CN111606848A - 一种氟二苯基取代吡啶类化合物的制备方法 - Google Patents

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CN111606848A CN202010507040.0A CN202010507040A CN111606848A CN 111606848 A CN111606848 A CN 111606848A CN 202010507040 A CN202010507040 A CN 202010507040A CN 111606848 A CN111606848 A CN 111606848A
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吴爱群
鲁家豪
雷福厚
姚兴东
李文
杨珺
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祁婉玲
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    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明公开了一种氟二苯基取代吡啶类化合物的制备方法，包括步骤如下：S1在圆底烧瓶中加入NKC‑9催化剂、4‑羟基苯乙酮、2‑三氟甲基苯甲醛、加入适量的CHCl3在氮气保护下加热回流,TLC跟踪反应，反应结束后,滤出催化剂用少量氯仿洗涤，滤液经浓缩得粗产品,再用95％乙醇重结晶得到查尔酮前体化合物；将上一步的产物与丙二腈、醋酸铵按照1:1:3的摩尔比加入到圆底烧瓶中。本发明的化合物以取代苯乙酮，取代苯甲醛，丙二腈，氰乙酸乙酯，醋酸铵为原料，采用一锅法，合成4,6‑二苯基‑3氰基吡啶类化合物，经过MTT法测试，发现该药物对脑胶质瘤U251的增殖有很强的抑制作用，在筛选抗肿瘤药物上具有良好的应用前景。

Description

一种氟二苯基取代吡啶类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，尤其涉及一种氟二苯基取代吡啶类化合物的制备方法。
背景技术
有机配体与金属离子之间通过配位作用以及弱相互作用来构筑结构新颖、性能独特的配位聚合物,已经成为配位化学、超分子化学、晶体工程、材料化学领域的热点研究。利用配位化学特有的成键方式设计并合成新型配位聚合物材料,已成为配位化学与材料化学共同发展的方向。
本发明的化合物以取代苯乙酮，取代苯甲醛，丙二腈，氰乙酸乙酯，醋酸铵为原料，采用一锅法，合成4,6-二苯基-3氰基吡啶类化合物，经过MTT法测试，发现该药物对脑胶质瘤U251的增殖有很强的抑制作用，在筛选抗肿瘤药物上具有良好的应用前景。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种氟二苯基取代吡啶类化合物的制备方法。
本发明提出的一种氟二苯基取代吡啶类化合物的制备方法，包括步骤如下：
S1在圆底烧瓶中加入NKC-9催化剂、4-羟基苯乙酮、2-三氟甲基苯甲醛、加入适量的CHCl3在氮气保护下加热回流,TLC跟踪反应，反应结束后,滤出催化剂用少量氯仿洗涤，滤液经浓缩得粗产品,再用 95％乙醇重结晶得到查尔酮前体化合物；
将上一步的产物与丙二腈、醋酸铵按照1:1:3的摩尔比加入到圆底烧瓶中，加入适量的无水乙醇在氮气保护下加热回流，TLC跟踪反应.反应结束后，浓缩的到反应后混合物，用乙酸乙酯：水＝1:1萃取反应后的混合物，将乙酸乙酯蒸干得到粗品，将粗品在乙醇中重结晶得到目标产物，其名称为2-氨基-6-(4-羟基苯基)-4(2-三氟甲基苯基)-3-氰基吡啶，简称1a；
S2在圆底烧瓶中加入NKC-9催化剂、4-羟基苯乙酮、3-三氟甲基苯甲醛、加入适量的CHCl3在氮气保护下加热回流,TLC跟踪反应，反应结束后,滤出催化剂用少量氯仿洗涤，滤液经浓缩得粗产品,再用 95％乙醇重结晶得到查尔酮前体化合物；
将上一步的产物与丙二腈、醋酸铵按照1:1:3的摩尔比加入到圆底烧瓶中，加入适量的无水乙醇在氮气保护下加热回流，TLC跟踪反应，反应结束后，浓缩的到反应后混合物，用乙酸乙酯：水＝1:1萃取反应后的混合物，将乙酸乙酯蒸干得到粗品，将粗品在乙醇中重结晶得到目标产物，其名称为2-氨基-6-(4-羟基苯基)-4(3-三氟甲基苯基)-3-氰基吡啶，简称2a；
S3在圆底烧瓶中加入NKC-9催化剂、2，4-二氟苯乙酮、4-羟基苯甲醛、加入适量的CHCl3在氮气保护下加热回流,TLC跟踪反应，反应结束后,滤出催化剂用少量氯仿洗涤，滤液经浓缩得粗产品,再用95％乙醇重结晶得到查尔酮前体化合物；
将上一步的产物与丙二腈、醋酸铵按照1:1:3的摩尔比加入到圆底烧瓶中，加入适量的无水乙醇在氮气保护下加热回流，TLC跟踪反应.反应结束后，浓缩的到反应后混合物，用乙酸乙酯：水＝1:1萃取反应后的混合物，将乙酸乙酯蒸干得到粗品，将粗品在乙醇中重结晶得到目标产物，其名称为2-氨基-6-(2,4-二氟苯基)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-氰基吡啶，简称3a；
S4在圆底烧瓶中加入NKC-9催化剂、2，4-二氟苯乙酮、4-羟基苯甲醛、加入适量的CHCl3在氮气保护下加热回流,TLC跟踪反应，反应结束后,滤出催化剂用少量氯仿洗涤，滤液经浓缩得粗产品,再用 95％乙醇重结晶得到查尔酮前体化合物；将上一步的产物与氰乙酸乙酯、醋酸铵按照1:1:3的摩尔比加入到圆底烧瓶中，加入适量的无水乙醇在氮气保护下加热回流，TLC跟踪反应.反应结束后，浓缩的到反应后混合物，用乙酸乙酯：水＝1:1萃取反应后的混合物，将乙酸乙酯蒸干得到粗品，将粗品在乙醇中重结晶得到目标产物，其名称为2-氨基-6-(2,4-二氟苯基)-4-(4-羟基甲基苯基)-2氧代-1,2-二氢-3氰基吡啶，简称4a。
优选的，所述NKC-9催化剂为大孔强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂。
本发明中，所述一种氟二苯基取代吡啶类化合物的制备方法，本发明的化合物以取代苯乙酮，取代苯甲醛，丙二腈，氰乙酸乙酯，醋酸铵为原料，采用一锅法，合成4,6-二苯基-3氰基吡啶类化合物，经过MTT法测试，发现该药物对脑胶质瘤U251的增殖有很强的抑制作用，在筛选抗肿瘤药物上具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例一
2-氨基-6-(4-羟基苯基)-4(2-三氟甲基苯基)-3-氰基吡啶其合成路线如下：
Figure RE-GDA0002580557740000041
称取4-羟基苯乙酮(408mg，3mmol)，2-三氟甲基苯甲醛 (522mg3mmol)，0.4gNKC-9催化剂加入到圆底烧瓶中，加入5ml氯仿溶解，冲入氮气保护，回流反应，TLC监测反应进程，待反应完全后，冷却到室温，过滤出NKC-9催化剂，将滤液浓缩得到中间体的粗产物，将中间体的粗产物用95％的乙醇重结晶，得到中间体的纯品。
Figure RE-GDA0002580557740000051
称取中间体3mmol，丙二腈(198mg，3mmol)，醋酸铵(514mg， 9mmol)加入到圆底烧瓶中，加入20ml无水乙醇，冲入氮气保护，回流反应8h,TLC监测反应进程，待反应完全，浓缩得到反应后混合物，用乙酸乙酯：水＝1:1萃取反应后的混合物，将乙酸乙酯蒸干得到粗品，将粗品在乙醇中重结晶得到目标产物。
其名称为2-氨基-6-(4-羟基苯基)-4(2-三氟甲基苯基)-3- 氰基吡啶，简称1a，其结构式如下:
Figure RE-GDA0002580557740000052
产品1a为淡黄色粉末固体(产率43％)，核磁1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.13–8.03(m,0H),8.00–7.88 (m,2H),7.82(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.78–7.68(m,1H), 7.64(s,0H),7.57–7.49(m,1H),7.08(s,1H),7.01(s,1H), 6.94–6.82(m,2H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.17, 158.42,153.36,136.55,133.12,131.36,130.01,129.39,128.64, 128.47,126.72,116.74,115.96,109.12,87.60。
实例二
2-氨基-6-(4-羟基苯基)-4(3-三氟甲基苯基)-3-氰基吡啶
其合成路线如下：
Figure RE-GDA0002580557740000061
称取4-羟基苯乙酮(408mg，3mmol)，3-三氟甲基苯甲醛 (522mg3mmol)，0.4gNKC-9催化剂加入到圆底烧瓶中，加入5ml氯仿溶解，冲入氮气保护，回流反应，TLC监测反应进程，待反应完全后，冷却到室温，过滤出NKC-9催化剂，将滤液浓缩得到中间体的粗产物，将中间体的粗产物用95％的乙醇重结晶，得到中间体的纯品。
Figure RE-GDA0002580557740000062
称取中间体3mmol，丙二腈(198mg，3mmol)，醋酸铵(514mg， 9mmol)加入到圆底烧瓶中，加入20ml无水乙醇，冲入氮气保护，回流反应8h,TLC监测反应进程，待反应完全，浓缩得到反应后混合物，用乙酸乙酯：水＝1:1萃取反应后的混合物，将乙酸乙酯蒸干得到粗品，将粗品在乙醇中重结晶得到目标产物。
其名称为2-氨基-6-(4-羟基苯基)-4(3-三氟甲基苯基)-3- 氰基吡啶，简称2a，其结构式如下:
Figure RE-GDA0002580557740000071
产品2a为淡黄色固体(产率42％)，核磁1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.08–7.96(m,4H),7.94–7.88 (m,1H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.01(s,2H),6.90–6.85(m,2H)。
13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.20,160.15,159.38, 138.60,133.04,130.32,129.56,128.87,128.67,126.57(d,J ＝3.9Hz),125.53(d,J＝4.0Hz),117.54,115.86,108.74,85.62。
实例三
2-氨基-6-(2,4-二氟苯基)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-氰基吡啶；
其合成路线如下:
Figure RE-GDA0002580557740000081
称取2,4-二氟苯乙酮(408mg，3mmol)，4-羟基苯甲醛 (522mg3mmol)，0.4gNKC-9催化剂加入到圆底烧瓶中，加入5ml氯仿溶解，冲入氮气保护，回流反应，TLC监测反应进程，待反应完全后，冷却到室温，过滤出NKC-9催化剂，将滤液浓缩得到中间体的粗产物，将中间体的粗产物用95％的乙醇重结晶，得到中间体的纯品。
Figure RE-GDA0002580557740000082
称取中间体3mmol，丙二腈(198mg，3mmol)，醋酸铵(514mg， 9mmol)加入到圆底烧瓶中，加入20ml无水乙醇，冲入氮气保护，回流反应8h,TLC监测反应进程，待反应完全，浓缩得到反应后混合物，用乙酸乙酯：水＝1:1萃取反应后的混合物，将乙酸乙酯蒸干得到粗品，将粗品在乙醇中重结晶得到目标产物。
其名称为2-氨基-6-(2,4-二氟苯基)-4-(4-羟基甲基苯基) -3-氰基吡啶,简称3a，其结构式如下:
Figure RE-GDA0002580557740000091
产品3a为白色固体(产率40％)，核磁1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ10.00(d,J＝1.3Hz,1H),8.06–7.80(m,1H),7.51(dd, J＝8.4,1.6Hz,2H),7.39(ddd,J＝11.7,9.2,2.4Hz,1H), 7.26(td,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.10–6.98(m,3H),6.99– 6.87(m,2H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.38,159.52, 155.10,154.50,133.52–131.96(m),130.24,127.60,124.05 –122.29(m),117.58,116.08,113.30–112.19(m),105.22(t, J＝26.8Hz),87.21。
实例四
2-氨基-6-(2,4-二氟苯基)-4-(4-羟基甲基苯基)-2氧代-1,2- 二氢-3氰基吡啶
去合成路线如下：
Figure RE-GDA0002580557740000101
称取2,4-二氟苯乙酮(408mg，3mmol)，4-羟基苯甲醛 (522mg3mmol)，0.4gNKC-9催化剂加入到圆底烧瓶中，加入5ml氯仿溶解，冲入氮气保护，回流反应，TLC监测反应进程，待反应完全后，冷却到室温，过滤出NKC-9催化剂，将滤液浓缩得到中间体的粗产物，将中间体的粗产物用95％的乙醇重结晶，得到中间体的纯品
Figure RE-GDA0002580557740000102
称取中间体3mmol，氰乙酸乙酯(340mg，3mmol)，醋酸铵(514mg， 9mmol)加入到圆底烧瓶中，加入20ml无水乙醇，冲入氮气保护，回流反应8h,TLC监测反应进程，待反应完全，浓缩得到反应后混合物，用乙酸乙酯：水＝1:1萃取反应后的混合物，将乙酸乙酯蒸干得到粗品，将粗品在乙醇中重结晶得到目标产物。
其名称为2-氨基-6-(2,4-二氟苯基)-4-(4-羟基甲基苯基) -2氧代-1,2-二氢-3氰基吡啶，简称4a，其结构式如下：
Figure RE-GDA0002580557740000111
产品4a为白色固体(产率45％)，核磁1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.77(s,1H),10.18(s,1H),7.81(td,J＝8.6,6.4Hz,1H), 7.71–7.58(m,2H),7.49(ddd,J＝11.4,9.3,2.5Hz,1H), 7.28(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.05–6.89(m,2H),6.63(s, 1H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.38(d,J＝12.7Hz), 162.89(d,J＝12.4Hz),162.19,161.36(d,J＝12.9Hz),160.40, 158.84(d,J＝13.0Hz),132.95(dd,J＝10.4,3.5Hz),130.62, 126.49,118.42,117.23,116.09,112.69(dd,J＝21.7,3.5Hz), 108.68,105.36(t,J＝26.2Hz),98.61。
双苯基吡啶类化合物1-4的抗肿瘤效果；
选择u251为靶细胞，用10-羟基喜树碱为阳性药，用MTT比色法测定细胞的抗增殖效果。取0.25％胰蛋白酶消化单层培养的u251 细胞，用含有10％的胎牛血清的DEME培养基调成每毫升1*105的单细胞悬浮液，以每孔100ul接种于96孔板中。
培养板放入二氧化碳CO2培养箱,37℃，5％CO2饱和湿度条件下培养24h，待细胞贴壁后，吸出旧的培养基，分别加入含有40uM、20uM、 10uM、5uM、2.5uM待测药物和5％胎牛血清的培养基()，每个浓度设置设置5个复孔，实验设置空白组，继续放入CO2培养箱,37℃，5％ CO2饱和湿度条件下培养48h；之后吸出培养基，每孔加入MTT(5mg/L) 20ul，继续放入CO2培养箱,37℃，5％CO2饱和湿度条件下培养1h；加入DMSO100ul，震荡溶解甲瓒沉淀，在酶联免疫检测仪上测定490nm 测量各个孔的吸光度(A)值，按公式：抑制率＝(阴性对照组平均A值-给药组平均A值)/(对照组平均A值-空白对照组A值)*100％。
计算化合物对细胞的抑制率
表中为4,6-二苯基-3氰基吡啶类化合物抗肿瘤增殖活性
化合物 u251IC50(umol/l)
10-羟基喜树碱 55.35
1a 23.05
2a 17.64
3a 6.03
4a 12.01
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种氟二苯基取代吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤如下：
S1在圆底烧瓶中加入NKC-9催化剂、4-羟基苯乙酮、2-三氟甲基苯甲醛、加入适量的CHCl3在氮气保护下加热回流,TLC跟踪反应，反应结束后,滤出催化剂用少量氯仿洗涤，滤液经浓缩得粗产品,再用95％乙醇重结晶得到查尔酮前体化合物；
将上一步的产物与丙二腈、醋酸铵按照1:1:3的摩尔比加入到圆底烧瓶中，加入适量的无水乙醇在氮气保护下加热回流，TLC跟踪反应.反应结束后，浓缩的到反应后混合物，用乙酸乙酯：水＝1:1萃取反应后的混合物，将乙酸乙酯蒸干得到粗品，将粗品在乙醇中重结晶得到目标产物，其名称为2-氨基-6-(4-羟基苯基)-4(2-三氟甲基苯基)-3-氰基吡啶，简称1a；
S2在圆底烧瓶中加入NKC-9催化剂、4-羟基苯乙酮、3-三氟甲基苯甲醛、加入适量的CHCl3在氮气保护下加热回流,TLC跟踪反应，反应结束后,滤出催化剂用少量氯仿洗涤，滤液经浓缩得粗产品,再用95％乙醇重结晶得到查尔酮前体化合物；
将上一步的产物与丙二腈、醋酸铵按照1:1:3的摩尔比加入到圆底烧瓶中，加入适量的无水乙醇在氮气保护下加热回流，TLC跟踪反应，反应结束后，浓缩的到反应后混合物，用乙酸乙酯：水＝1:1萃取反应后的混合物，将乙酸乙酯蒸干得到粗品，将粗品在乙醇中重结晶得到目标产物，其名称为2-氨基-6-(4-羟基苯基)-4(3-三氟甲基苯基)-3-氰基吡啶，简称2a；
S3在圆底烧瓶中加入NKC-9催化剂、2，4-二氟苯乙酮、4-羟基苯甲醛、加入适量的CHCl3在氮气保护下加热回流,TLC跟踪反应，反应结束后,滤出催化剂用少量氯仿洗涤，滤液经浓缩得粗产品,再用95％乙醇重结晶得到查尔酮前体化合物；
将上一步的产物与丙二腈、醋酸铵按照1:1:3的摩尔比加入到圆底烧瓶中，加入适量的无水乙醇在氮气保护下加热回流，TLC跟踪反应.反应结束后，浓缩的到反应后混合物，用乙酸乙酯：水＝1:1萃取反应后的混合物，将乙酸乙酯蒸干得到粗品，将粗品在乙醇中重结晶得到目标产物，其名称为2-氨基-6-(2,4-二氟苯基)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-氰基吡啶，简称3a；
S4在圆底烧瓶中加入NKC-9催化剂、2，4-二氟苯乙酮、4-羟基苯甲醛、加入适量的CHCl3在氮气保护下加热回流,TLC跟踪反应，反应结束后,滤出催化剂用少量氯仿洗涤，滤液经浓缩得粗产品,再用95％乙醇重结晶得到查尔酮前体化合物；将上一步的产物与氰乙酸乙酯、醋酸铵按照1:1:3的摩尔比加入到圆底烧瓶中，加入适量的无水乙醇在氮气保护下加热回流，TLC跟踪反应.反应结束后，浓缩的到反应后混合物，用乙酸乙酯：水＝1:1萃取反应后的混合物，将乙酸乙酯蒸干得到粗品，将粗品在乙醇中重结晶得到目标产物，其名称为2-氨基-6-(2,4-二氟苯基)-4-(4-羟基甲基苯基)-2氧代-1,2-二氢-3氰基吡啶，简称4a。
2.根据权利要求1所述的一种氟二苯基取代吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述NKC-9催化剂为大孔强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂。
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