CN111574348A - 一种维生素k1的纯化工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种维生素K1的纯化工艺,其方法包括以下步骤:步骤1,使用C18反相硅胶柱作为填料的DAC600制备色谱柱,甲醇和乙酸乙酯混合溶液为流动相,对合成得到的VK1粗品进行层析纯化;步骤2,步骤1收获的经过反相硅胶柱层析纯化的VK1进一步用正相层析硅胶作为填料,正己烷为流动相,对VK1进行层析纯化。
Description
技术领域:
本发明涉及一种原料药的纯化方法,特别涉及一种维生素K1的纯化工艺。
背景技术:
维生素k1,英文名Vitamin K1,别名:植物甲萘醌;2-甲基-3-(3,7,11,15-四甲基十六-2-烯基)-1,4-萘醌,分子式C31H46O2,分子量450.71,结构式:
维生素k1为维生素类及矿物质缺乏症用药。
维生素K1注射液是2009版国家基本药物目录品种,主要用于各种维生素K缺乏引起的出血性疾病的治疗。在临床上应用于凝血酶过低症、维生素K1缺乏症、新生儿自然出血症的防治以及梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致出血,香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症。维生素还具有镇痛、缓解支气管痉挛的作用,对内脏平滑肌绞痛、胆管痉挛、肠痉挛引起的绞痛有明显的效果。维生素K1还可以用于多维食品和禽畜饲料的添加剂。
维生素k1原料药为黄色至橙黄色透明粘稠的液体。无臭或几乎无臭;遇光易分解。在氯仿、***或植物油中易溶,在乙醇中略溶,在水中不溶,折光率为1.525~1.528。
2011年,国家食品药品监督管理局发布了第43期药品不良反应信息通报,表示维生素K1注射液存在严重过敏反应,提醒医务人员和患者要关注过敏反应的风险。数据分析显示,维生素K1注射液的安全风险除其本身外,还包括原料药中的杂质成分。
维生素K1的制备方法包括:
使用氧化银将未酯化的二氢维生素K1转化为维生素K1。
使用六硝酸联铵为催化剂对二氢维生素K1二甲醚的氧化去甲基化可制备维生素K1。
通过氧化二氢维生素K1碱金属盐制备维生素K1的方法。
使用碱金属氢氧化物皂化二氢维生素K1单乙酸酯或单苯甲酸酯,然后使用空气氧化。
日本专利公开(公开)212 142/1982公开了使用二乙酯代替单酯为原料。使用空气氧化制备维生素K1方法。
日本专利公开(公开)76854/1973公开了使用氧化银、氧化铅、二氧化锰、过氧化镍和二甲亚砜将二氢维生素K1氧化为维生素K1的方法现有方法所得到的产物,可能产生的杂质包括:维生素K1顺式异构体杂质(杂质3),溶剂残留,以及相关的过氧化产物或中间体,如"β,γ-Dihydro Vitamin K1"(杂质2),"Vitamin K1 2,3-Epoxide"(杂质1)等。
对维生素K1的纯化问题是制备维生素K1原料药的难题,特别是如何去除上述杂质,现有技术报道极少。本发明人经过研究发现采用层析法有利于安全性的提高,但如何将其应用于工业化生产,仍需要探索。
层析法是利用不同物质理化性质的差异而建立起来的技术。层析***由两个相组成:一是固定相,另一是流动相。当待分离的混合物随流动相通过固定相时,由于各组分的理化性质存在差异,与两相发生相互作用(吸附、溶解、结合等)的能力不同,在两相中的分配(含量比)不同,且随流动相向前移动,各组分不断地在两相中进行再分配。分部收集流出液,可得到样品中所含的各单一组分,从而达到将各组分分离的目的。常用的层析方法包括,凝胶层析,离子交换层析,高效液相层析(HPLC),亲和层析等。
《沈阳药科大学学报》2013年第04期“维生素K1微乳剂在大鼠体内的药物动力学”孙婷;唐丽英;徐静瑶;赵云丽;于治国等公开了大鼠血浆中维生素K1的高效液相色谱测定法,并应用于经灌胃给予维生素K1微乳剂后的维生素K1药动学研究。方法为采用无水乙醇一***(体积比为1:3)提取的方法处理血浆样品。采用反相高效液相色谱法测定维生素K1的血药浓度,色谱柱为ThermoC18柱(150mm×4.6mm,5p.m),流动相为无水乙醇一水(体积比为90:10),流速为1.1mL·min-1,检测波长为270nm,柱温为35℃。
2005版中国药典公开了维生素K1的检测方法:照高效液相色谱法(附录Ⅴd)测定。避光操作。色谱条件与***适用性试验用硅胶为填充剂;以石油醚(60-90℃)-正戊醇(2000:2.5)为流动相;检测波长为254nm。测定法取本品约20mg,精密称定.置50ml量瓶中.用流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取该溶液5ml与内标溶液1ml,置10ml量瓶中,以流动相稀释至刻度.摇匀.取10μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取维生素k1对照品适量,精密称定,同法测定。按内标法以顺、反式异构体峰面积的和计算,即得。
本发明人对现有技术进行了研究后,找到一种适合维生素k1的层析方法。
发明内容:
本发明提供一种维生素k1原料药的纯化方法,所述方法,包括以下步骤:
步骤1,使用C18反相硅胶柱作为填料的DAC600制备色谱柱,甲醇和乙酸乙酯混合溶液为流动相,对合成得到的VK1粗品进行层析纯化。
步骤2,步骤1收获的经过反相硅胶柱层析纯化的VK1进一步用正相层析硅胶作为填料,正己烷为流动相,对VK1进行层析纯化。
其中,步骤1的层析条件如下:
流动相为:甲醇和乙酸乙酯,两者比例为200:85,检测波长:270nm,300nm,流速:10L/min,上样量:5%,样品浓度:400mg/ml
步骤1的操作过程如下:
1)流动相配制
将甲醇1781kg和乙酸乙酯676kg加入反应釜并混合搅拌均匀。
2)样品配制
称取VK1粗品9.00kg,加入乙酸乙酯8.00kg搅拌溶清,将Vk1粗品的乙酸乙酯溶液过预柱过滤以除去机械杂质和活性炭,用剩余的2.22Kg乙酸乙酯冲洗,冲洗液合并到滤液中,搅拌下称量加入甲醇8.88kg,搅拌并保证溶液为澄清状态;一般甲醇用量会比乙酸乙酯少(7.20Kg左右),否则会发生浑浊;若溶液发生浑浊,则向其中加入少量乙酸乙酯即可溶清(0.20Kg左右);将配制好的样品溶液平均分成4份待用。
3)进针,冲柱,进针,洗脱;
4)洗脱液浓缩
将所收集的洗脱液减压浓缩,蒸出溶剂,加热从30℃逐渐升温至70℃,减压真空≥0.095MPa,抽蒸5~10小时,检测折光率1.520~1.528之间,出料,得到VK1精制品,供正相层析精制。
其中,步骤2的层析条件如下:
溶剂和洗脱液:正己烷填料:正相层析硅胶+活性炭
步骤2操作过程如下:
1)备柱
取硅胶,加入正己烷浸泡装入层析柱中;再在硅胶上层铺垫一层活性炭;
2)装料
VK1精制品加入正己烷溶解,打开层析柱底部料液出口,使料液进入柱中;
3)洗脱
加入正己烷洗脱液,进行洗脱。流速大约在2~3Kg/min;前洗脱无色溶液返回流动相釜继续使用,待洗脱出黄色料液,开始收集,收集时间约2~3小时;
4)浓缩将所收集的层析液减压浓缩,得VK1纯品。
经过检测,本发明VK1纯品,各种指标如下:
采用现有方法制备得到的VK1,有关杂质含量如下:
收率 | 总杂含量 | 杂质1含量 | 杂质2含量 | 杂质3含量 | |
样品 | 50% | 0.25 | 0.06% | 0.12% | 0.07% |
其中,现有方法为采用正相硅胶柱,流动相为3%乙酸乙酯的石油醚溶液,不加压自然过滤洗脱,重复2次过柱分离,单次过柱耗时约10天,单次溶剂消耗每公斤原料药约1200升。
注:其中所述含量为重量百分含量
本发明的优点:
1、反相柱采用DAC600型工业自动化制备柱,单次分离时间约30~40分钟;正相柱采用传统的正相硅胶柱,正己烷为流动相,加压快速过滤分离,单次分离时间约2~3小时,节省时间和人工成本;
2、反相柱流动相消耗每公斤原料药约300升,正相柱流动相消耗每公斤原料药120升,较传统硅胶柱分离纯化大大节省了溶剂消耗。
3、反相柱和正相柱全部采用目标物段全接收方法,单次过柱收率80%以上,总收率65%左右,操作简单,适合工业化生产。
本发明的核心技术在于步骤1,其中的层析条件是经过筛选获得的,筛选过程如下:
流动相的筛选
1、反相柱流动相可用甲醇和乙酸乙酯、乙醇和乙酸乙酯、甲醇和二氯甲烷、乙醇和二氯甲烷等体系,其中乙醇和乙酸乙酯从分离效果和溶剂安全方面为最佳选择;
2、正相柱流动相可用石油醚、正己烷、异辛烷等烷烃类溶剂,其中正己烷效果最佳。
色谱柱的筛选
1、反相柱为DAC600工业制备柱,填料选用C18硅胶,C18硅胶对于化物的保留能力强于C8硅胶,适合VK1这种弱极性化合物的分离;
2、正相柱采用100到200目硅胶做为填料。
附图说明:
图1本发明实施例1所得VK1高效液相色谱图,检测方法参照药典。其中1为杂质1,2为杂质2,3为VK1,被测样品为第一批样品1。
具体实施方式:
以下通过实施例进一步说明本发明,但不作为对本发明的限制。
实施例1
VK1柱层析工艺(单批粗品9kg批量)
一、工序一:DAC600柱层析(C18反相硅胶柱)
1、物料和设备信息
1-1物料配比
物料名称 | 配比(W/W) | 投料量(kg) |
VK1粗品 | 1 | 9.00 |
甲醇 | 200 | 2000 |
乙酸乙酯 | 94.44 | 850 |
1-2设备信息
2、实验条件
检测波长:270nm,300nm
流速:10L/min
流动相:甲醇:乙酸乙酯
上样量:5%
样品浓度:400mg/ml
3、操作过程
1)流动相配制
将甲醇1781kg和乙酸乙酯676kg加入反应釜并混合搅拌均匀。
2)样品配制
称取VK1粗品9.00kg,加入乙酸乙酯8.00kg搅拌溶清,将Vk1粗品的乙酸乙酯溶液过预柱过滤以除去机械杂质和活性炭,用剩余的2.22Kg乙酸乙酯冲洗,冲洗液合并到滤液中,搅拌下称量加入甲醇8.88kg,搅拌并保证溶液为澄清状态;一般甲醇用量会比乙酸乙酯少(7.20Kg左右),否则会发生浑浊;若溶液发生浑浊,则向其中加入少量乙酸乙酯即可溶清(0.20Kg左右);将配制好的样品溶液平均分成4份待用。
3)平衡仪器
用配制好的甲醇与乙酸乙酯混合溶液冲洗柱子至检测基线平衡,流速10L/min。
3)进第一针
(1)将一份样品溶液用流动相泵抽入色谱柱,流速5L/min;用甲醇和乙酸乙酯配制的流动相清洗样品瓶,清洗液一并抽入色谱柱以清洗进样管路,清洗标准为泵头前段透明管路中无明显颜色即可;
(2)样品进入柱后,按照设定好的方法进行洗脱,当VK1峰升起即可开始接收,将VK1主峰部分全部接收入减压蒸馏釜备用;
4)进第二针
(1)将一份样品溶液用流动相泵抽入色谱柱,流速5L/min;用甲醇和乙酸乙酯配制的流动相清洗样品瓶,清洗液一并抽入色谱柱以清洗进样管路,清洗标准为泵头前段透明管路中无明显颜色即可;
(2)样品进入柱后,按照设定好的方法进行洗脱,当VK1峰升起即可开始接收,将VK1主峰部分全部接收入减压蒸馏釜备用;
5)冲柱
用乙酸乙酯冲洗柱子至检测基线平衡,流速10L/min,冲洗约10min;再用甲醇和乙酸乙酯配制的流动相冲洗柱子,流速10L/min,时间约20min。
6)进第三针
(1)将一份样品溶液用流动相泵抽入色谱柱,流速5L/min;用甲醇和乙酸乙酯配制的流动相清洗样品瓶,清洗液一并抽入色谱柱以清洗进样管路,清洗标准为泵头前段透明管路中无明显颜色即可;
(2)样品进入柱后,按照设定好的方法进行洗脱,当VK1峰升起即可开始接收,将VK1主峰部分全部接收入减压蒸馏釜备用;
7)进第四针
(1)将一份样品溶液用流动相泵抽入色谱柱,流速5L/min;用甲醇和乙酸乙酯配制的流动相清洗样品瓶,清洗液一并抽入色谱柱以清洗进样管路,清洗标准为泵头前段透明管路中无明显颜色即可;
(2)样品进入柱后,按照设定好的方法进行洗脱,当VK1峰升起即可开始接收,将VK1主峰部分全部接收入减压蒸馏釜备用;
8)冲柱与封柱
用乙酸乙酯冲洗柱子至检测基线平衡,流速10L/min,冲洗约10min;再用甲醇冲洗柱子,流速10L/min,时间约20min。
9)减压蒸除溶剂
将所收集的洗脱液减压浓缩,蒸出溶剂,加热从30℃逐渐升温至70℃,减压真空≥0.095MPa,抽蒸5~10小时,检测折光率1.520~1.528之间,出料,得到VK1半成品,供正相层析精制。
二、工序二:正相柱层析
1、物料和设备信息
1-1、物料配比
1-2设备信息
设备名称 | 规格 |
搪玻璃浓缩釜 | 2000L |
搪玻璃浓缩釜 | 3000L |
层析柱 | 20cm*200cm |
匀浆罐 | 300L |
2、操作过程
1)称取洗脱液
称取223.30Kg正己烷加入到流动相釜中备用;
2)装柱
称取计量的硅胶,用正己烷淹没,浸泡(加以搅拌)60分钟。然后将浸泡过的硅胶用洗脱液按湿法装柱操作,装入层析柱中;再在硅胶上层铺垫一层活性炭0.39kg(活性炭用正己烷浸泡后上柱,防止粉尘飞扬,浸泡所用正己烷从流动相釜中放出),保持硅胶及活性炭被洗脱液淹没、备用(后续操作避日光及白炽灯光)。
2)装料
将称取的VK1半成品加入19.80倍质量的正己烷(VK1半成品3.76kg,正己烷74.46kg),室温搅拌30分钟,稀释溶解均匀。
柱层析采用下行法层析:对已装填完毕的硅胶层析柱,打开底部料液出口,将柱中洗脱液放出至柱顶部液体和硅胶平,然后从柱上端泵入已稀释溶解的粗品料液,并将柱中洗脱液从下部放出,使料液逐渐进入柱中,适当加压,使上料时间大约在1小时左右。
3)洗脱
待料液全部进入硅胶柱中后(料液液面与活性炭层基本持平),再从柱上部加入正己烷,从柱下部放出洗脱液,进行洗脱。整个洗脱过程,层析柱上部加入的洗脱液不能中断、不能使活性炭层露出液面,控制压力(约0.03MPa),使流出速度大约在2~3Kg/min。
前洗脱无色溶液返回流动相釜继续使用,待洗脱出黄色料液,开始收集,收集时间约2~3小时;
将所收集的层析所得产品料液减压浓缩,真空控制在0.090~0.095MPa,控温50℃,蒸干洗脱液溶剂,至基本无冷凝液滴出。再采用高真空,控0.0980~0.1000MPa,控温70℃,抽拉4~6小试。至料液检测折光1.525~1.528,得VK1合格产品,放入铝罐待QC收件后入库。
Claims (6)
1.一种维生素K1的纯化工艺,其特征在于,所述工艺包括以下步骤:
步骤1,使用C18反相硅胶柱作为填料的DAC600制备色谱柱,甲醇和乙酸乙酯混合溶液为流动相,对合成得到的VK1粗品进行层析纯化;
步骤2,步骤1收获的经过反相硅胶柱层析纯化的VK1进一步用正相层析硅胶作为填料,正己烷为流动相,对VK1进行层析纯化。
2.根据权利要求1所述的纯化工艺,其特征在于,
其中,步骤1的层析条件如下:
流动相为:甲醇和乙酸乙酯,两者比例为200:85,检测波长:270nm,300nm,
流速:10L/min,上样量:5%,样品浓度:400mg/ml。
3.根据权利要求1所述的纯化工艺,其特征在于,
步骤1的操作过程如下:
1)流动相配制
将甲醇1781kg和乙酸乙酯676kg加入反应釜并混合搅拌均匀。
2)样品配制
称取VK1粗品9.00kg,加入乙酸乙酯8.00kg搅拌溶清,将Vk1粗品的乙酸乙酯溶液过预柱过滤以除去机械杂质和活性炭,用剩余的2.22Kg乙酸乙酯冲洗,冲洗液合并到滤液中,搅拌下称量加入甲醇8.88kg,搅拌并保证溶液为澄清状态;一般甲醇用量会比乙酸乙酯少(7.20Kg左右),否则会发生浑浊;若溶液发生浑浊,则向其中加入少量乙酸乙酯即可溶清(0.20Kg左右);将配制好的样品溶液平均分成4份待用。
3)进针,冲柱,进针,洗脱;
4)洗脱液浓缩
将所收集的洗脱液减压浓缩,蒸出溶剂,加热从30℃逐渐升温至70℃,减压真空≥0.095MPa,抽蒸5~10小时,检测折光率1.520~1.528之间,出料,得到VK1精制品,供正相层析精制。
4.根据权利要求1所述的纯化工艺,其特征在于,
其中,步骤2的层析条件如下:
溶剂和洗脱液:正己烷
填料:正相层析硅胶+活性炭。
5.根据权利要求1所述的纯化工艺,其特征在于,
步骤2操作过程如下:
1)备柱
取硅胶,加入正己烷浸泡装入层析柱中;再在硅胶上层铺垫一层活性炭;
2)装料
VK1精制品加入正己烷溶解,打开层析柱底部料液出口,使料液进入柱中;
3)洗脱
加入正己烷洗脱液,进行洗脱。流速大约在2~3Kg/min;前洗脱无色溶液返回流动相釜继续使用,待洗脱出黄色料液,开始收集,收集时间约2~3小时;
4)浓缩
将所收集的层析液减压浓缩,得VK1纯品。
6.根据权利要求1所述的纯化工艺,其特征在于,所述工艺包括以下步骤:
步骤1,使用C18反相硅胶柱作为填料的DAC600制备色谱柱,甲醇和乙酸乙酯混合溶液为流动相,对合成得到的VK1粗品进行层析纯化;
步骤2,步骤1收获的经过反相硅胶柱层析纯化的VK1进一步用正相层析硅胶作为填料,正己烷为流动相,对VK1进行层析纯化;
其中,步骤1的层析条件如下:
流动相为:甲醇和乙酸乙酯,两者比例为200:85,检测波长:270nm,300nm,流速:10L/min,上样量:5%,样品浓度:400mg/ml;
步骤1的操作过程如下:
1)流动相配制
将甲醇1781kg和乙酸乙酯676kg加入反应釜并混合搅拌均匀;
2)样品配制
称取VK1粗品9.00kg,加入乙酸乙酯8.00kg搅拌溶清,将Vk1粗品的乙酸乙酯溶液过预柱过滤以除去机械杂质和活性炭,用剩余的2.22Kg乙酸乙酯冲洗,冲洗液合并到滤液中,搅拌下称量加入甲醇8.88kg,搅拌并保证溶液为澄清状态;一般甲醇7.20Kg,将配制好的样品溶液平均分成4份待用;
3)进针,冲柱,进针,洗脱;
4)洗脱液浓缩
将所收集的洗脱液减压浓缩,蒸出溶剂,加热从30℃逐渐升温至70℃,减压真空≥0.095MPa,抽蒸5~10小时,检测折光率1.520~1.528之间,出料,得到VK1精制品,供正相层析精制;
其中,步骤2的层析条件如下:
溶剂和洗脱液:正己烷
填料:正相层析硅胶+活性炭
步骤2操作过程如下:
1)备柱
取硅胶,加入正己烷浸泡装入层析柱中;再在硅胶上层铺垫一层活性炭;
2)装料
VK1精制品加入正己烷溶解,打开层析柱底部料液出口,使料液进入柱中;
3)洗脱
加入正己烷洗脱液,进行洗脱。流速大约在2~3Kg/min;前洗脱无色溶液返回流动相釜继续使用,待洗脱出黄色料液,开始收集,收集时间约2~3小时;
4)浓缩
将所收集的层析液减压浓缩,得VK1纯品。
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