CN113072471B - 一种利非司特中间体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药化工生产领域，公开了一种利非司特中间体及其制备方法，制备方法反应路线如下：

Description

一种利非司特中间体及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工生产领域，具体而言，涉及一种利非司特中间体及其制备方法。

背景技术

利非司特(Lifitegrast)是由Shire制药研发，用于治疗干眼症的药物，2016年7月11日获美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市销售，适应症专利2026年5月17日到期。其结构式：

间-甲砜基-L-苯丙氨酸是利非司特的主要中间体之一。

首先，公开号为CN104797574A的中国专利申请中公开了两种合成间-甲砜基-L-苯丙氨酸的方法：

a.合成路线3-溴-L-苯基丙氨酸为起始原料，经保护基保护，甲磺酰基取代，再脱保护基，该路线以3-溴-L-苯基丙氨酸为起始原料，该产品未达到工业化生产，试剂级原料相当昂贵。

b.以3-甲磺酰基苯甲醛为起始原料，经过三步反应得到中间体，该路线要用到贵金属催化剂及配体做不对称氢化，成本高，而且手型纯度不高。

其次，公开号为CN106947792A的中国专利申请中公开了一种间-甲砜基-L-苯丙氨酸的方法：

该方法以3-溴苯甲醛做为起始原料，经过四步反应得到中间体，该路线要用到贵金属催化剂做氢化，成本较高，不适合放大。

再者，公开号为CN111471003A的中国专利申请中公开了一种间-甲砜基-L-苯丙氨酸的方法：

该方法以3-甲磺酰基溴苯做为起始原料，该路线用到贵金属和重金属进行偶联反应，成本较高，不适合工业化。

发明内容

针对现有技术中上述的不足，本发明的第一个目的在于提供一种利非司特中间体的制备方法，其合成方法操作简单、工艺稳定可靠、生产安全，适合工业化生产。

本发明的第二个目的在于提供一种由上述方法制备得到的利非司特中间体，产品转化率较高，所得利非司特中间体纯度高。

为了达到上述目的，本发明采用的解决方案是：

一种利非司特中间体(间-甲砜基-L-苯丙氨酸)，如下式所示：

一种利非司特中间体的制备方法，包括以下步骤：

S1.以式I化合物及甲基磺酸盐为原料，在碱性和有机催化剂存在条件下，反应生成式II中间体；

S2.式II所述化合物在卤化试剂、AIBN、有机溶剂A存在条件下，反应生成式III所述中间体；

S3.式III所述化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯，在碱和有机溶剂B存在的条件下，反应生成式IV所述中间体；

S4.式IV所述化合物，在酸性条件下，脱保护，反应生成式V所述中间体；

S5.式V所述化合物在催化剂条件下，与甲酯类化合物反应生成式VI所述中间体；

S6.式VI所述化合物在碱性条件下，与乙酰基类化合物反应生成式VII所述中间体；

S7.式VII所述化合物，在手性诱导酶的条件下，反应生成式VIII所述化合物；

S8.式VIII所述化合物，在碱性条件下，水解得到式IX化合物，即利非司特关键中间体：间-甲砜基-L-苯丙氨酸。

反应路线如下：

优选地，S1中，所述催化剂为BPO或AIBN，最优选AIBN。

优选地，S2中，所述卤化试剂为NCS、NBS或NIS中的一种或几种，最优选NBS。

优选地，S3中，乙酰氨基丙二酸二乙酯与式III所述化合物的摩尔比1-1.5:1，最优选1.1:1；所述碱与式III所述化合物的摩尔比为1.2-2:1，最有选1.2:1。

优选地，S3中，所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾或氢氧化钠中的一种或多种，最优选乙醇钠；所述有机溶剂为DMF、THF、甲苯、乙醇或甲醇中的一种或多种，最优选乙醇；反应温度为50-120℃，最优选65℃。

优选地，式III所述化合物中的X为Cl、Br或I中的一种，最优选Br。

优选地，S4中，所述酸性条件使用的酸为盐酸或三氟乙酸，最优选盐酸。

优选地，S5中，所述催化剂为二氯亚砜或浓硫酸，最优二氯亚砜。

优选地，S6中，所述碱性条件使用的碱包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或三乙胺中的一种或几种，最优选氢氧化钠；所述乙酰基类化合物包括：醋酐或乙酰氯，最优选醋酐。

优选地，S8中，所述碱性条件使用的碱包括氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾中的一种或几种，最优选氢氧化钠。

本发明的有益效果是：

1.本发明利非司特中间体的合成方法操作简单、工艺稳定可靠、安全性好，能够显著抑制产生副产物，不会对环境造成过多污染，适合工业化生产。

2.本发明原辅料易得且价格便宜，且合成过程中不采用重金属或贵金属物质，与现有生产路线相比，成本低，手性纯度高，周期短。

3.本发明合成反应选择性好，转化率较高，所得利非司特中间体纯度高。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

下面对本发明实施例提供的利非司特中间体及其制备方法进行具体说明。

实施例1：中间体式II的合成：

2L的三口瓶依次加入间溴苯甲苯(85.5g,0.5mol,1eq)，甲基磺酸钠(61.2g,0.6mol,0.6eq)，碘化亚铜(4.5g)，叔丁醇钠(72g,0.75mol,1.5eq)，800ml干燥的DMF，氮气保护，110℃反应过夜，TLC中控，反应完全；后处理：反应液降至0-5℃，加入600ml冰水，加入乙酸乙酯(300ml*3)，合并有机相，有机相用500ml水和500ml饱和氯化钠，萃取额，有机相干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物，用石油醚重结晶，得到黄色固体77g，收率90％，纯度98.5％。

实施例2：中间体式III的合成：

2L的三口瓶依次加入实施例1所得的式II(85g,0.5mol，1eq)，600ml氯仿，开启搅拌，加入NBS(106.8g，0.6mol,1.2eq)和AIBN(8.2g,0.05mol,0.1eq)，20-25℃，搅拌5h，TLC中控，反应完全后，后处理：加入300ml 10％亚硫酸氢钠，有机相用分别用300ml水和饱和氯化钠萃取，有机相干燥，过滤，浓缩，得到黄色油状物112.05g，收率90％，纯度95.4％。

实施例3：中间体式III的合成：

本实施例与实施例2的不同之处在于：卤化试剂选择NCS，催化剂选择BPO，有机溶剂A选择四氯化碳；其他反应条件与实施例2相同；产物的收率为86％，纯度为98.60％。

实施例4：中间体式IV的合成：

2L三口瓶依次加入，乙酰氨基丙二酸二乙酯(120g，0.55mol,1.1eq)，500ml无水乙醇，降温至0-5℃，缓慢滴加20％乙醇钠乙醇溶液(205ml,0.6mol,1.2eq)，室温搅拌2h后，缓慢滴加实施例2所得的III(124.5g 0.5mol)溶于100ml无水乙醇，加完后升温至60-65℃，反应3-6h，TLC中控，后处理：反应液直接浓缩至油状物，直接下一步使用。

实施例5：中间体式IV的合成：

本实施例与实施例4的不同之处在于：实施例3所得的式III化合物，乙酰氨基丙二酸二乙酯为0.7mol，碱的种类及使用量为碳酸钾(1mol)、有机溶剂B为DMF，其他反应条件与实施例4均相同.

实施例6：中间体式V的合成：

2L三口瓶依次加入实施例4所得的式IV的反应液，加入800ml 12M HCl，反应回流，反应过夜，TLC中控，后处理：降温至0-5℃，有固体析出，过滤，滤饼用冰水淋洗，得到白色固体99.6g，收率84％，纯度99.5％。

实施例7：中间体式V的合成：

本实施例与实施例6的不同之处在于：选择实施例5所得的式IV化合物、酸为三氟乙酸，其他反应条件与实施例6均相同；产物的收率为70％，纯度为97.00％。

实施例8：中间体式VI的合成：

2L三口瓶依次加入实施例6所得的式V(139.5g,0.5mol)，1.2L甲醇，室温缓慢滴加二氯亚砜(178.5g,0.75mol,1.5eq)滴加完毕后，升温至45-55℃，反应过夜，TLC中控，反应完后，后处理：浓缩反应液，得到淡黄色固体125.9g，收率98％，纯度99.6％。

实施例9：中间体式VI的合成：

本实施例与实施例8的不同之处在于：选择实施例7所得的式V化合物、催化剂为浓硫酸；其他反应条件与实施例8相同；产物的收率为92％，纯度为98.7％。

实施例10：中间体式VII的合成：

2L三口瓶依次加入实施例8所得的VI(128.5.5g,0.5mol)，1.25L THF和140ml水，室温搅拌，加入20％氢氧化钠水溶液调节PH＝8-9，缓慢滴加醋酐(56.1g,0.55mol,1.1eq)，注意需监控PH值维持PH＝8-9，滴加完后，室温反应4-6h，TLC中控，反应完后，后处理：加入500ml水，调节PH＝1-2，减压浓缩反应液除去THF，加入3*500ml EA萃取，有机相用200ml饱和氯化钠萃取，分液，有机相干燥，过滤，浓缩，得到白色固体127g，收率85％，纯度99.3％。

实施例11：中间体式VII的合成：

本实施例与实施例10的不同之处在于：选择实施例9所得的式VI化合物、碱为碳酸钾、乙酰基试剂为乙酰氯；其他反应条件与实施例10均相同；产物的收率为83％，纯度为98.5。

实施例12：中间体式VIII的合成

2L三口瓶依次加入实施例10所得的式VII(149.5g，0.5mol)，1.5L THF和150ml水，室温搅拌，加入10％氨水调节反应液为PH＝7-7.5，式VI全部溶解后，加入7.5g L-乙酰氨基水解酶，控制温度在35-39℃，PH＝7-7.5之间，反应过夜，HPLC中控，后处理：过滤，固体用水淋洗，干燥，得到白色固体41g，收率65％，纯度：99.6％，ee值99.98％.ESI-MS(m/z):(M+H⁺)258.10。

实施例13：中间体式IX的合成

2L三口瓶依次加入实施例12所得的式VIII(128.5g)，500ml THF和500ml水，160ml加入25％氢氧化钠溶液，室温搅拌，TLC中控，后处理，用6M盐酸调节PH＝6-7，有大量固体析出，过滤，固体用水淋洗，干燥，得到111.7g，收率99.2％，纯度：99.7％,ee值99.98％。

1H-NMR(400MHz，DMSO)δ:2.95(s,3H)，2.90(d,1H),3.16(d,1H)，3.89(t,1H)，7.3(d,1H)，7.64(t,1H)，7.85(s,1H)，7.95(d,1H)。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种利非司特中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1.以式I化合物及甲基磺酸盐为原料，在碱性和有机催化剂存在条件下，反应生成式II中间体，反应方程式如下：

S2.式II所述化合物在卤化试剂、催化剂、有机溶剂A存在条件下，反应生成式III所述中间体，反应方程式如下：

S3.式III所述化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯，在碱和有机溶剂B存在的条件下，反应生成式IV所述中间体，反应方程式如下：

S4.式IV所述化合物，在酸性条件下，脱保护，反应生成式V所述中间体，反应方程式如下：

S5.式V所述化合物在催化剂条件下，与甲酯类化合物反应生成式VI所述中间体，反应方程式如下：

S6.式VI所述化合物在碱性条件下，与乙酰基类化合物反应生成式VII所述中间体，反应方程式如下：

S7.式VII所述化合物，在手性诱导酶的条件下，反应生成式VIII所述化合物，反应方程式如下：

S8.式VIII所述化合物，在碱性条件下，水解得到式IX化合物，反应方程式如下：

2.根据权利要求1所述的利非司特中间体的制备方法，其特征在于，S1中，所述催化剂为BPO或AIBN。

3.根据权利要求1所述的利非司特中间体的制备方法，其特征在于，S2中，所述卤化试剂为NCS、NBS或NIS中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的利非司特中间体的制备方法，其特征在于，S3中，乙酰氨基丙二酸二乙酯与式III所述化合物的摩尔比1-1.5:1。

5.根据权利要求1所述的利非司特中间体的制备方法，其特征在于，S3中，所述碱与式III所述化合物的摩尔比为1.2-2:1。

6.根据权利要求1所述的利非司特中间体的制备方法，其特征在于，S4中，所述酸性条件使用的酸为盐酸或三氟乙酸。

7.根据权利要求1所述的利非司特中间体的制备方法，其特征在于，S5中，所述催化剂为二氯亚砜或浓硫酸。

8.根据权利要求1所述的利非司特中间体的制备方法，其特征在于，S6中，所述乙酰基类化合物包括：醋酐或乙酰氯。

9.根据权利要求1所述的利非司特中间体的制备方法，其特征在于，S8中，所述碱性条件使用的碱包括氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾中的一种或几种。

10.一种利非司特中间体，其特征在于，包括如权利要求1所述的式VII所示的中间体化合物。