CN111635383A - 14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物的单晶体及制备方法 - Google Patents

14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物的单晶体及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了14‑脱羟‑13‑脱氢穿心莲内酯‑12‑磺酸钙丙酮溶剂化物的单晶体、制备方法与应用，属于药物晶型研究领域。本发明采用酸碱反应‑结晶耦合法获得14‑脱羟‑13‑脱氢穿心莲内酯‑12‑磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体，其化学式为C40H64CaO17S2.C3H6O.4(H2O)，晶体结构属于单斜晶系，空间群为P1 21 1，a=18.2539Å，b=15.3118Å，c=18.3718Å，α=90º，β=91.2637º，γ=90º，V=5133.65Å3，Z=4。14‑脱羟‑13‑脱氢穿心莲内酯‑12‑磺酸钙丙酮溶剂化物具备良好的结晶性质，可用于临床用药莲必治的有效成分14‑脱羟‑13‑脱氢穿心莲内酯‑12‑磺酸钠原料药的制备。

Description

14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物的单 晶体及制备方法
技术领域
本发明涉及一种新的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物盐的单晶体、制备方法与应用，属于药物晶型研究领域。
背景技术
穿心莲内酯(Andrographolide)是从中药穿心莲的全草或叶中提取的二萜内酯类化合物，结构见式1。穿心莲内酯具有抗菌抗病毒的生物活性，被誉为天然抗生素药物。因穿心莲内酯水溶性差，通常仅以口服给药，为增加其水溶性，将穿心莲内酯进行化学结构改造得到水溶性化合物14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠(Sodium AndrographolideHydrogen Sulfite，式2)，又名亚硫酸氢钠穿心莲内酯，为莲必治注射液的有效成分。
Figure BDA0002572679790000011
莲必治注射液具抗炎抗菌，调节免疫功能等作用，该品单独用药或与其它药物联合用药均表现出确切的肺炎治疗效果(邵禹,袁春萍.莲必治联合抗生素治疗社区获得性肺炎的疗效观察.北方药学,2019,16(9):114-115；沙正凯,翟成凯.莫西沙星氯化钠注射液联合莲必治注射液治疗慢性阻塞性肺疾病合并重症肺炎的临床研究.临床研究,2019,27(10): 146-147)。此外，值得一提的是，近年的中国专利公开的信息保护了亚硫酸氢钠穿心莲内酯的降血脂作用和抗皮肤光老化作用(胡元会.亚硫酸氢钠穿心莲内酯在制备用于治疗高血脂病症的药物中的应用,CN201910735800.0.2019-11-29和胡元会.亚硫酸氢钠穿心莲内酯在制备用于促进胆固醇逆转运的促进剂中的应用,CN201910736474.5.2019-12-13；詹雅娴.亚硫酸氢钠穿心莲内酯抗皮肤光老化的应用及防晒霜，CN201811012551.4. 2018-12-18)。
14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠在制备及储存过程中，容易产生多种杂质(Hou J Q,Wang B L,Huang X J,et al.Isolation and characterization of relatedimpurities in andrographolide sodium bisulphite injection.Rsc Adv,2016,6(34):28830-28837)，且14-脱羟 -13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠水溶性大，有引湿性，可与水形成非计量比的水合物(刘力. 具有免疫作用的退热,抗炎,抗感染药物及其制备和用途,CN200910165110.2. 2010-01-20)。我们在研究工作中发现，由于14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠有关物质复杂且易形成水合物，导致其难以结晶纯化，产品质量控制难度较大，急需寻找提高其纯度的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种结晶性质良好的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物的单晶体。
本发明的另一个目的是提供一种14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物的单晶体的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体在高纯度14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠制备过程中的应用。
为实现本发明目的，技术方案如下：
本发明人在研究发现，当把钠盐改盐型为钙盐时，所得到的新盐型14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物较14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠具有更为优异的结晶性质，可获得均一稳定的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体，该单晶体经酸化获得的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸固体，与等物质的量的NaOH反应、结晶后，可获得含量(HPLC)>99.9％的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠。
本发明所选用原料为14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸(式3)，英文名Andrographolide Hydrogen Sulfite，化学式为C20H30O7S，式量为414.5，分子中，C3，C4，C9，C12为R构型，C5，C10为S构型，其结构式如式3所示，含量(HPLC)>97％；本发明所选用氢氧化钙，英文名称calcium hydroxide，化学式为Ca(OH)2，式量为74.1，含量为分析纯。
本发明所制备的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物(式4)单晶体 (图1)，具有以下特征：
本发明制备得到的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体是一种均一稳定的固态形式，外观为无色透明颗粒状固体。其晶体结构特征在于：化学式为C40H64CaO17S2.C3H6O.4(H2O)，式量为1051.3；该晶体为单斜晶系，空间群为P1 21 1，
Figure BDA0002572679790000031
α＝90°，β＝91.2637°，γ＝90°，
Figure BDA0002572679790000032
Z＝4。
Figure BDA0002572679790000033
为从晶体结构分析14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物和14-脱羟-13- 脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠的不同，本发明采用水中溶解、自然挥发法获得了14-脱羟-13- 脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠的单晶体，并进行了其X-射线单晶衍射测定(图2)，14-脱羟-13- 脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物和14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠X-射线单晶衍射结果对比见表1所示。从表1可以看出，14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠单晶体的结构单元中含1个14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸根离子，1个钠离子，5 个水分子，其中，5个水分子中的4个为配位水分子，1个为氢键结合水分子；而14-脱羟 -13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体的结构单元中，含2个14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸根离子，1个钙离子，1个丙酮分子和7个水分子，其中，7个水分子中的3个为配位水，4个为氢键结合水分子。
本发明制备得到的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体是一种均一稳定的固态形式。采用X-射线粉末衍射(P-XRD)技术对14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体进行辅助验证，以2θ°角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝7.6±0.1，13.5±0.1，14.7±0.1，19.4±0.1，19.9±0.1，23.7±0.1处有特征峰，其中， 13.5±0.1处特征峰的相对强度为100％。(图3)。为与14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠单晶体进行对比，图4列出了14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠单晶体的X-射线粉末衍射图谱。
表1 14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物/钠X-射线单晶衍射数据
Figure BDA0002572679790000041
本发明制备得到的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体是一种均一稳定的固态形式。采用热-重分析(TG-DSC)技术对14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12- 磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体进行辅助验证，TG-DSC图谱在其TG-DSC图谱在67±5℃和 263±5℃处出现特征吸热峰(图5)。为与14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠单晶体进行对比，图6列出了14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠单晶体的TG-DSC图谱，可见 14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠单晶体在83.56℃熔融伴随失重。
所述14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体的制备方法，是采用酸碱反应-结晶耦合法。将14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸和氢氧化钙按照1：0.5(mol： mol)的比例，加入到水中(水的用量为14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸质量的 10.5～12.5倍)，加热至60℃溶解，得到澄清溶液，然后，加入与水等体积的丙酮，经梯度降温，过滤，获得均一稳定的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体。
单晶体制备过程中，降温梯度是影响单晶体制备的关键因素，60℃加热得到的澄清溶液，加入与水等体积的丙酮后，停止加热，自然降温至50℃，在50℃保持2小时后，自然降温至20℃，析晶24-48小时，过滤，室温真空干燥过夜，获得均一稳定的14-脱羟-13- 脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体，收率>70％。14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯 -12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体的X-射线单晶衍射数据见图1。
14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物的浓度直接影响其单晶体的析出速度。因此，采用控制浓度的方法控制晶体的生长速度。其中所述的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物和水的质量比应控制在1：10.5～12.5(g：g)。
本发明方法具有以下有益效果：
1、该发明首次采用采用酸碱反应-结晶耦合法进行了14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12- 磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体的制备，通过控制反应物浓度和反应液梯度降温，所获得的溶剂化物性质稳定，结晶性好，HPLC含量可达99.9％以上(图7)。
2、本发明制备方法所制得的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物经酸化、成钠盐后，所获得的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠HPLC含量可达99.9％以上(图8)，该法为制备高纯度的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠提供了一种新的途径。从药物研发的角度讲，新药研发应遵守“安全、有效、质量可控”的基本原则，原料药的杂质是影响药物安全性的重要因素，14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠因结晶性差其提纯难度巨大，且其杂质与副作用存在关联关系，而本发明获得的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠，HPLC含量可达99.9％以上，远高于杂质研究的相关指导原则的限度要求“胡向青,郝福,李志刚,等.药物中杂质及有害物质控制限度的研究进展.现代药物与临床,2014,000(009):953-964；岳悦,骆雪芳,钟文英,等.化学药物杂质研究进展.药学进展,2015,039(007):533-539”，可有效降低后续制剂工艺的难度。
3、该发明所采用的制备方法操作简便，制备时间短，能耗低，可规模化应用。
附图说明
图1为本发明14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物X-射线单晶衍射图谱；
图2为14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠X-射线单晶衍射图谱；
图3为本发明14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物X-射线粉末衍射图谱；
图4为14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠X-射线粉末衍射图谱；
图5为本发明14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物TG-DSC图谱；
图6为14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠TG-DSC图谱；
图7为本发明14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物HPLC图谱；
图8为本发明制得的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠HPLC图谱；
图9为本发明14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物晶胞堆积图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
本发明制备及检测晶型所用的仪器的结构及性能如下：
X-射线单晶衍射分析采用日本理学Gemini E单晶衍射仪，Cu-Kα靶，在293K下收集数据。
X-射线粉末衍射分析采用Bruker D8 Advance型X射线衍射仪，Cu-Kα靶，镍单色器，工作电压40kV，工作电流40mA，步长0.020。
TG-DSC分析，采用美国TA公司Q600热重分析仪，升温速率10K/min。N2保护以20mL/min的速率通过DSC小室。
高压液相色谱(HPLC)测定条件，采用C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相为甲醇-乙腈-0.02M磷酸二氢钾溶液(5：24:75)，UV全波长检测，柱温30℃，流速1.0mL/min，进样体积10μL。
溶解度测定方法，按照中国药典2015版溶解度测定试验法进行。
实验例1：
将14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸(含量97.1％)41.5g(0.1mol)和氢氧化钙(分析纯)3.7g(0.05mol)，加入到500mL水中，60℃加热10min，得到澄清溶液，然后，保持在60℃，加入500mL丙酮，停止加热，自然降温至50℃，在50℃保持2小时后，自然降温至20℃，析晶30小时，过滤，滤饼室温真空干燥过夜，获得均一稳定的14-脱羟-13- 脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体36.9g。收率70.2％，含量99.95％(HPLC，图7，表2)。
表2 14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体HPLC测试结果
Peak Results
Name RT Area Height USP Resolution USP Plate Count ％Area
1 7.674 2491 342 2.532020e+004 0.03
2 8.504 734 96 4.298152e+000 3.089206e+004 0.01
3 11.191 517 71 1.385272e+001 5.303544e+004 0.01
4 14.956 919 103 1.752783e+001 6.468467e+004 0.01
5 16.596 8754973 274679 2.768199e+000 4.884993e+003 99.95
6 29.417 15 18 2.663958e+001 8.513429e+007 0.00
按照上述实验例1方法制备得到的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物的单晶体，其晶体结构及特征如图1，3，5所示，含量如图7所示。
如图1所示，14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体的结构单元中，含2个14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸根离子，1个钙离子，1个丙酮分子和7个水分子，其中，7个水分子中的3个为配位水，4个为氢键结合水分子；其化学式为C40H64CaO17S2.C3H6O.4(H2O)，式量为1051.3；该晶体为单斜晶系，空间群为P1 21 1，
Figure BDA0002572679790000071
α＝90°，β＝91.2637°，γ＝90°，
Figure BDA0002572679790000072
Z＝4。
如图1所示，在14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体的晶体结构中，每个钙离子为7配位，其中，每个钙离子与3个水分子的氧原子、与2个3-羟基的氧原子和2个4-羟甲基的氧原子形成配位键。其配位键键长见表3，键角见表4所示。
表3 14-脱羟-13i脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物配位键键长
Figure BDA0002572679790000073
Figure BDA0002572679790000081
表4 14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物配位键键角
原子 原子 原子 键角(°)
O1 Ca1 O1' 156.96(17)
O1 Ca1 O2 72.83(13)
O1 Ca1 O2' 128.81(14)
O1 Ca1 O8 96.70(18)
O1 Ca1 O9 78.86(16)
O1' Ca1 O2 127.50(15)
O1' Ca1 O2' 72.13(12)
O1' Ca1 O8 78.61(15)
O1' Ca1 O9 78.11(16)
O2 Ca1 O2' 74.98(13)
O8 Ca1 O2 80.42(18)
O8 Ca1 O2' 115.9(2)
O8 Ca1 O9 80.4(2)
O9 Ca1 O2 143.45(15)
O9 Ca1 O2' 141.56(14)
O10 Ca1 O1 80.80(14)
O10 Ca1 O1' 96.18(15)
O10 Ca1 O2 116.45(15)
O10 Ca1 O2' 79.24(14)
O10 Ca1 O8 160.8(2)
O10 Ca1 O9 80.38(15)
14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体，分子间通过H键形成三维超分子结构，其晶胞堆积图谱见图9所示。其中，C3，C3'，C3"，C3A，C4，C4'，C4"， C4A，C9，C9'，C9"，C9A，C12，C12'，C12"，C12A为R构型，C5，C5'，C5"，C5A， C10，C10'，C10"，C10A为S构型。
如图3所示，采用X-射线粉末衍射(P-XRD)技术对14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12- 磺酸钙丙酮溶剂化物进行辅助验证，以2θ°角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝7.6±0.1，13.5 ±0.1，14.7±0.1，19.4±0.1，19.9±0.1，23.7±0.1处有特征峰，其中，13.5±0.1处特征峰的相对强度为100％。
如图5所示，采用热-重分析(TG-DSC)技术对14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物进行辅助验证，其TG-DSC图谱在67±5℃和263±5℃处出现特征吸热峰。
为与14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体的溶解度进行比较，本发明采用酸碱中和法制备了14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸镁和14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸锌两种新的盐型。在此基础上，将所获得的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯 -12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体、14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠单晶体、14-脱羟 -13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸镁和14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸锌，按照中国药典 2015版规定的方法，进行了水中溶解度的测定，所获得的研究结果见表5。
表5 14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物及钠、镁、锌盐溶解度
化合物 水(g/L)
14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物 26.3
14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸锌 51.0
14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸镁 85.3
14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠 544.9
从表2可以看出，在四种测试的盐中，14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体的溶解度最小，室温时，14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体在水中溶解度为26.3g/L，远远小于14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠单晶体在水中的溶解度。14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体在水中溶解度小的特征，有利于其结晶析出。
所获得的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体可用于高纯度 14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠的制备，其操作实验例如下所述：
室温，将上述过程制备得到的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体36.9g，加入到70mL水中，搅拌，得到悬浊液，然后加热至50℃，缓慢加入浓盐酸6mL，搅拌得到溶液澄清，停止加热，降温至-10℃，析晶，过滤，得到精制后的14-脱羟 -13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸。然后，室温，将获得的精制后的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸加入到40mL水中，搅拌，慢慢加入NaOH溶液(3.56gNaOH溶于10mL水中)，升温至50℃，搅拌10min，得到澄清溶液，停止加热，冷却至0℃，静置析晶，过滤，烘干，得到14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠28.2g。收率72.6％，HPLC含量99.97％ (图8，表6)。
表6 14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠HPLC测试结果
Peak Results
Name RT Area Height USP Resolution USP Plate Count ％Area
1 7.653 1664 231 2.592535e+004 0.02
2 11.144 669 83 1.731860e+001 4.377538e+004 0.01
3 16.585 8083186 260770 9.515956e+000 5.083366e+003 99.97
实验例2：
将14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸(含量97.1％)83.0g(0.2mol)和氢氧化钙(分析纯)7.4g(0.1mol)，加入到900mL水中，60℃加热12min，得到澄清溶液，然后，保持在60℃，加入900mL丙酮，停止加热，自然降温至50℃，在50℃保持2小时后，自然降温至20℃，析晶36小时，过滤，滤饼室温真空干燥过夜，获得均一稳定的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体75.6g。收率71.9％，含量99.95％(HPLC，图7)。
按照上述实验例2方法制备得到的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物的单晶体，其晶体结构及特征如图1，3，5所示，含量如图7所示。
实验例3：
将14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸(含量97.1％)207.5g(0.5mol)和氢氧化钙 (分析纯)18.5g(0.25mol)，加入到2300mL水中，60℃加热18min，得到澄清溶液，然后，保持在60℃，加入2300mL丙酮，停止加热，自然降温至50℃，在50℃保持2小时后，自然降温至20℃，析晶48小时，过滤，滤饼室温真空干燥过夜，获得均一稳定的14- 脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体187.9g。收率71.5％，含量99.95％ (HPLC，图7)。
按照上述实验例3方法制备得到的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物的单晶体，其晶体结构及特征如图1，3，5所示，含量如图7所示。
实验例4：
将14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸(含量97.1％)207.5g(0.5mol)和氢氧化钙 (分析纯)18.5g(0.25mol)，加入到2450mL水中，60℃加热18min，得到澄清溶液，然后，保持在60℃，加入2450mL丙酮，停止加热，自然降温至50℃，在50℃保持2小时后，自然降温至20℃，析晶45小时，过滤，滤饼室温真空干燥过夜，获得均一稳定的14- 脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体185.2g。收率70.5％，含量99.95％ (HPLC，图7)。
按照上述实验例4方法制备得到的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物的单晶体，其晶体结构及特征如图1，3，5所示，含量如图7所示。
本发明公开和提出的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物的单晶体、制备方法与应用，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变条件路线等环节实现，尽管本发明的方法和制备技术已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和技术路线进行改动或重新组合，来实现最终的制备技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (8)

1.一种14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体，其特征在于，其化学式为C40H64CaO17S2.C3H6O.4(H2O)，式量为1051.3；其晶体结构为单斜晶系，空间群为P121 1，
Figure FDA0002572679780000011
α＝90°，β＝91.2637°，γ＝90°，
Figure FDA0002572679780000012
Figure FDA0002572679780000013
Z＝4，其化学结构如下所示：
Figure FDA0002572679780000014
2.如权利要求1所述的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体，其特征在于，以2θ°角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝7.6±0.1，13.5±0.1，14.7±0.1，19.4±0.1，19.9±0.1，23.7±0.1处有特征峰，其中，13.5±0.1处特征峰的相对强度为100％。
3.如权利要求1所述的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体，其特征在于，其TG-DSC图谱在67±5℃和263±5℃处出现特征吸热峰。
4.如权利要求1-3其中之一所述的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体，其特征在于，经高压液相分析(HPLC)其单晶体含量>99.9％。
5.一种制备如权利要求1-4所述的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体的方法，其特征在于，通过如下方法实现：将14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸和氢氧化钙按照2：1物质的量比，加入到水中，水的用量为14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸质量的10.5～12.5倍，加热至60℃溶解，得到澄清溶液，然后，保持在60℃，加入与水等体积的丙酮，加完丙酮后，经梯度降温，析晶，过滤，室温真空干燥过夜，获得14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体。
6.如权利要求5所述的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体的制备方法，其特征在于，梯度降温选择：60℃加热反应得到澄清溶液后，自然降温至50℃，在50℃保持2小时后，自然降温至20℃，析晶24-48小时，过滤，滤饼室温真空干燥过夜，获得14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体。
7.如权利要求1-4其中之一所述的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体的应用，其特征在于，将其用于制备高纯度14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠。
8.如权利要求7所述的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体的应用，其特征在于，制备14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠的方法如下：将所述14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物用浓盐酸中和，析晶、分离后获得14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸，再经与等物质的量的NaOH成盐后获得14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠。
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