±0.2和21.1±0.2。
3.根据权利要求1所述的式I所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有的X-射线粉末衍射(XRPD)图基本如图1、图3、图4或图5所示。
4.根据权利要求1～3任一项所述的晶型A在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
5.药物组合物，其包含根据权利要求1～3任一项所述的晶型A以及至少一种可药用的赋形剂。
6.一种权利要求1～3任一项所述的式I所示化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)将如式I所示的化合物加入到第一有机溶剂中，得到混合物I；
(2)向混合物I中加入第二种有机溶剂，过滤，得到滤液II；
(3)将溶液II搅拌析出晶体，然后过滤，将得到的滤饼干燥，得到晶型A。
7.根据权利要求6所述方法，其特征在于，所述第一种有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯，及其混合溶液。
8.根据权利要求7所述方法，其特征在于，所述第二种有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，及其混合溶液。
9.根据权利要求6所述方法，其特征在于，所述第一种有机溶剂选自乙酸乙酯，第二种有机溶剂选自甲醇。
10.根据权利要求6所述方法，其特征在于，第一种溶剂与第二种溶剂的用量比为6:1～15:1(v/v)。
11.根据权利要求7～10任一项所述方法，第一种溶剂与第二种溶剂的用量比为8:1～12:1(v/v)。
12.根据权利要求11所述方法，其特征在于，式I所示化合物与第一种溶剂和第二种溶剂的总溶剂用量比为1:5～1:40(w/v)，优选式I所示化合物与第一种溶剂和第二种溶剂的总溶剂用量比为1:10-1:30(w/v)，更优选式I所示化合物与第一种溶剂和第二种溶剂的总溶剂用量比为1:15-1:25(w/v)。
13.根据权利要求6所述方法，其特征在于，先将混合物I搅拌加热至20℃～80℃，然后再加入第二种有机溶剂，固体溶清后热过滤，得到滤液II，将滤液II冷却至室温，搅拌析晶，然后过滤，用第一种有机溶剂洗涤滤饼并干燥，得到晶型A。
14.根据权利要求6所述方法，其特征在于，向反应瓶加入乙酸乙酯、式I所示化合物，搅拌升温至60±2℃，加入甲醇，固体溶清后热过滤；滤液缓慢冷却至25±2℃，搅拌析晶2～24小时，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，滤饼在25±5℃下真空干燥，得到晶型A，其中式I所示化合物的重量与乙酸乙酯和甲醇总量比为1:15～25(w/v)，并且乙酸乙酯与甲醇的用量比为8～12:1(v/v)。
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CN113698405A (zh) * 2021-06-03 2021-11-26 南方科技大学坪山生物医药研究院 一种核苷类化合物的晶型及其制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY176133A (en) * 2012-11-16 2020-07-24 Nucana Biomed Ltd Process for preparing nucleoside prodrugs
TWI695718B (zh) * 2014-06-25 2020-06-11 英商努卡那公眾有限公司 前藥
GB201417644D0 (en) * 2014-10-06 2014-11-19 Nucana Biomed Ltd Method of separating phosphate diastereoisomers
CN112156102B (zh) * 2015-09-16 2023-10-03 济南高合医疗科技有限公司 一种nuc-1031单一异构体的晶型及其制备方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109369757A (zh) * 2018-11-12 2019-02-22 浙江外国语学院 一种制备索非布韦晶型6的方法
CN109369757B (zh) * 2018-11-12 2020-12-29 浙江外国语学院 一种制备索非布韦晶型6的方法
CN113698405A (zh) * 2021-06-03 2021-11-26 南方科技大学坪山生物医药研究院 一种核苷类化合物的晶型及其制备方法

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