CN111574414A - 一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种4‑溴‑2‑甲氧基苯磺酰氯的合成方法，工艺流程为：先将氯化亚铜加入到水中，在0‑10℃下滴加氯化亚砜，室温反应16‑24h，组成备用溶液A；随后先将4‑溴‑2‑甲氧基苯胺在0‑10℃加入到酸性溶剂中，并在0‑10℃控温条件下再将亚硝酸钠溶液滴入4‑溴‑2‑甲氧基苯胺酸性溶液体系中，保持‑5℃‑0℃反应30min‑1h，组成备用溶液B；最终在0‑10℃控温条件下，将备用溶液B慢慢滴入备用溶液A使两者充分混合反应，然后升至室温25℃、反应8～24h，随后冲入冰水、经DCM萃取、反洗，干燥、旋干，经纯化得化合物4‑溴‑2‑甲氧基苯磺酰氯。

Description

一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成中间体制备技术领域，涉及一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法，所得4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯在制备生长激素促分泌(GHS)受体的部分或全部激动剂药物中的用途。
背景技术
生长激素促分泌(GHS)受体是促生长因子(Chrelin)和促生长激素分泌素(growthhormone secretagogue receptor，CHS)受体,基因位于人第3号染色体长臂26.31区域。GHSR的含量在中枢神经***和垂体前叶含量最高,现在发现，CHSR还在下丘脑(下丘脑前区、下丘脑前外侧核、下丘脑腹内侧核、前腹侧视前核、视交叉上核、视上核、弓状核、室旁核和结节***体核)以外的区域都有分布，如心脏、胰腺、肠、肾脏、脂肪组织、男女生殖***中都有分布。另外，其在主要的摄食中枢(垂体、腹中核和下丘脑)中表达也较高。
目前已有的4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法如下：
Figure BDA0002499845470000011
此方法，收率较低，只有5％，由于需要用到氯磺酸，而且反应条件要求很高、反应时间比较短不好控制，不仅后处理麻烦，而且反应有副产物，不易纯化。
因此，探寻一种新的后处理简单且具有较高收率的新的4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法就成本行业值得探索的技术课题。
发明内容
本发明的目的：旨在提供一种合成路线简单、产品纯度更为理想的一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法。
本发明的上述目的通过以下技术方案来实现：
4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法，合成路线如下式所示：
Figure BDA0002499845470000021
具体地，包括以下步骤：
1)将氯化亚铜加入到水中，在0°～10℃下滴加氯化亚砜，室温反应16～24h，组成备用溶液A；随后先将4-溴-2-甲氧基苯胺在0°～10℃加入到酸性溶剂中，并在0°～10℃下再将亚硝酸钠溶液滴入4-溴-2-甲氧基苯胺酸性溶液体系中，保持-5℃-0℃反应30min～1h，组成备用溶液B；
2)最终在0°～10℃控温条件下，将备用溶液B慢慢滴入备用溶液A中、使两者充分混合反应，然后升至室温25℃、反应8～24h，随后冲入冰水、经DCM萃取、反洗，干燥、旋干，经纯化得化合物4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯；
其中，所述4-溴-2-甲氧基苯胺、氯化亚铜和氯化亚砜、亚硝酸钠的摩尔比为1：0.01～0.014：2～4.5：1～1.1；
所述4-溴-2-甲氧基苯胺、水和酸性溶剂的用量比为1000：5～10：5～10(g/L)。
优选地，所述4-溴-2-甲氧基苯胺、氯化亚铜和氯化亚砜、亚硝酸钠的摩尔比为1：0.014：4.5：1.1；
优选地，所述4-溴-2-甲氧基苯胺、水和酸性溶剂的用量比为1000：10：5(g/L)。
优选地，所述酸性溶剂为乙酸。
优选地，所述将氯化亚铜加入到水中，0°～10℃下滴加氯化亚砜；室温反应时间为24h。
优选地，所述0°～10°将亚硝酸钠的溶液滴入体系中，保持-5℃-0℃反应为1h。
优选地，所述溶液II慢慢滴入溶液Ⅰ，然后升至室温，反应时间为24h。
优选地，所述的纯化方式为过柱。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明此次提出4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方案，为4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的一步法制备路线，因此制备工艺较为简单；
(2)本技术提出的4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方案、不仅原料易得、成本低，而且收率约为37.7％，适应大规模生产。
附图说明
图1为本发明的制备路线图；
图2为4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下结合说明书附图进一步阐述本发明、并给出本发明的实施例。
本发明提出的这种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法，其核心在于提出了一种一步法合成路线，不仅简化了工艺，而且还能提高合成率，有利于工业化生产流程中推管使用。
实施例1：制备4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯
Figure BDA0002499845470000041
依照上述反应路线如式所示，将0.5g0.014eq的氯化亚铜加入到750ml的水中，0～10℃下滴加198.8g4.5eq的氯化亚砜，常温24h，组成备用溶液A备用；
将1eq75g的化合物1在零下0～10℃加入到375ml的乙酸中，再将1.1eq的28.18g亚硝酸钠溶于118ml的水中滴入体系中，保持-5℃-0℃反应1h，组成备用溶液B；
随后在0°～10°的控温条件下，再将做好的备用溶液B慢慢滴入备用溶液A中，然后升至室温25℃，反应24h，点板检测原料反应完后，冲冰水,DCM萃取，饱和氯化钠水溶液反洗，无水硫酸钠干燥，旋干，拌粉过柱得化合物4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯得40g的化合物2，产率为37.7％。
实施例1-5中，改变反应物的摩尔比、反应温度和反应时间如表1所示，测得化合物4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的收率如表1所示。
表1：4-溴-2-甲氧基苯胺的转化率
Figure BDA0002499845470000042
Figure BDA0002499845470000051
参见图2黄色固体产品的核磁氢谱如下所示：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(m,2H),4.07(s,3H)，在阅读本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等价形式同样属于本申请权利要求书所限定的范围。

Claims (8)

1.一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法，其特征在于：合成路线如下式所示：
Figure FDA0002499845460000011
具体包括以下步骤：
1)将氯化亚铜加入到水中，在0°～10℃下滴加氯化亚砜，室温反应16～24h，组成备用溶液A；随后先将4-溴-2-甲氧基苯胺在0°～10℃加入到酸性溶剂中，并在0°～10℃控温条件下再将亚硝酸钠溶液滴入4-溴-2-甲氧基苯胺酸性溶液体系中，保持-5℃-0℃反应30min～1h，组成备用溶液B；
2)最终在0°～10℃控温条件下，将备用溶液B慢慢滴入备用溶液A使两者充分混合反应，然后升至室温25℃、反应8～24h，随后冲入冰水、经DCM萃取、反洗，干燥、旋干，经纯化得化合物4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯；
其中：所述4-溴-2-甲氧基苯胺、氯化亚铜和氯化亚砜、亚硝酸钠的摩尔比为1：0.01～0.014：2～4.5：1～1.1；
所述4-溴-2-甲氧基苯胺、水和酸性溶剂的用量比为1000：5～10：5～10(g/L)。
2.如权利要求1所述的一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法，其特征在于：所述4-溴-2-甲氧基苯胺、氯化亚铜和氯化亚砜、亚硝酸钠的摩尔比为1：0.014：4.5：1.1。
3.如权利要求1所述的一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法，其特征在于：3、4-溴-2-甲氧基苯胺、水和酸性溶剂的用量比为1000：10：5(g/L)。
4.如权利要求1所述的一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法，其特征在于：酸性溶剂为乙酸。
5.如权利要求1所述的一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法，其特征在于：将氯化亚铜加入到水中，0°～10℃下滴加氯化亚砜；室温反应时间为24h。
6.如权利要求1所述的一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法，其特征在于：0°～10°将亚硝酸钠的溶液滴入体系中，保持-5℃-0℃反应为1h。
7.如权利要求1所述的一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法，其特征在于：溶液II慢慢滴入溶液Ⅰ，然后升至室温，反应时间为24h。
8.如权利要求1所述的一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法，其特征在于：优选地的纯化方式为过柱。
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