CN113747897B - 喹啉衍生物与抗体联合治疗软组织肉瘤 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域,提供了喹啉衍生物与抗体联合治疗软组织肉瘤,具体涉及治疗有效量的喹啉衍生物化合物I或其药学上可接受的盐与至少一种抗体药物联合在制备用于治疗软组织肉瘤的药物中的用途;喹啉衍生物化合物I的化学名称为1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年05月10日向中国国家知识产权局提交的第201910395694.6号中国专利申请的优先权和权益,所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请属于医药技术领域,涉及可用于抗软组织肉瘤的联合治疗。具体而言,本申请涉及基于喹啉衍生物与抗体联合治疗软组织肉瘤的用途。
背景技术
软组织肉瘤(soft tissue sarcoma,STS)是一组源于黏液、纤维、脂肪、平滑肌、滑膜、横纹肌、间皮、血管和***等***的恶性肿瘤,目前软组织肉瘤有19个组织类型及100多种的不同亚型,STS最常见的一种类型是未分化多形性肉瘤(undifferentiatedpleomorphic sarcoma,UPS),之前被命名为恶性纤维组织细胞瘤(malignant fibroushistiocytoma,MFH)。MFH于1964年被O’Brien和Stout发现并提出,MFH的本质是组织学来源及分化方向仍不明确的UPS,起源于间叶组织的恶性肿瘤,好发于四肢、躯干、头颈部和腹膜后间隙,位置较深,肿瘤级别高,恶性程度高,术后易复发,无典型的影像特征。UPS缺乏具体的分化方向,其诊断属于排除性诊断,排除掉具有明确分化方向的类UPS。与其他类型的STS患者相比,UPS患者的5年生存率往往较低,一般为30%~50%。
酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶,在细胞内的信号转导中起着重要的作用,它参与正常细胞的调节、信号传递和发育,也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。许多受体酪氨酸激酶都与肿瘤的形成相关,根据其细胞外区域结构的不同可分为表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等。
文献WO2008112407在实施例24中公开了该喹啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺(即,安罗替尼)及其制备方法,它的结构式如式I所示:
包含T淋巴细胞的天然免疫***具有强大的抗癌能力,其具有广泛的能力和精确的特异性,从而对各种肿瘤抗原做出响应。新兴的癌症免疫疗法通过激活的效应细胞的过继转移、针对相关抗原的免疫接种或提供非特异性免疫刺激剂来增强抗肿瘤免疫应答。在过去的近20年中,研究者努力开发特异性免疫检查点抑制剂并期望提供用于治疗癌症的新免疫治疗方案,但是由于肿瘤免疫耐受和逃逸导致的疗效不佳。因此,通过基于小分子抗肿瘤化合物与抗PD-1/PD-L1抗体的联合使用以打破机体已经建立的对肿瘤细胞的免疫耐受,具有重要的理论意义和应用价值。
发明内容
一方面,本申请提供用于治疗软组织肉瘤的联用药物组合,其包括(i)式I所示的化合物I或其药学上可接受的盐;和(ii)至少一种抗体药物:
另一方面,本申请还提供药物组合在制备用于治疗软组织肉瘤的药物中的用途。
再一方面,本申请还提供治疗软组织肉瘤的方法,其包括向有需要的受试者给予治疗有效量的本申请的药物组合。所述药物组合包括(i)化合物I或其药学上可接受的盐;和(ii)至少一种抗体药物。
一方面,本申请提供了一种用于治疗软组织肉瘤的药物组合,其包括:(i)化合物I或其药学上可接受的盐;和(ii)至少一种抗体药物。
在本申请的一些实施方案中,所述药物组合包括:(i)化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(ii)至少一种抗体药物的药物组合物。
在一些的实施方案中,提供了一种用于治疗软组织肉瘤的药物组合,其包括:(i)化合物I或其药学上可接受的盐;和(ii)PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂,以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中,提供了一种用于治疗软组织肉瘤的药物组合,其包括:(i)化合物I或其药学上可接受的盐;和(ii)血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-α)抑制剂,以及任选地与放射治疗联合。在一些具体的实施方案中,提供了一种用于治疗软组织肉瘤的药物组合,其包括:(i)化合物I或其药学上可接受的盐;和(ii)特瑞普利单抗。在一些具体的实施方案中,提供了一种用于治疗软组织肉瘤的药物组合,其包括:(i)化合物I或其药学上可接受的盐;和(ii)帕博利珠单抗。在一些具体的实施方案中,提供了一种用于治疗软组织肉瘤的药物组合,其包括:(i)化合物I或其药学上可接受的盐;和(ii)奥拉单抗。
在一些具体的实施方案中,提供了一种用于治疗软组织肉瘤的药物组合,其包括:(i)单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(ii)单剂量为120~600mg的特瑞普利单抗的药物组合物。
在一些具体的实施方案中,提供了一种用于治疗软组织肉瘤的药物组合,其包括:(i)单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(ii)单剂量为120、140、160、180、200、240、300、360、400、480和/或600mg的特瑞普利单抗的药物组合物。
在一些实施方案中,提供了一种用于治疗软组织肉瘤的药物组合,其包括(i)化合物I或其药学上可接受的盐;和(ii)特瑞普利单抗,其中特瑞普利单抗被制备为适合第一次给药时向患者给予240mg的单剂量或多剂量,所述化合物I或其药学上可接受的盐被制备为适合连续14天、每天向患者给予6mg、8mg、10mg和/或12mg的单剂量药物组合物。
另一方面,本申请提供了药物组合在制备用于治疗软组织肉瘤的药物中的用途,所述药物组合包括:(i)化合物I或其药学上可接受的盐;和(ii)至少一种抗体药物,以及任选地与放射治疗联合。
再一方面,本申请提供了一种治疗软组织肉瘤的方法,其包括:向有需要的受试者给予治疗有效量的(i)化合物I或其药学上可接受的盐;和(ii)至少一种抗体药物。
在一些实施方案中,本申请还提供了一种用于治疗软组织肉瘤的方法,其包括:向有需要的受试者施用治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐;和治疗有效量的PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂,以及任选地放射治疗。在一些实施方案中,PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂是结合程序性死亡受体1(PD-1)的抗体和/或抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分,例如是抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。在一些实施方案中,所述抗体药物为抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体。
本申请也提供了一种治疗患有软组织肉瘤的主体的方法,所述方法包括:(i)测量来自所述主体的样品中的PD-1和/或PD-L1水平,其中,所述主体是PD-1和/或PD-L1阳性的;以及(ii)向所述主体施用治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐和治疗有效量的至少一种抗PD-1抗体和/或抗PD-L1抗体或它们的抗原结合部分。
在一些实施方案中,所述的软组织肉瘤包括在先未接受过酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的软组织肉瘤。在一些实施方案中,酪氨酸激酶抑制剂例如为安罗替尼、伊马替尼、舒尼替尼、帕唑帕尼或类似药物。
在一些实施方案中,所述的软组织肉瘤包括在先未接受过免疫治疗的软组织肉瘤。在一些实施方案中,所述的软组织肉瘤包括在先未接受过PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂治疗的软组织肉瘤。在一些实施方案中,所述的软组织肉瘤包括在先未接受过CTLA-4抑制剂治疗的软组织肉瘤。
本申请提供了一种用于治疗患有软组织肉瘤的主体的方法。在某些实施方案中,所述主体例如是被确诊为未分化多形性肉瘤或腺泡状软组织肉瘤的患者。例如,在某些实施方案中,所述软组织肉瘤是复发性的软组织肉瘤。在某些实施方案中,所述软组织肉瘤是转移性的软组织肉瘤。在某些实施方案中,所述软组织肉瘤是难治性的软组织肉瘤。在某些实施方案中,所述软组织肉瘤为不可切除的软组织肉瘤。在一些具体实施方案中,本申请所述的软组织肉瘤是未分化多形性肉瘤。在一些具体实施方案中,本申请所述的软组织肉瘤是不可切除的和/或转移性的未分化多形性肉瘤。在另一些具体实施方案中,本申请所述的软组织肉瘤是腺泡状软组织肉瘤。在一些具体的方案中,本申请所述的软组织肉瘤包括WHO第2013版规定下的软组织肉瘤,包括但不限于血管肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、透明细胞肉瘤、恶性间叶瘤、上皮样肉瘤、未分化肉瘤、胃肠道间质肿瘤。
在本申请的一些方案中,所述主体先前已接受手术、化疗和/或放射治疗。在一些具体实施方式中,所述主体为经手术、化疗和/或放射治疗获得完全缓解后再次出现疾病进展的主体。在一些具体实施方式中,所述主体为经手术、化疗和/或放射治疗后未能完全缓解或未能部分缓解的主体。
在本申请的一些方案中,所述主体先前未接受过***化疗。在一些方案中,所述主体先前已接受手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗。在一些具体实施方式中,所述主体先前未接受过***化疗,但是接受过手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗。在一些具体实施方式中,所述主体经手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗后,获得完全缓解后再次出现疾病进展。在一些具体实施方式中,所述主体经手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗后,未能完全缓解或未能部分缓解。在一些具体实施方式中,所述主体经手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗后癌症发生转移。
在本申请的一些实施方案中,所述抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体以及化合物I或其药学上可接受的盐,各自呈药物组合物的形式,可同时、顺序或间隔给药。
在本申请的一些实施方案中,所述抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体以及化合物I或其药学上可接受的盐,各自以间隔给药的方式给药。在一些实施方案中,所述抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体和化合物I或其药学上可接受的盐分别以相同或者不同的给药方案进行给药。在一些实施方案中,所述抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体和化合物I或其药学上可接受的盐分别以不同的给药方案进行给药。
在本申请的一些实施方案中,在本申请的用途或治疗方法中,所述抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体可以每周(q1w)、每2周(q2w)、每3周(q3w)、或者每4周(q4w)施用一次。在一个具体的实施方案中,每3周给予抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体一次。
所述化合物I或其药学上可接受的盐可以每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量;连续用药2周,停1周的给药方案给药;和/或,以连续用药2周,停2周的给药方案给药。
在一些实施方案中,抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体和化合物I或其药学上可接受的盐分别具有相同或者不同的治疗周期。在一些具体的实施方案中,抗PD-L1抗体或抗PD-L1抗体和化合物I或其药学上可接受的盐具有相同的治疗周期,例如每1周、每2周、每3周或者每4周为一个治疗周期。
在一些具体的实施方案中,第一个治疗周期为4个星期,化合物I或其药学上可接受的盐连续给药2个星期,然后停药2个星期;抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体在第一个治疗周期的第8天给药一次。在一些具体的实施方案中,从第二个治疗周期起,每个治疗周期为三个星期,化合物I或其药学上可接受的盐连续给药2周,然后停1周;抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体在治疗周期的第一天给药。
在本申请的治疗方法的一些具体实施方案中,所述特瑞普利单抗可以120mg至600mg的剂量施用于患者,例如以120、140、160、180、200、240、300、360、400、480和/或600mg的剂量施用于患者。
化合物I或其药学上可接受的盐
本申请中,化合物I的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺,其具有如下的结构式:
本申请中,化合物I可以以它的游离碱形式给药,也可以以其盐、水合物和前药的形式给药,化合物I的前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。化合物I的药学上可接受的盐,可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。“药学上可接受的盐”包括,但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐;或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。在一些实施方案中,化合物I的药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐。在一些实施方案中,化合物I的药学上可接受的盐为化合物I的一盐酸盐。在一些实施方案中,化合物I的药学上可接受的盐为化合物I的二盐酸盐。在一些实施方案中,化合物I的盐酸盐为晶体形式。在一些实施方案中,化合物I的药学上可接受的盐为化合物I二盐酸盐的晶体。在一些实施方案中,化合物I的药学上可接受的盐为化合物I的马来酸盐。本申请中,凡是涉及安罗替尼,均是指化合物I。
本申请中涉及的化合物I或其盐的剂量,除非另有说明,均基于化合物I游离碱的分子量。
化合物I或其药学上可接受的盐,其给药方案可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。在一些实施方案中,以间隔给药的方式给予;所述的间隔给药包括给药期和停药期,在给药期内可以每天一次或多次给予。在一些实施方案中,给药期和停药期的以天数计的比值为2∶0.5~5,优选2∶0.5~3,较优选2∶0.5~2,更优选2∶0.5~1。在一些实施方案中,连续给药2周停药1周。在某些特定的实施方案中,以每日一次8、10和/或12mg的剂量口服给药,连续用药2周,停1周的给药方式,给予化合物I或其药学上可接受的盐。
抗体药物
在本申请的一些实施方案中,所述的抗体药物的靶点包括但不限于PD-1、PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA-4)、血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-α)、血管内皮生长因子(VEGF)、人表皮生长因子受体-2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)、神经节苷脂GD2、B细胞表面蛋白CD20、B细胞表面蛋白CD52、B细胞表面蛋白CD38、B细胞表面蛋白CD319、B细胞表面蛋白CD30、B细胞表面蛋白CD19/CD3中的任意一种或多种。
在一些实施方案中,所述的抗体药物为PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂。在一些实施方案中,所述的抗体药物为细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA-4)抑制剂。在一些实施方案中,所述的抗体药物为血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-α)抑制剂。
在一些方案中,PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂是结合程序性死亡受体1(PD-1)的抗体和/或抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分;或者,是结合程序性死亡受体1(PD-L1)的抗体和/或抑制PD-L1活性的抗体或其抗原结合部分,例如抗PD-1抗体或者抗PD-L1抗体。在一些具体实施方案中,所述抗体或其抗原结合部分是(a)单克隆抗体,或其抗原结合片段,其特异地结合人PD-1且阻断人PD-L1与人PD-1的结合;或(b)单克隆抗体,或其抗原结合片段,其特异地结合人PD-L1且阻断人PD-L1与人PD-1的结合。
在一些方案中,所述抗体药物为抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体。
在一些方案中,所述抗PD-1或PD-L1抗体是抗PD-1或PD-L1单克隆抗体。
在一些方案中,所述抗PD-1或PD-L1抗体为人源性抗体或鼠源性抗体。
在一些方案中,所述抗PD-1抗体可为选自纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、特瑞普利单抗(toripalimab,JS-001)、信迪利单抗(IBI308)、卡瑞利株单抗(Camrelizumab)、替雷利株单抗(BGB-A317)、AK105(康方生物)、杰诺单抗(GB226)、丽珠单抗(LZM009)、HLX-10、BAT-1306、AK103(HX008)、AK104(康方生物)、CS1003、SCT-I10A、F520、SG001、GLS-010中的任意一种或多种。
在一些方案中,所述抗PD-L1抗体可为选自Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、KL-A167、SHR-1316、BGB-333、JS003、STI-A1014(ZKAB0011)、KN035、MSB2311、HLX-20、CS-1001中的任意一种或多种。
在一些具体的实施方案中,所述抗PD-1抗体为特瑞普利单抗。
在一些具体的实施方案中,所述抗PD-1抗体为帕博利珠单抗。
在一些方案中,所述细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyteantigen 4,CTLA-4)抑制剂是抗CTLA-4抗体。在一些具体实施方案中,所述的抗CTLA-4抗体是抗CTLA-4单克隆抗体。
在一些方案中,所述抗CTLA-4抗体可为选自伊匹单抗(Ipilimumab)、替西木单抗(Tremelimumab)、AGEN-1884、BMS-986249、BMS-986218、AK-104、IBI310中的任意一种或多种。
在一些具体的实施方案中,所述抗CTLA-4抗体为伊匹单抗。
在一些方案中,所述血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-α)抑制剂是抗-PDGFRα抗体。在一些具体实施方案中,所述的抗-PDGFRα抗体是抗-PDGFRα单克隆抗体。
在一些具体的实施方案中,所述抗-PDGFRα抗体为奥拉单抗(Olaratumab)。
在一些具体的实施方案中,所述的抗体药物还可以包括但不限于贝伐珠单抗(Bevacizumab)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、曲妥珠单抗(Trastuzmab)、西妥昔单抗(Cotuximab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、帕尼单抗(Panitumumab)、耐昔妥珠单抗(Necitumumab)、Dinutuximab、利妥昔单抗(Rituximab)、替依莫单抗(Ibritumomab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、Obinutuzumab、阿仑单抗(Alemtuzumab)、达雷木单抗(Daratumumab)、吉妥单抗(Gemtuzumab)、埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)、本妥昔单抗(Brentuximab)、奥英妥珠单抗(Inotuzumab Ozogamicin)、博纳吐单抗(Blinatumomab)中的任意一种或几种。
软组织肉瘤
本申请所述的软组织肉瘤,其组织学分型包括但不限于未分化多形性肉瘤(Undifferentiated pleomorphic sarcoma)(又称恶性纤维组织细胞瘤)、血管肉瘤(angiosarcoma)、硬纤维瘤、纤维肉瘤(fibrosarcoma)、胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromal tumor)、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)、脂肪肉瘤(liposarcoma)、横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、滑膜肉瘤(synovial sarcoma)、隆突性皮肤纤维肉瘤、神经鞘膜肿瘤(nerve sheath tumours)、恶性周围神经鞘瘤(malignantperipheral nerve sheath tumour)、腺泡状软组织肉瘤(alveolar soft-part sarcoma)、透明细胞肉瘤、恶性间叶瘤(malignant mesenchymoma)、上皮样肉瘤(epithelioidsarcoma)、肺泡样软组织肉瘤、去分化脂肪肉瘤(dedifferentiated liposarcoma)、粘液样脂肪肉瘤(myxoid liposarcoma)、多形性脂肪肉瘤(pleomorphic liposarcoma)、混合型脂肪肉瘤(mixed-type liposarcoma)成人纤维肉瘤(adult fibrosarcoma)、低级别纤维粘液样肉瘤(low grade fibromyxoid sarcoma)、透明性梭形细胞肿瘤(hyalinizing spindlecell tumour)、硬化性上皮样纤维肉瘤(sclerosing epithelioid fibrosarcoma)、周细胞(血管周细胞)肿瘤(pericytic(perivascular)tumoues)、血管球瘤(和变型)(glomustumour andvariants)、血管球血管瘤病(glomangiomatosis)、恶性血管球瘤(malignantglomus tumour)、肌周细胞瘤(myopericytoma)、肌纤维瘤(myofibroma)、血管平滑肌瘤(angioleiomyoma)、胚胎性横纹肌肉瘤(embryonal rhabdomyosarcoma)(包括葡萄簇状、间变性)、腺泡状横纹肌肉瘤(alveolar rhabdomyosarcoma)(包括实性、间变性)、多形性横纹肌肉瘤(pleomorphic rhabdomyosarcoma)、梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤(spindle cell/sclerosing rhabdomyosarcoma)、上皮样血管内皮瘤(epithelioidhaemangioendothelioma)、软组织血管肉瘤(angiosarcoma of softtissue)、上皮样恶性外周神经鞘膜瘤(epithelioid malignant peripheral nerve sheath tumour)、恶性蝾螈瘤(malignantTriton tumour)、恶性颗粒细胞瘤(malignant granular cell tumour)、非特殊性滑膜肉瘤(synovial sarcoma NOS)、梭形细胞型滑膜肉瘤(synovial sarcoma,spindle cell)、双相分化滑膜肉瘤(synovial sarcoma,biphasic)、软组织透明细胞肉瘤(clear cellsarcoma of soft tissue)、促纤维组织增生性小圆细胞肿瘤(desmoplastic small roundcell tumour)、肾外横纹样肿瘤(extra-renal rhabdoid tumour)、具有血管周上皮样细胞分化的肿瘤(neoplasms with perivascular epithelioid cell differentiation,PEComa)、血管内膜肉瘤(intimal sarcoma)、未分化/不能分类的肉瘤(Undifferentiated/Unclassified Sarcomas)、未分化梭形细胞肉瘤(Undifferentiated spindle cellsarcoma)、未分化圆形细胞肉瘤(Undifferentiated round cell sarcoma)、未分化上皮样肉瘤(Undifferentiated epithelioid cell sarcoma)、***增生性小圆形细胞瘤、低级别纤维性粘液样肉瘤、交界性软组织肿瘤。
在一些具体的实施方案中,所述的软组织肉瘤为未分化多形性肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、透明细胞肉瘤、恶性间叶瘤、上皮样肉瘤、未分化肉瘤、胃肠道间质肿瘤。
在一些具体的实施方案中,所述的软组织肉瘤为未分化多形性肉瘤。
在一些具体的实施方案中,所述的软组织肉瘤为腺泡状软组织肉瘤。
本申请中,所述的软组织肉瘤,其临床分期包括但不限于局部晚期、和/或晚期(例如IIIB/IV期)和/或转移性的软组织肉瘤。其中转移性软组织肉瘤包括但不限于病灶单个转移、播散性转移、弥漫性转移;所述转移病灶包括但不限于***、胸膜、骨、脑、心包、肾上腺、肝脏。在一些实施方案中,所述的软组织肉瘤为脑转移的软组织肉瘤。在一些实施方案中,所述药物组合用于治疗软组织肉瘤。所述软组织肉瘤可为原发性软组织肉瘤或继发性软组织肉瘤。在一些实施方案中,所述的软组织肉瘤为在先接受过至少一种化疗后出现进展或复发的软组织肉瘤。在一些实施方案中,所述的软组织肉瘤为无法耐受化疗的软组织肉瘤。在优选的实施方案中,所述的软组织肉瘤为在先未接受过***治疗的软组织肉瘤。在一些实施方案中,所述的软组织肉瘤是未分化多形性肉瘤,在另一些具体实施方案中,本申请所述的软组织肉瘤是腺泡状软组织肉瘤。
药物组合
本申请所述的药物组合中的各组分可任选地与一种或者多种药学上可接受的载体并用,其中组分可以各自独立地,或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。本申请所述的药物组合可以各自分开配制,或者其中的部分或全部共同配制。优选的,所述药物组合的各组分分开配制,或各自配制成合适的药物组合物。在一些实施方案中,本申请的药物组合可以配制成适合于单次或多次施用的药物组合物。在一些特定的实施方案中,含有化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物可选自固体药物组合物,所述固体药物组合物包括但不限于片剂或胶囊。
本申请的药物组合中的组分可以各自单独施用,或者其中的部分或全部共同施用。本申请的药物组合中的组分可以基本上不同时施用,或者其中的部分或全部基本上同时施用。
本申请的药物组合中的组分可以各自独立地,或者其中的部分或全部共同以适合的途径施用,包括,但不限于,口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在一些实施方案中,本申请的药物组合的组分可以各自独立地,或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用,例如静脉注射或腹腔注射。
本申请的药物组合中的组分可以各自独立地,或者其中的部分或全部共同是适合的剂型,包括,但不限于,片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
在本申请的一些方案中,所述药物组合是固定组合。在一些方案中,所述固定组合呈固体药物组合物形式或液体药物组合物形式。
在本申请的一些方案中,所述药物组合是非固定组合。在一些方案中,所述非固定组合中的抗体药物和化合物I或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物形式。
在一些方案中,还提供一种用于治疗软组织肉瘤的药物组合的试剂盒,其中含有(a)第一种药物组合物,含有抗PD-1/PD-L1抗体作为活性成分;和(b)第二种药物组合物,其中含有化合物I或其药学上可接受的盐作为活性成分。
在一些方案中,还提供一种用于治疗软组织肉瘤的药物组合的试剂盒,其中含有(a)第一种药物组合物,含有抗CTLA-4抗体作为活性成分;和(b)第二种药物组合物,其中含有化合物I或其药学上可接受的盐作为活性成分。在一些方案中,还提供一种用于治疗软组织肉瘤的药物组合的试剂盒,其中含有(a)第一种药物组合物,含有抗-PDGFRα抗体作为活性成分;和(b)第二种药物组合物,其中含有化合物I或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本申请的目的还至少在于提供PD-1或PD-L1的拮抗剂在制备用于治疗软组织肉瘤的药物中的用途,所述药物与化合物I或其药学上可接受的盐组合使用。
本申请的目的还至少在于提供化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗软组织肉瘤的药物中的用途,所述药物与PD-1或PD-L1的拮抗剂组合使用。在一些方案中,PD-1拮抗剂是PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段,其特异地结合人PD-1且阻断人PD-L1与人PD-1的结合;和/或,PD-L1拮抗剂是PD-L1单克隆抗体或其抗原结合片段,其特异地结合人PD-L1且阻断人PD-L1与人PD-1的结合。
本申请还提供一种药物包,其在一个容器中包含含有化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物,在第二个容器中包含含有PD-1拮抗剂或PD-L1拮抗剂的药物组合物。
特瑞普利单抗
如本申请所用,特瑞普利单抗(JS-001,君实生物)是新型重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液。2018年12月17日,君实生物的PD-1抗体药物“特瑞普利单抗注射液”正式被中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,用于既往接受全身***治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。
定义和说明
除非另有说明,本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的,而应该按照本领域普通的含义去理解。当本申请中出现商品名时,意在指代其对应的商品、组合物或其活性成分。
如本文所用,术语“抗体”是指具有至少一个抗原结合结构域的结合蛋白。本申请的抗体和其片段可以是整个抗体或其任何片段。因此,本申请的抗体和片段包括单克隆抗体或其片段和抗体变体或其片段,以及免疫缀合物。抗体片段的实例包括Fab片段、Fab′片段、F(ab)′片段、Fv片段、分离的CDR区、单链Fv分子(scFv)和本领域已知的其他抗体片段。抗体和其片段还可以包括重组多肽、融合蛋白和双特异性抗体。本文公开的抗PD-1/PD-L1抗体和其片段可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
术语“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体种类。在一个实施方案中,本文公开的抗PD-1/PD-L1抗体和其片段是IgG1或IgG4同种型。本申请的抗PD-1/PD-L1抗体和其片段可以衍生自任何物种,其包括但不限于小鼠、大鼠、兔、灵长类动物、美洲驼和人。PD-1/PD-L1抗体和其片段可以是嵌合抗体、人源化抗体或完整的人抗体。
术语“人源化”是指抗体中抗原结合位点来源于非人物种且可变区框架来源于人免疫球蛋白序列。人源化抗体在框架区中可包含置换,使得该框架可能不是表达的人免疫球蛋白或种系基因序列的精确拷贝。
“分离的抗体”表示这样的抗体:其基本上不含有具有不同抗原特异性的其它抗体(例如,分离的特异性地结合PD-1/PD-L1的抗体基本上不含有特异性地结合除PD-1/PD-L1以外的抗原的抗体)。但是,分离的特异性地结合PD-1/PD-L1的抗体可以具有与其它抗原(诸如来自不同物种的PD-1/PD-L1分子)的交叉反应性。此外,分离的抗体可以基本上不含有其它细胞材料和/或化学物质。
术语“单克隆抗体”(“mAb”)是指单分子组合物的抗体分子。单克隆抗体组合物显示出对于特定表位的单一结合特异性和亲和力,或就双特异性单克隆抗体而言,显示出对于两种不同表位的双重结合特异性。mAb是分离的抗体的一个例子。通过本领域技术人员已知的杂交瘤技术、重组技术、转基因技术或其它技术,可以生产mAb。分离的单克隆抗体的例子包括但不限于纳武利尤单抗(Nivolumab)帕博利珠单抗(Pembrolizumab)特瑞普利单抗(JS-001,君实生物)、信迪利单抗(Sintilimab,IBI308,信达生物)、卡瑞利株单抗(SHR-1210,Camrelizumab,恒瑞医药,可以参见CN105026428B或WO2015085847A1)、替雷利株单抗(BGB-A317,百济神州)、AK105(中山康方)、杰诺单抗(GB226,嘉和生物)、丽珠单抗(LZM009,丽珠制药)、HLX-10(复宏汉霖)、BAT-1306(百奥泰)、HX008(AK103,康方生物/翰中生物)、AK104(中山康方)、CS1003(基石药业)、SCT-I10A(神州细胞)、F520(山东新时代药业/鲁南制药)、SG001(尚健生物)、GLS-010(誉衡药业)、Atezolizumab(/>罗氏)、Avelumab(/>默克/辉瑞)、Durvalumab(/>阿斯利康)、KL-A167(科伦药业)、SHR-1316(恒瑞医药)、BGB-333(百济神州)、JS003(君实生物)、STI-A1014(ZKAB0011,兆科药业)、KN035(康宁杰瑞/思路迪)、MSB2311(迈博斯生物)、HLX-20(复宏汉霖)、CS-1001(基石药业)等。
抗体的“抗原结合部分”(也称为“抗原结合片段”)表示抗体的一个或多个片段,其保留特异性地结合被完整抗体结合的抗原的能力。
如本文所用,术语“受试者”表示哺乳动物,诸如啮齿动物、猫科动物、犬科动物和灵长类动物。优选地,根据本申请的受试者是人。
“施用/给予/给药”表示,使用本领域技术人员已知的多种方法和递送***中的任一种,向主体物理引入包含治疗剂的组合物。免疫检验点抑制剂(例如,抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)的施用/给予/给药途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其它胃肠外施用/给予/给药途径,例如通过注射或输注。本文中使用的短语“胃肠外施用/给予/给药”是指,通常通过注射进行的除了肠内和局部施用以外的施用/给予/给药模式,且包括但不限于,静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、***内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。在某些实施方案中,所述免疫检验点抑制剂(例如,抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)通过非胃肠外途径施用/给予/给药;在某些实施方案中,口服施用/给予/给药。其它非胃肠外途径包括局部、表皮或粘膜施用/给予/给药途径,例如,鼻内地、***地、直肠地、舌下地或局部地。还可以执行施用/给予/给药,例如,一次、多次,和/或在一个或多个延长的时间段中。
“程序性死亡受体-1(PD-1)”表示属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前活化的T细胞上表达,并且结合两种配体PD-L1和PD-L2。本文使用的术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1),hPD-1的变体、同种体和物种同系物,以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。
“程序性死亡配体-1(PD-L1)”是针对PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体(另一种是PD-L2)之一,其在结合PD-1后下调T细胞活化和细胞因子分泌。
“主体”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括、但不限于脊椎动物诸如非人灵长类动物、绵羊、狗,和啮齿类动物诸如小鼠、大鼠和豚鼠。在某些实施方案中,所述主体是人。术语“主体”和“患者”和“受试者”在本文中的某些语境下可互换地使用。
药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗上有效的剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂联合使用时保护主体免于疾病发作或促进疾病消退的药物的任何量,所述疾病消退通过疾病征状的严重程度的降低、无疾病征状阶段的频率和持续时间的增加、或由疾病折磨引起的损伤或失能的预防来证明。使用熟练的从业人员已知的多种方法可以评价治疗剂的促进疾病消退的能力,诸如在临床试验期间在人主体中,在预测对于人类的效力的动物模型***中,或通过在体外测定法中测定所述药剂的活性。
“复发的”或“复发性”癌症是在对初始治疗(例如手术)产生应答后,在初始部位或远处部位再生的癌症。“局部复发性”癌症是在治疗后,在与先前治疗的癌症相同的位置出现的癌症。
“不可切除的”癌症是无法通过手术去除的。
“转移性”癌症是指从身体的一部分(例如肺部)扩散到身体的另一部分的癌症。
备选方案(例如,“或”)的应用应当被理解为是指备选方案中的任一个、两个或它们的任意组合。本文中使用的不定冠词“一个”或“一种”应当理解为表示任何列举或枚举的组分中的“一个或多个/一种或多种”。
本申请中,凡是涉及安罗替尼,均是指化合物I。
术语“药学上可接受的”,是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言,它们在可靠的医学判断的范围之内,适用于与人类和动物的组织接触使用,而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症,与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”,包括碱根离子与自由酸形成的盐或酸根离子与自由碱形成的盐,例如包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲基苯磺酸盐,优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、钠盐、钾盐、铵盐、氨基酸盐等。本申请中,当形成药学上可接受的盐时,所述自由酸与碱根离子的摩尔量之比为约1∶0.5~1∶8,优选1∶0.5、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7或1∶8。本申请中,当形成药学上可接受的盐时,所述自由碱与酸根离子的摩尔量之比为约1∶0.5~1∶8,优选1∶0.5、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7或1∶8。
术语“固定组合”指活性组分(例如抗PD-1/PD-L1抗体或化合物I或其药学上可接受的盐)以固定总剂量或剂量比例,或以单一实体、药物组合物或制剂的形式同时给予受试者。
术语“非固定组合”指两种以上活性组分作为独立的实体(例如药物组合物、制剂)同时、并行或依序且无具体时间限制地给予受试者,其中所述给予受试者的活性成份达到治疗有效量水平。非固定组合可列举的例子是鸡尾酒疗法,例如给予3种或以上之活性组分。在非固定组合中,所述各个活性组分可以作为完全独立的药物组合物进行包装、销售或给药。所述“非固定组合”也包括“固定组合”之间、或“固定组合”与任一或多种活性组分的独立实体的联合使用。
如本文所用,“联用”或“联合使用”意指两种或更多种活性物质可以在混合物中一起、作为单一制剂同时地或作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的活性成分(例如抗PD-1/PD-L1抗体或化合物I或其药学上可接受的盐)或其药物组合与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对受试者给予本申请的化合物或其药物组合。
如本文所用,术语“无进展生存期(PFS)”:定义为从首次给药直至肿瘤客观进展或死亡时间。
术语“完全缓解(CR)”:是指所有靶病灶消失,全部病理***(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至<10mm。
术语“部分缓解(PR)”:是指靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%。
术语“疾病进展(PD)”:是指以整个研究过程中所有测得的靶病灶直径之和的最小值为参照,直径和相对增加至少20%(如果基线测量值最小就以基线值为参照)。
术语“疾病稳定(SD)”:是指靶病灶减小的程度没达到PR水平,增加的程度也没达到PD水平,介于两者之间。
术语“客观缓解率(ORR)”:是指为完全缓解和部分缓解比例之和,即,ORR=CR+PR。
术语“临床受益率(CBR)”:是指根据RECIST 1.1版标准,达到完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或疾病稳定(SD)的受试者的比例。
术语“总生存期(OS)”:定义为首次给药开始至因任何原因引起死亡的时间,以天数计,失访的受试者,通常将最后一次随访时间计算为死亡时间。
术语“RECIST”:是指实体瘤疗效评价标准。
术语“ECOG”:是指美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)制定的一个较简化的活动状态评分表。
在本文中,除非另有说明,否则术语“包含、包括和含有(comprise、comprises和comprising)”或等同物为开放式表述,意味着除所列出的要素、组分和步骤外,还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
为了描述和公开的目的,以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息,并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且,在任何国家,在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
施用方式
下述内容并非限制本申请药物组合的施用方式。
本申请的药物组合中的组分可以各自分开配制,或者其中的部分或全部共同配制。在一个实施方案中,本申请的药物组合可以配制成适合于单次或多次施用的药物组合物。
本申请的药物组合中的组分可以各自单独施用,或者其中的部分或全部共同施用。本申请的药物组合中的组分可以基本上不同时施用,或者其中的部分或全部基本上同时施用。
本申请的药物组合中的组分可以各自独立地,或者其中的部分或全部共同以适合的各种途径施用,包括,但不限于,口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在一些实施方案中,本申请的药物组合的组分可以各自独立地,或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用,例如静脉注射或腹腔注射。
本申请的药物组合中的组分可以各自独立地,或者其中的部分或全部共同是适合的剂型,包括,但不限于,片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
本申请的药物组合中的组分可以各自独立地,或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本申请的药物组合还可以包含另外的治疗剂。在一个实施方式中,所述另外的治疗剂可以是本领域已知的癌症治疗剂,优选软组织肉瘤癌治疗剂。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请进行进一步的描述,然而,本申请中这些实施例仅用于阐明而不限制本申请的范围。同样,本申请不限于本文描述的任何具体优选的实施方案。本领域技术人员应该理解,对本申请技术特征所作的等同替换,或相应的改进,仍属于本申请的保护范围之内。除特别说明的以外,以下实施例采用的试剂均为市售产品,溶液的配制可以采用本领域常规技术。
实施例1盐酸安罗替尼联合用药治疗未分化多形性肉瘤
开展了盐酸安罗替尼联合特瑞普利单抗用于治疗未分化多形性肉瘤的研究,主要目标人群为在手术不可切除或转移性未分化多形性肉瘤患者。
主要研究终点:PFS[时限:治疗方案实施后3个月];次要研究终点:ORR[时限:治疗开始后3个月、6个月和12个月]、CBR[时限:治疗开始后3个月、6个月和12个月]、OS[时限:研究结束,平均12个月],以及安全性和毒性[时限:至治疗结束后30天]。
关键入选标准:组织学确诊为肉瘤的患者,仅未经治疗、并且拒绝一线标准化疗的组织学类型为高级别多形性未分化肉瘤,存在符合RECIST 1.1标准的可测量病灶,ECOG体力状况0-1分,且无法通过手术完全切除病灶。
药物给药剂量:安罗替尼
盐酸安罗替尼胶囊(活性成分为安罗替尼二盐酸盐):在初始的第一个疗程(28天),将给予患者盐酸安罗替尼,早餐前口服,12mg/天(每日1次,每次1粒),连续服用2周,停药2周;随后的疗程为每3个星期(21天)为一疗程,连续服用2周,停药1周。
抗体药物给药剂量:特瑞普利单抗
240mg剂量的特瑞普利单抗通过静脉内给药。给药时间为第一个疗程(28天)的第8天,以及随后每个疗程(21天)的第1天,每21天注射一次。
对患者进行初始安全性评估后,将进行安罗替尼联合特瑞普利的自体剂量递增研究。
初步结果显示,盐酸安罗替尼联合特瑞普利单抗可有效治疗未分化多形性肉瘤。
患者病例
女,72岁,无吸烟史,2018年5月行左大腿肿物切除术,病理诊断:左大腿恶性肿瘤,2018年8月30日行软组织肿物切除术后扩大切除术,临床诊断:左大腿未分化肉瘤,左大腿未分化肉瘤二次术后、双肺转移瘤。
给药:安罗替尼(12mg po qd d1-d14给药两周,停用一周)联合特瑞普利单抗(240mg,每21天一次)。
首次用药时间为:2019.11.22。可测量的靶病灶直径之和44.3mm(其中,左肺下叶32.3mm,右肺中叶12.0mm)。该患者三次疗效评价均为SD。无进展生存期PFS接近5个月。其治疗方案以及疗效评价见下表1。
表1
根据本申请所公开的内容,虽然根据优选实施方案对本申请的组合物和方法进行了描述,但对本领域技术人员而言,在不背离本申请的概念、精神和范围的情况下,可对在此所述的组合物和/或方法以及所述方法的步骤或步骤的顺序进行改变。
本文所引用的所有文献的公开内容通过引用结合于此,引用程度为,他们提供示例性的、程序上和其他的细节补充本文所述内容。
Claims (19)
1.一种药物组合在制备用于治疗软组织肉瘤的药物中的用途,其包括:(i)式I所示的化合物I或其药学上可接受的盐;和(ii)特瑞普利单抗,
2.根据权利要求1所述的用途,其中,所述软组织肉瘤为未分化肉瘤。
3.根据权利要求1所述的用途,其中,所述软组织肉瘤为未分化多形性肉瘤。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途,其中,所述软组织肉瘤包括在先未接受过酪氨酸激酶抑制剂和/或PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂和/或细胞毒性T淋巴细胞抗原4抑制剂治疗的软组织肉瘤。
5.根据权利要求1-3任一项所述的用途,其中,所述软组织肉瘤为复发性的软组织肉瘤。
6.根据权利要求1-3任一项所述的用途,其中,所述软组织肉瘤为转移性的软组织肉瘤。
7.根据权利要求1-3任一项所述的用途,其中,所述软组织肉瘤为难治性的软组织肉瘤。
8.根据权利要求1-3任一项所述的用途,其中,所述软组织肉瘤为不可切除的软组织肉瘤。
9.根据权利要求1-3任一项所述的用途,其中,所述特瑞普利单抗每周、每2周、每3周、或者每4周施用一次。
10.根据权利要求1-3任一项所述的用途,其中,所述特瑞普利单抗每3周施用一次;所述化合物I或其药学上可接受的盐以每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量进行施用。
11.根据权利要求1-3任一项所述的用途,其中,包括:(i)单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(ii)单剂量为120~600mg的特瑞普利单抗的药物组合物。
12.根据权利要求1-3任一项所述的用途,其中,所述特瑞普利单抗被制备为适合第一次给药时向患者给予240mg的单剂量或多剂量,所述化合物I或其药学上可接受的盐被制备为适合连续14天、每天向患者给予6mg、8mg、10mg和/或12mg的单剂量药物组合物。
13.根据权利要求1-3中任一项所述的用途,其中,所述化合物I或其药学上可接受的盐以给药期和停药期间隔的给药方式。
14.根据权利要求13所述的用途,其中,所述化合物I或其药学上可接受的盐的给药期和停药期以天数计的比值为2:0.5~5。
15.根据权利要求13所述的用途,其中,所述化合物I或其药学上可接受的盐的给药期和停药期以天数计的比值为2:0.5~3。
16.根据权利要求13所述的用途,其中,所述化合物I或其药学上可接受的盐的给药期和停药期以天数计的比值为2:0.5~2。
17.根据权利要求13所述的用途,其中,所述化合物I或其药学上可接受的盐的给药期和停药期以天数计的比值为2:0.5~1。
18.根据权利要求13所述的用途,其中,所述的间隔给药方式,为如下方式中的一种:连续给药2周停药2周、连续给药2周停药1周或连续给药5天停药2天;所述间隔给药方式可以反复进行多次。
19.根据权利要求18所述的用途,其中,所述的间隔给药方式为连续给药2周停药1周。
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