CN111566090A - 罗沙司他及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了罗沙司他(Roxadustat)及其中间体的制备方法。本发明的另一方面提供了一种制备式(X)的5‑(2‑丁氧基羰基)‑4‑苯氧基苯基)噁唑‑4‑羧酸乙酯的方法及其在制备罗沙司他中的用途。本发明的另一方面提供了一种制备式(XIII)的4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑羧酸乙酯的方法及其在制备罗沙司他中的用途。
Description
技术领域
本发明提供了罗沙司他(Roxadustat)及其中间体的制备方法。本发明的另一方面提供了一种制备式(X)的5-(2-丁氧基羰基)-4-苯氧基苯基)噁唑-4-羧酸乙酯的方法及其在制备罗沙司他中的用途。本发明的另一方面提供了一种制备式(XIII)的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯的方法及其在制备罗沙司他中的用途。
背景技术
罗沙司他(I)或FG-4592在化学上被称为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。其是HIF脯氨酰羟化酶或HIF-PH的口服小分子抑制剂,在3期临床开发中用于治疗和预防与HIF相关的疾病,包括慢性肾病或CKD贫血、局部缺血和缺氧。
罗沙司他的产品专利(US 7323475 B2)在实施例D-81中公开了一种制备罗沙司他的方法。
已经在WO2014014834A1、US 9206134B2和WO2018072662A1中公开了罗沙司他及其中间体的几种制备方法。
考虑到治疗和预防与HIF相关的疾病(包括慢性肾病贫血(anemia in chronickidney disease))的重要性,制备此类药物及其中间体的具有成本效益且新颖的方法总是令人关注的。本发明提供了一种制备罗沙司他(I)及其中间体的成本改进且收率提高的方法。
发明概述
本申请提供了一种用于获得式(I)的罗沙司他及其相关中间体的合成方法。
在本发明的第一实施方案中,提供了一种制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括:
a)将式(II)的化合物转化为式(III)的化合物;
其中,R为C1-C6烷基;
b)任选地纯化式(III)的化合物;
c)用2-异氰基乙酸烷基酯(IV)处理式(III)的化合物以形成式(V)的化合物;
其中,R为C1-C6烷基,并且R1为H、C2-C6烷基;
d)将式(V)的化合物转化以形成式(VI)的化合物;
其中,R为C1-C6烷基,并且R1为H、C2-C6烷基;
e)卤化式(VI)的化合物以形成式(VII)的化合物;
其中,R1为H、C2-C6烷基;X为Cl、Br、I;
f)将式(VII)的化合物转化为式(VIII)的化合物;
其中,R1为H、C2-C6烷基;X为Cl、Br、I;
g)用甘氨酸处理式(VIII)的化合物以形成罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。
在本发明的第二实施方案中,提供了一种制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括:
a)将式(II)的化合物转化为式(IX)的化合物;
b)任选地纯化式(IX)的化合物;
c)用2-异氰基乙酸烷基酯处理式(IX)的化合物以形成式(X)的化合物;
d)转化式(X)的化合物以形成式(XI)的化合物;
e)卤化式(XI)的化合物以形成式(XII)的化合物;
f)将式(XII)的化合物转化为式(XIII)的化合物;
g)用甘氨酸处理式(XIII)的化合物以形成罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。
在本发明的第三实施方案中,提供了一种制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括:
a)将式(III)的化合物转化为式(IIIa)的化合物;
其中,R为C1-C6烷基;
b)用2-异氰基乙酸烷基酯(IV)处理式(IIIa)的化合物以形成式(V)的化合物;
其中,R为C1-C6烷基,并且R1为H、C2-C6烷基;
b)将式(V)的化合物转化为罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。
在本发明的第四实施方案中,提供了一种制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括:
a)将式(IX)的化合物转化为式(IIIb)的化合物;
b)用2-异氰基乙酸乙酯处理式(IIIb)的化合物以形成式(X)的化合物;
c)将式(X)的化合物转化为罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。
在本发明的第五实施方案中,提供了一种制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括:
a)在催化剂的存在下用甲基化剂处理式(VII)的化合物以形成式(VIII)的化合物;
其中,R1为H、C2-C6烷基;X为Cl、Br、I、OTf;
b)用甘氨酸处理式(VIII)的化合物以形成罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。
在本发明的第六实施方案中,提供了一种制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括:
a)在三(乙酰丙酮基)铁(III)(tris(acetylacetonato)iron(III))的存在下用甲基化剂处理式(XII)的化合物以形成式(XIII)的化合物;
其中,X为Cl、Br、I、OTf;
b)用甘氨酸处理式(XIII)的化合物以形成罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。
在本发明的第七实施方案中,提供了一种制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括:
a)用酸(HA)处理式(VIII)的化合物以形成式(VIIIa)的化合物的酸加成盐;
其中,R1为H、C2-C6烷基;
b)将式(VIIIa)的化合物转化为罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。
在本发明的第八实施方案中,提供了一种制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括:
c)用酸(HA)处理式(XIII)的化合物以形成式(XIIIa)的化合物的酸加成盐;
d)将式(XIIIa)的化合物转化为罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。
在本发明的第九实施方案中,提供了式(III)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(IIIa)、(IIIb)、(VIIIa)和(XIIIa)的化合物,
其中,R为C1-C6烷基,R1为H、C2-C6烷基,并且X为Cl、Br和I。
在本发明的第十实施方案中,提供了式(III)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(IIIa)、(IIIb)、(VIIIa)和(XIIIa)的化合物在制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐中的用途。
在本发明的第十一实施方案中,提供了一种在路线-(IX)中描绘的制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,
其中,X为Cl、Br和I。
在本发明的第十二实施方案中,提供了一种在路线-(X)中描绘的制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,
在本发明的第十三实施方案中,提供了一种在路线-(XI)中描绘的制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,
发明详述
本申请提供了一种用于获得式(I)的罗沙司他及其相关中间体的合成方法。
在本发明的第一实施方案中,提供了一种在路线-(I)中描绘的制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法。
其中,R为C1-C6烷基,R1为H、C2-C6烷基,并且X为Cl、Br、I;
步骤a)中使用的合适溶剂包括但不限于醇溶剂,诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、1-丙醇等。
如果需要,则可以通过任何合适的分离或纯化操作来实现涉及式(III)的化合物的离析(isolation)和纯化的步骤(b),所述分离或纯化操作诸如过滤、离心、萃取、酸碱处理、结晶、常规的离析和精制手段(诸如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、相转移色谱法、柱色谱法)。
步骤b)中使用的合适溶剂包括但不限于醇溶剂(诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、1-丙醇等)、水、酯溶剂(诸如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯等);极性非质子溶剂(诸如二甲基甲酰胺、甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷(NMP)、甲酰胺、乙酰胺、丙酰胺、二甲基亚砜等)或其混合物。
步骤(c)可以在一种或多种合适的碱的存在下进行。步骤(c)中可以使用的合适的碱包括但不限于吡啶、哌啶、嘧啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、1,1,3,3-四甲基胍、DBU、DABCO等。
步骤(c)可以在一种或多种合适试剂的存在下进行。步骤c)中可以使用的合适试剂包括但不限于亚硫酰氯、草酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸丁酯、羰基二咪唑(CDI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、羟基苯并***(HOBT)等。
步骤d)可以在一种或多种合适的酸的存在下进行。步骤d)中可以使用的合适的酸包括但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、正磷酸、路易斯酸、AlCl3、FeCl3、布郎斯台德酸、柠檬酸、草酸、三氟乙酸或任何其它合适的酸。
步骤e)中使用的合适卤化剂包括但不限于三氯氧磷、三溴氧磷、氯、五氯化磷、亚硫酰氯、液体溴(liq bromine)、溴、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、甲基碘、甲基溴或任何其它卤化剂。
步骤(f)可以在一种或多种合适试剂的存在下进行。步骤f)中可以使用的合适试剂包括但不限于三苯基膦钯(triphenylphosphine palladium)、三甲基环三硼氧烷(trimethyl boroxine)、甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基锂、丁基锂、Me3SiX(X为Cl、Br、OTf)、三(乙酰丙酮基)铁(III)、铁络合物、Fe(ClO4)3·9H2O、镍络合物、铜络合物、CuI、MnX2.xH2O(X为Cl、Br、I;x为0-4)、FeCl3、NiX2·xH2O(X为Cl、Br、I;x为0-6)、Ni(acac)2、Ni(COD)2、钴络合物、CoX2(DPPH)(X为Cl、Br)、CoCl2或其混合物。
步骤(f)中可以使用的合适的碱包括但不限于吡啶、哌啶、嘧啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N-甲基吗啉、DBU、DABCO、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、1,1,3,3-四甲基胍、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等。
在碱的存在下用甘氨酸处理式(VIII)的化合物以提供罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。
步骤(g)中可以使用的合适的碱包括但不限于甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、吡啶、哌啶、嘧啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、DBU、DABCO、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、1,1,3,3-四甲基胍、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等。
步骤(c)、步骤(d)、步骤(e)、步骤(f)和步骤(g)可以在一种或多种合适的溶剂中进行。步骤(c)和/或步骤(d)和/或步骤(e)和/或步骤(f)和/或步骤(g)中可以使用的合适溶剂包括但不限于酮溶剂(诸如丙酮、乙基甲基酮、二乙基酮、甲基异丁基酮、C3-C6酮等);芳族烃溶剂(诸如甲苯、二甲苯、氯苯、四氢萘等);卤代烃(诸如二氯甲烷、氯仿等);醇溶剂(诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等);脂族烃溶剂(诸如正戊烷、正己烷、正庚烷等);醚溶剂(诸如***、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、苯甲醚、1,4-二噁烷等);腈溶剂(诸如乙腈、丙腈、C2-C6腈等);酯溶剂(诸如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯等);极性非质子溶剂(诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷(NMP)、甲酰胺、乙酰胺、丙酰胺、二甲基亚砜等);水或其混合物。
基于特定步骤中使用的溶剂或溶剂混合物,可以进行上述步骤的温度为约-30℃至约200℃,优选约0℃至约150℃,最优选约0℃至约100℃。
本发明中获得的中间体可以在离析或未离析的情况下直接用于下一步,或者在离析的情况下其可以进一步被纯化以改善产物的纯度。
如果需要,则可以通过任何合适的分离或纯化操作或这些操作的组合来实现罗沙司他(I)的离析,所述分离或纯化操作诸如过滤、离心、萃取、酸碱处理、结晶、常规的离析和精制手段(诸如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、相转移色谱法、柱色谱法)。
在本发明的第二实施方案中,提供了一种在路线-(II)中描绘的制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,
其中,X为Cl、Br和I。
步骤(a)至(g)的试剂、溶剂和反应条件可以选自如在本发明的第一实施方案的步骤中描述的一种或多种合适的试剂、溶剂和方法条件。
在本发明的第三实施方案中,提供了一种在路线-III中描绘的用于制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,
其中,R为C1-C6烷基;R1为C2-C6烷基。
步骤a)中可以使用的合适试剂包括但不限于羰基二咪唑等。
步骤(b)可以在一种或多种合适的碱的存在下进行。步骤(b)中可以使用的合适的碱包括但不限于吡啶、哌啶、嘧啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、2,2-联吡啶、1,1,3,3-四甲基胍、DBU、DABCO等。
步骤(a)和步骤(b)可以在一种或多种合适溶剂的存在下进行。步骤(a)和/或步骤(b)中可以使用的合适溶剂包括但不限于酮溶剂(诸如丙酮、乙基甲基酮、二乙基酮、甲基异丁基酮、C3-C6酮等);芳族烃溶剂(诸如甲苯、二甲苯、氯苯、四氢萘等);卤代烃(诸如二氯甲烷、氯仿等);醇溶剂(诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等);脂族烃溶剂(诸如正戊烷、正己烷、正庚烷等);醚溶剂(诸如***、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、苯甲醚、1,4-二噁烷等);腈溶剂(诸如乙腈、丙腈、C2-C6腈等);酯溶剂(诸如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯等);极性非质子溶剂(诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷(NMP)、甲酰胺、乙酰胺、丙酰胺、二甲基亚砜等);水或其混合物。
通过本领域已知的方法将式(V)的化合物转化为罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。
基于特定步骤中使用的溶剂或溶剂混合物,可以进行上述步骤的温度为约-30℃至约200℃,优选约0℃至约150℃,最优选约0℃至约100℃。
本发明中获得的中间体可以在离析或未离析的情况下直接用于下一步,或者在离析的情况下其可以进一步被纯化以改善产物的纯度。
在本发明的第四实施方案中,提供了一种在路线-IV中描绘的制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,
在二甲基甲酰胺的存在下用羰基二咪唑(CDI)处理式(IX)的化合物以形成式(IIIb)的化合物,然后用2-异氰基乙酸乙酯处理以形成式(X)的化合物。
步骤(a)至(c)的试剂、溶剂和反应条件可以选自如在本发明的第三实施方案的步骤中描述的一种或多种合适的试剂、溶剂和方法条件。
在本发明的第五实施方案中,提供了一种在路线-V中描绘的制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,
其中,R1为H、C2-C6烷基;X为Cl、Br、I、OTf。
步骤a)中可以使用的合适的甲基化剂包括但不限于三甲基环三硼氧烷、甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基锂、三甲基甲硅烷基卤化物、甲基碘、硫酸二甲酯或任何其它甲基化剂。
步骤a)中可以使用的催化剂包括但不限于三苯基膦钯、三(乙酰丙酮基)铁(III)、铁络合物、Fe(ClO4)3·9H2O、镍络合物、铜络合物、CuI、MnX2·xH2O(X为Cl、Br、I;x为0-4)、FeCl3、NiX2·xH2O(X为Cl、Br、I;x为0-6)、Ni(acac)2、Ni(COD)2、钴络合物、CoX2(DPPH)(X为Cl、Br)、CoCl2或任何其它催化剂。
步骤(a)中可以使用的合适的碱包括但不限于吡啶、哌啶、嘧啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N-甲基吗啉、DBU、DABCO、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等。
步骤(a)可以在一种或多种合适溶剂中进行。步骤(a)中可以使用的合适溶剂包括但不限于酮溶剂(诸如丙酮、乙基甲基酮、二乙基酮、甲基异丁基酮、C3-C6酮等);芳族烃溶剂(诸如甲苯、二甲苯、氯苯、四氢萘等);卤代烃(诸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等);醇溶剂(诸如甲醇、乙醇、异丙醇等);脂族烃溶剂(诸如正戊烷、正己烷、正庚烷等);醚溶剂(诸如***、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、苯甲醚、1,4-二噁烷等);腈溶剂(诸如乙腈、丙腈、C2-C6腈等);酯溶剂(诸如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯等);极性非质子溶剂(诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷(NMP)、甲酰胺、乙酰胺、丙酰胺、二甲基亚砜等);水或其混合物。
通过本领域已知的方法,在碱的存在下用甘氨酸处理式(VIII)的化合物,以提供罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。
基于特定步骤中使用的溶剂或溶剂混合物,可以进行上述步骤的温度为约-60℃至约200℃,优选在约-60℃至约150℃,最优选约-30℃至约100℃。
在本发明的第六实施方案中,提供了一种在路线-VI中描绘的制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,
其中,X为Cl、Br、I、OTf;
在四氢呋喃和N-甲基吡咯烷(NMP)、甲基氯化镁/甲基溴化镁的存在下用三(乙酰丙酮基)铁(III)处理式(XII)的化合物,以形成式(XIII)的化合物。通过本领域已知的方法,在碱的存在下用甘氨酸处理式(XIII)的化合物,以提供罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。
步骤(a)和(b)的试剂、溶剂和反应条件可以选自如在本发明的第五实施方案的步骤中描述的一种或多种合适的试剂、溶剂和方法条件。
在本发明的第七实施方案中,提供了一种在路线-VII中描绘的制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,
其中,R1为H、C2-C6烷基;
步骤(a)中可以使用的合适的酸包括但不限于:盐酸、乙酸、硫酸、对甲苯磺酸、草酸、三氟乙酸或任何其它合适的酸。
步骤(a)可以在一种或多种合适溶剂中进行。步骤(a)中可以使用的合适溶剂包括但不限于酮溶剂(诸如丙酮、乙基甲基酮、二乙基酮、甲基异丁基酮、C3-C6酮等);芳族烃溶剂(诸如甲苯、二甲苯、氯苯、四氢萘等);卤代烃(诸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等);醇溶剂(诸如甲醇、乙醇、异丙醇等);脂族烃溶剂(诸如正戊烷、正己烷、正庚烷等);醚溶剂(诸如***、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、苯甲醚、1,4-二噁烷等);腈溶剂(诸如乙腈、丙腈、C2-C6腈等);酯溶剂(诸如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯等);极性非质子溶剂(诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷(NMP)、甲酰胺、乙酰胺、丙酰胺、二甲基亚砜等);水或其混合物。
通过本领域已知的方法,在碱的存在下用甘氨酸处理式(VIIIa)的化合物,以提供罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。
基于特定步骤中使用的溶剂或溶剂混合物,可以进行上述步骤的温度为约0℃至约100℃,优选约0℃至约80℃,最优选约10℃至约50℃。
在本发明的第八实施方案中,提供了一种在路线-(VIII)中描绘的制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,
步骤(a)至(c)的试剂、溶剂和反应条件可以选自如在本发明的第七实施方案的步骤中描述的一种或多种合适的试剂、溶剂和方法条件。
在本发明的第九实施方案中,提供了式(III)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(IIIa)、(IIIb)、(VIIIa)和(XIIIa)的化合物。
在本发明的第十实施方案中,提供了式(III)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(IIIa)、(IIIb)、(VIIIa)和(XIIIa)的化合物在制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐中的用途。
在本发明的第十一实施方案中,提供了一种在路线-IX中描绘的制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,
其中,X为Cl、Br和I;
步骤a)中可以使用的合适的卤化剂包括但不限于三溴化磷、三溴化铝、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺、溴、氯(chloridne)、三氯化磷、五氯化磷、五溴化磷或任何其它卤化剂。
使式(XII)的化合物与四三苯基膦钯和三甲基环三硼氧烷在碱的存在下反应以形成式(XIII)的化合物。
步骤(b)中可以使用的合适的碱包括但不限于吡啶、哌啶、嘧啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、DBU、DABCO、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等。
在碱的存在下用甘氨酸处理式(XIII)的化合物,以提供罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。
基于特定步骤中使用的溶剂或溶剂混合物,可以进行上述步骤的温度为约0℃至约200℃,优选约0℃至约150℃,最优选约0℃至约100℃。
在本发明的第十二实施方案中,提供了一种在路线-(X)中描绘的制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,
步骤(a)可以在一种或多种合适的碱的存在下进行。步骤(a)中可以使用的合适的碱包括但不限于吡啶、哌啶、嘧啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、1,1,3,3-四甲基胍、DBU、DABCO等。
如果需要,则可以通过任何合适的分离或纯化操作或这些操作的组合来实现涉及式(XI)的化合物的离析和纯化的步骤(b),所述分离或纯化操作诸如过滤、离心、萃取、酸碱处理、结晶、常规的离析和精制手段(诸如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、相转移色谱法、柱色谱法)。
步骤b)中使用的合适溶剂包括但不限于醇溶剂(诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、1-丙醇等)、水、酯溶剂(诸如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯等);极性非质子溶剂(诸如二甲基甲酰胺、甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷(NMP)、甲酰胺、乙酰胺、丙酰胺、二甲基亚砜等)或其混合物。
步骤(c)可以在一种或多种合适的酸的存在下进行。步骤d)中可以使用的合适的酸包括但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、乙酸或任何其它合适的酸。
通过文献中已知的方法可以将式(XVI)的化合物转化为罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。
基于特定步骤中使用的溶剂或溶剂混合物,可以进行上述步骤的温度为约0℃至约200℃,优选约0℃至约150℃,最优选约0℃至约100℃。
在本发明的第十三实施方案中,提供了一种在路线-(XI)中描绘的制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,
步骤(a)可以在一种或多种合适的碱的存在下进行。步骤(a)中可以使用的合适的碱包括但不限于吡啶、哌啶、嘧啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、1,1,3,3-四甲基胍、DBU、DABCO等;碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碘化钾、金属氢氧化物(诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙和氢氧化镁)或其混合物。
步骤b)中可以使用的合适试剂包括但不限于三氯氧磷、三溴氧磷或任何其它卤化剂。
步骤c)中可以使用的锂盐包括但不限于氯化锂、溴化锂、碘化锂。步骤(c)和步骤(d)中可以使用的合适的碱包括但不限于吡啶、哌啶、嘧啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、1,1,3,3-四甲基胍、DBU、DABCO、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙和氢氧化镁或其混合物。
基于特定步骤中使用的溶剂或溶剂混合物,可以进行上述步骤的温度为约0℃至约200℃,优选约0℃至约150℃,最优选约0℃至约100℃。
在每个阶段中,从反应混合物中离析出本申请的所有实施方案的化合物,这可以涉及包括以下的方法:去除溶剂、冷却、急速冷却(crash cooling)、浓缩物料、蒸发、闪蒸、简单蒸发、快速溶剂蒸发、旋转干燥、喷雾干燥、薄膜干燥、搅动式薄膜干燥、搅动式吸滤器干燥、加压式吸滤器干燥、冷冻干燥、旋转式真空桨式干燥器、加入反溶剂等。搅拌或其它替代方法(诸如摇动、搅动等)也可以用于离析。
本发明的方法易于操作,环保,提供具有所需纯度的更好的收率,并且其也可以工业规模实践。
参照以下实施例更详细地解释本发明的某些特定方面和实施方案,这些实施例仅出于例示的目的而被提供,并且不应以任何方式被解释为限制本发明的范围。
实施例
实施例-1:2-(甲氧基羰基)-4-苯氧基苯甲酸的制备
在28℃下,将4-苯氧基邻苯二甲酸(50g)、乙酸(525mL)和乙酸酐(546mL)装入RBF中。将反应混合物加热至120℃并维持3-4小时。将反应混合物冷却至28℃。在28℃下将甲醇(250mL)加入到反应物料中并搅拌3小时。将木炭(5g)加入到反应物料中并搅拌10分钟。将反应物料中的溶剂在真空下蒸馏。在28℃下将正庚烷(250mL)加入到反应物料中。过滤反应物料并用正庚烷(100mL)洗涤,在55℃下干燥5-6小时,以得到标题化合物。收率:80.63%
实施例-2:2-(甲氧基羰基)-4-苯氧基苯甲酸的纯化
在27℃下将2-(甲氧基羰基)-4-苯氧基苯甲酸和2-(甲氧基羰基)-5-苯氧基苯甲酸(5g)、甲醇(45mL)和水(5mL)的混合物装入RBF中并搅拌5分钟。将反应混合物加热至65℃并维持60分钟。将反应物料冷却至27℃并维持4小时。过滤反应物料并用甲醇(5mL)洗涤。在27℃下将湿产物、甲醇(13.5、mL)、水(1.5mL)再次装入RBF中并搅拌5分钟。将反应混合物加热至60℃并维持30分钟。将反应物料冷却至27℃并维持3-4小时。过滤所获得的固体并用甲醇(1.5mL)洗涤,在57℃下干燥4小时,以得到标题化合物。
实施例-3:5-(2-(甲氧基羰基)-4-苯氧基苯基)噁唑-4-羧酸乙酯的制备
在27℃下将2-(甲氧基羰基)-4-苯氧基苯甲酸(0.2g)、二氯甲烷(1mL)、草酰氯(0.653g)、DMF(10μL)装入RBF中并维持60分钟。将反应混合物加热至50℃。将反应物料中的溶剂在真空下完全蒸发。在28℃下将THF(0.2mL)加入反应物料中。在0℃下将所得反应物料加入到含有2-异氰基乙酸乙酯(0.1g)、三乙胺(0.245g)和THF(0.2mL)的溶液中。将反应物料加热至25-30℃并维持60分钟。将反应物料进一步加热至65℃并维持两个小时。在27℃下将水(0.1mL)和乙酸乙酯(0.1mL)加入到反应物料中并分离各层。在50℃下将有机层完全蒸馏,以得到标题化合物。收率:37.17
实施例-4:4-羟基-1-氧代-7-苯氧基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸乙酯的制备
在28℃下装入5-(2-(甲氧基羰基)-4-苯氧基苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(0.05g)、甲醇(0.25mL)和浓盐酸(0.050mL)。将反应温度升至55-60℃并维持4-5小时。将反应物料冷却至25-35℃并搅拌2小时。过滤所获得的固体并用甲醇(0.05mL)洗涤,在50℃下干燥60分钟,以得到标题化合物。收率:25%实施例-5:1-氯-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯的制备
在28℃下装入4-羟基-1-氧代-7-苯氧基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸乙酯(6.3g)、POCl3(63mL)。将反应混合物加热至90℃并维持3-4小时。将反应物料冷却至27℃并搅拌30分钟。将反应物料加入水(400mL)中并搅拌10-20分钟。过滤所获得的固体并用水(31.5mL)洗涤,在50℃下干燥3-4小时,以得到标题化合物。收率:75.19%
实施例-6:4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯的制备
在28℃下装入1-氯-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯(1.5g)、二噁烷(15mL)和四三苯基膦钯(0.555g)并搅拌5分钟。在28℃下将三甲基环三硼氧烷(0.822g)加入到反应混合物中。将反应混合物加热至80℃并维持4小时。将反应物料冷却至28℃。将水(7.5mL)和乙酸乙酯(15mL)加入到反应物料中并分离各层。将有机层中的溶剂在50℃下蒸馏以获得粗化合物。将粗化合物加入20%乙酸乙酯的己烷(20mL)中并搅拌5分钟。将反应物料中的溶剂在50℃下真空浓缩,以得到标题化合物。
实施例-7:罗沙司他的制备
在28℃下装入4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯(1.2g)、甲醇钠(54g)、甲醇(6mL)和甘氨酸(75.07g)并搅拌5分钟。将反应混合物加热至100℃并维持12-14小时。将反应混合物冷却至28℃。将反应混合物中的溶剂在28℃下真空浓缩。在28℃下将水(12mL)和乙酸乙酯(12mL)加入到反应物料中并分离各层。用乙酸乙酯(6mL)洗涤水层。通过使用乙酸(3.6mL)将水层缓慢调节至pH 3-3.5。过滤所获得的固体并用水(6mL)洗涤,在50℃下干燥2小时。将所获得的产物在丙酮(6mL)中成浆并搅拌20分钟,过滤固体并用丙酮(6mL)洗涤,以得到标题化合物。
实施例-8:2-(丁氧基羰基)-4-苯氧基苯甲酸的制备
在28℃下,将4-苯氧基邻苯二甲酸(258.2g)、乙酸(105mL)和乙酸酐(102.09mL)装入RBF中。将反应混合物加热至120℃并维持3-4小时。将反应混合物在65℃下真空浓缩。将反应混合物冷却至28℃。在28℃下将正丁醇(500mL)加入到反应物料中并搅拌5-6小时。将木炭(5g)加入到反应物料中并搅拌10分钟。过滤所获得的固体并用正丁醇(250mL)洗涤,在65℃下干燥4-5小时,以得到标题化合物。
NMR数据:0.88-0.86(3H,三重峰),1.36-1.29(2H,多重峰),1.61-1.57(2H,多重峰),4.14-4.12(2H,三重峰),6.89(1H,单峰),7.04-7.03(1H,双峰),7.10-7.08(2H,双峰),7.22-7.20(1H,双峰),7.45-7.42(2H,三重峰),7.77-7.76(1H,双峰)。质量m/z:313.01(M-1)。
实施例-9:5-(2-(丁氧基羰基)-4-苯氧基苯基)噁唑-4-羧酸乙酯
在27℃下将2-(丁氧基羰基)-4-苯氧基苯甲酸(0.5g)、二氯甲烷(12.5mL)、草酰氯(3.03g)、DMF(0.050mL)装入RBF中并维持1-2小时。将反应混合物加热至50℃。将反应物料中的溶剂在真空下完全蒸发。在28℃下将THF(1mL)加入到反应物料中。在28℃下将2-异氰基乙酸乙酯(0.216g)、三乙胺(0.530g)和THF(1mL)的溶液加入到反应物料中并维持1-2小时。在27℃下将水(0.5mL)和乙酸乙酯(0.5mL)加入到反应物料中并分离各层。在50℃下将有机层完全蒸馏,以得到标题化合物。
实施例-10:4-羟基-1-氧代-7-苯氧基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸乙酯的制备
在28℃下装入5-(2-(丁氧基羰基)-4-苯氧基苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(1g)、甲醇(7mL)和浓盐酸(1.4mL)。将反应温度升至60℃并维持8-9小时。将反应物料冷却至28℃并搅拌60分钟。将反应物料中的溶剂在50℃下真空浓缩。在27℃下将甲醇(2.1mL)加入到反应物料中。过滤所获得的固体并用甲醇(0.7mL)洗涤,在50℃下干燥1-2小时,以得到标题化合物。
实施例-11:5-溴-2-(4-(乙氧基羰基)噁唑-5-基)苯甲酸的制备
在28℃下装入DBU(33.5gm)和THF(250ml)并搅拌5分钟。在室温下将5-溴异苯并呋喃-1,3-二酮(50gm)、2-异氰基乙酸乙酯(27.4gm)和THF(500ml)的溶液缓慢加入到反应混合物中并维持约3小时。用去离子水(DM water,250ml)淬灭反应混合物,并在真空下浓缩溶剂。将浓盐酸(25ml)和去离子水(250ml)加入到反应混合物中以调节pH。在室温下加入乙酸乙酯(500ml)并搅拌15分钟。分离各层,并用去离子水(250ml)洗涤有机层,并在真空下浓缩溶剂。在室温下将异丙醇(250ml)装入烧瓶中并维持约15小时。过滤固体并用异丙醇(50ml)洗涤固体,并在55℃下真空干燥,以得到标题化合物。
实施例-12:5-溴-2-(4-(乙氧基羰基)噁唑-5-基)苯甲酸的纯化
将5-溴-2-(4-(乙氧基羰基)噁唑-5-基)苯甲酸(5g)、异丙醇(50ml)装入圆底烧瓶中并加热至50℃。将反应物料冷却至室温并维持过夜,并在55℃下真空过滤固体约4小时,以得到标题化合物。
实施例-13:7-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸乙酯的制备
在28℃下装入5-溴-2-(4-(乙氧基羰基)噁唑-5-基)苯甲酸(5g)、浓盐酸(5mL)和甲醇(25mL)并搅拌5分钟。将反应混合物温度升至50℃并维持3-4小时。将反应物料冷却至28℃并搅拌30分钟。过滤固体并用甲醇(5mL)洗涤。将甲醇(25mL)加入到所获得的固体中,并加热至55℃并维持60分钟。过滤固体并用甲醇(5mL)洗涤,在50℃下真空干燥,以得到标题化合物。
实施例-14:2-乙酰氨基-2-(4-苯氧基苄基)丙二酸二乙酯的制备
在27℃下将1-(氯甲基)-4-苯氧基苯(40g)、2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(43.7g)和乙腈(400mL)装入到RBF中。在27℃下将碳酸钾(50.6)和碘化钾(30.4)加入到反应混合物中。将反应混合物加热至90℃并维持5-6小时。将反应物料在54℃下真空浓缩。在28℃下将乙酸乙酯(400mL)和水(400mL)加入到反应物料中,并分离各层。用乙酸乙酯(200mL)萃取水层。合并各有机层并用水(400mL)和10%NaCl溶液(400mL)洗涤有机层,并分离各层。将有机层中的溶剂在52℃下真空浓缩,并追加正庚烷(200mL)。将乙酸乙酯(40mL)加入到反应物料中并加热至52℃,维持30分钟。将正庚烷(120mL)加入到反应物料中并加热至52℃,维持30-60分钟。将反应物料冷却至26℃。过滤所获得的固体并用正庚烷(40mL)洗涤,在55℃下干燥10-12小时,以得到标题化合物。
实施例-15:1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3,3(4H)-二羧酸二乙酯的制备
在28℃下将2-乙酰氨基-2-(4-苯氧基苄基)丙二酸二乙酯(25g)和POCl3(250mL)装入RBF中。将反应混合物加热至103℃并维持4小时。将反应混合物冷却至50℃并在50℃下真空浓缩。在2℃下将乙酸乙酯(1000mL)、20%碳酸钠溶液加入到反应物料中,并分离各层。用盐水溶液洗涤有机层并在50℃下真空浓缩。进一步地,通过快速色谱法纯化所获得的粗产物,以得到标题化合物。
实施例-16:1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯的制备
在27℃下将1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3,3(4H)-二羧酸二乙酯(1g)、LiCl(0.167g)、DMSO(10mL)装入到RBF中并搅拌10分钟。将反应混合物加热至150℃并维持6小时。将反应混合物冷却至95℃并维持12小时。在27℃下将乙酸乙酯(30mL)和碳酸氢钠溶液加入到反应物料中,并分离各层。
用氯化钠溶液洗涤有机层,并在50℃下浓缩有机层。通过柱色谱法纯化所获得的粗产物,以得到标题化合物。
实施例-17:4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯的制备
在27℃下装入1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯(0.2g)和冰乙酸(0.195g)并搅拌10分钟。在27℃下将30%过氧化氢(0.066g)加入到反应混合物中并搅拌5分钟。将反应混合物加热至70℃。在70℃下将30%过氧化氢(0.044g)和冰乙酸(0.156)缓慢加入到反应物料中并维持7-10小时。将反应物料冷却至50℃。在50℃下浓缩反应物料并追加乙醇(2×0.5mL),在真空下完全蒸馏。将二氯甲烷(25mL)和5%碳酸氢钠溶液(0.5mL中0.05g)加入到反应物料中,并分离各层。用硫酸钠(1g)干燥有机层。将对甲苯磺酰氯(0.248g)加入到有机层中并加热至38℃,维持3-4小时。将反应物料中的溶剂在45℃下完全蒸馏并追加甲醇并搅拌10分钟。过滤固体并在50℃下干燥,以得到标题化合物。
实施例-18:1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯的制备
在26℃下装入4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯(5g)、N-溴代琥珀酰胺(3.02g)、过氧化苯甲酰(0.196g)和四氯化碳(50mL)并搅拌10分钟。将反应混合物加热至80℃并维持6-7小时。将反应物料在50℃下在真空下完全蒸馏。将乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)加入上述粗产物中并搅拌20分钟。分离各层,并用水(2×10mL)洗涤有机层。将有机层中的溶剂在40℃下真空浓缩。在26℃下将二氯甲烷(0.6mL)和己烷(3mL)加入到上述粗产物中并维持60分钟。过滤固体并用己烷(3mL)洗涤,在45℃下干燥3小时,以得到标题化合物。
实施例-19:4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯的制备
在28℃下装入1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯(2g)、二噁烷(20mL)、四三苯基膦钯(0.655g)和碳酸钾(2.133g)并搅拌5分钟。在28℃下将三甲基环三硼氧烷(0.970g)缓慢加入到反应混合物中。将反应混合物加热至80℃并维持4小时。将反应物料冷却至28℃。将水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)加入到反应物料中并分离各层。将有机层中的溶剂在50℃下蒸馏以获得粗化合物。将甲醇(10mL)加入到上述获得的粗产物中并维持3小时。过滤固体并用甲醇(2mL)洗涤,在50℃下干燥5小时,以得到标题化合物。
实施例-20:5-(2-(丁氧基羰基)-4-苯氧基苯基)噁唑-4-羧酸乙酯的制备
在27℃下将2-(丁氧基羰基)-4-苯氧基苯甲酸(1.0g)和DMF(3mL)装入RBF中并搅拌5-10分钟。在27℃下将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.645g)加入到反应混合物中并搅拌5-10分钟。在27℃下将2-异氰基乙酸乙酯(0.540g)、三乙胺(0.966g)和DMF(2mL)的溶液加入到反应物料中并搅拌10-20分钟。将反应混合物加热至74℃并维持10小时。在28℃下将水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)加入到反应物料中并分离各层。用乙酸乙酯(10mL)洗涤水层。合并有机层,在50℃下在真空下将其完全蒸馏,然后通过柱色谱法纯化粗产物,以得到标题化合物。收率:69.1%
实施例-21:5-(2-(丁氧基羰基)-4-苯氧基苯基)噁唑-4-羧酸乙酯的制备
将2-(丁氧基羰基)-4-苯氧基苯甲酸(1200g)和THF(6mL)装入反应器中并搅拌5-10分钟。将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(929g)加入到反应混合物中并搅拌5-10分钟。将反应物料加热至45-50℃,并在45-50℃下维持3-4小时。将反应物料冷却至5-10℃。将2-异氰基乙酸乙酯(648g)加入到反应物料中并搅拌5-10分钟。将DBU(1162g)缓慢加入到反应物料中并搅拌5-10分钟。将反应物料加热至20-30℃并维持12小时。将甲苯(3L)和去离子水(6L)加入到反应物料中,并搅拌5-10分钟。分离各层,并且用甲苯(3L)萃取水层,并搅拌5-10分钟。合并有机层,并用去离子水(2×4L)洗涤。在低于60℃下在真空下将有机层完全蒸馏。将反应物料冷却至25-30℃。将异丙醇(2L)加入到反应物料中并在低于60℃下蒸馏。将异丙醇(4.8L)加入到反应物料中并冷却至低于30℃。在低于30℃下将盐酸(32%;1.3L)缓慢加入到反应物料中。将反应物料加热至50-55℃并维持12小时。将反应物料冷却至35-40℃并过滤反应物料,用异丙醇(3.4L)洗涤,在55-60℃下干燥6-8小时,以得到标题化合物。收率:59.27%
实施例-22:5-(2-(丁氧基羰基)-4-苯氧基苯基)噁唑-4-羧酸乙酯的制备
在28℃下装入三苯基膦(6.03g)和二氯甲烷(30mL)。在28℃下将三乙胺(4.65g)和2-异氰基乙酸乙酯(2g)加入到反应混合物中。将反应混合物冷却至2℃。在2℃下将四氯化碳(3.54g)加入到反应物料中并维持10-12小时。将反应物料中的溶剂完全蒸馏掉并通过柱色谱法纯化,以得到异氰化物化合物。
在24℃下装入所获得的异氰化物化合物和二氯甲烷(2mL)。在24℃下将2-(丁氧基羰基)-4-苯氧基苯甲酸(5.56g)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入到上述溶液中并维持8-10小时。将反应物料中的溶剂完全蒸馏掉并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物。
实施例-23:4-羟基-1-氧代-7-苯氧基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸乙酯的制备
在28℃下装入5-(2-(丁氧基羰基)-4-苯氧基苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(1g)、甲醇(5mL)和浓盐酸(1mL)。将反应温度升至65-67℃并维持3-4小时。将反应物料冷却至28℃并搅拌5-10分钟。过滤所获得的固体并用甲醇(3mL)洗涤,在64℃下干燥90分钟,以得到标题化合物。收率:78%
实施例-24:4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯的制备
在30℃下装入1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯(1g)、Fe(acac)3(0.364g)。在30℃下将N-甲基吡咯烷(NMP;2.8mL)、THF(20mL)加入到反应混合物中并搅拌5-10分钟。将反应物料冷却至-60℃,并在-60℃下经15-20分钟将甲基氯化镁(0.867g)缓慢加入到反应物料中,并维持3-4小时。用乙酸乙酯(40mL)和稀盐酸(40mL)淬灭反应混合物,并搅拌5-10分钟。分离各层,并在45℃下在真空下蒸馏有机层。将丙酮(5mL)加入到所得残余物中并搅拌5-10分钟。过滤所获得的固体并用丙酮(1mL)洗涤,以获得标题化合物。转化HPLC:84%
实施例-25:4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯的纯化
在28℃下装入4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯(2g)和丙酮(12mL)并搅拌5-10分钟。将反应混合物加热至50-55℃并维持30分钟。将反应物料冷却至25-35℃并维持60分钟。过滤所获得的固体并用丙酮(2mL)洗涤,以获得标题化合物。纯度:99.39%
实施例-26:罗沙司他的纯化
在28℃下装入丙酮(5mL)和罗沙司他(0.5mg)并搅拌5-10分钟。将反应混合物加热至50-55℃并维持30分钟。将反应物料冷却至25-35℃并维持30分钟。过滤所获得的固体并用丙酮(1mL)洗涤,以获得标题化合物。纯度:99.59%
实施例-27:4-苯氧基邻苯二甲酸的制备
在25-35℃下将4-硝基-邻苯二甲腈(25g)、甲苯(150mL)、DMSO(25mL)、苯酚(16.31g)、碳酸钾(31.9g)和DMSO(14.83g)装入RBF中。将反应混合物加热至80-90℃并维持6-7小时。将去离子水(125mL)加入到反应物料中并搅拌10分钟。分离各层。将水层冷却至25-35℃。将去离子水(150mL)和KOH(40.4g)加入到水层中。将反应混合物加热至80-90℃并维持10-15小时。将反应混合物冷却至25-35℃。分离各层。将去离子水(100mL)加入到水层并冷却至10-20℃。将浓盐酸(约50mL)缓慢加入到反应物料中以将pH调节至低于2,并在25-35℃下搅拌反应物料1-2小时。过滤所获得的固体并用去离子水(100mL)洗涤,在50-60℃下干燥5-6小时,以得到标题化合物。收率:88.5%
实施例-28:2-(丁氧基羰基)-4-苯氧基苯甲酸的制备
在25-35℃下将4-苯氧基邻苯二甲酸(25g)、甲苯(50mL)、KOH(0.542g)、乙酸(5mL)和乙酸酐(14.83g)装入RBF中。将反应混合物加热至80-90℃并维持3-4小时。将反应混合物冷却至25-35℃。在25-35℃下将正丁醇(21.53g)加入到反应物料中并搅拌12-14小时。将去离子水(125mL)加入到反应物料中并搅拌10分钟。分离各层,并用去离子水(125ml)洗涤有机层。将正庚烷(500mL)加入到有机层中并加热至50-60℃,将反应物料在55℃下维持30分钟。将反应物料冷却至0-5℃并维持2-3小时。过滤所获得的固体并用正庚烷(50mL)洗涤,在45-50℃下干燥5-6小时,以得到标题化合物。收率:61%
实施例-29:4-羟基-1-氧代-7-苯氧基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸乙酯的制备
在26℃下装入2-(丁氧基羰基)-4-苯氧基苯甲酸(50g)、DMF(200mL)并搅拌10分钟。在26℃下将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(37.4g)加入到反应混合物中并加热至36℃,维持6-8小时。将反应物料冷却至5℃。在6℃下将DMF(50mL)中的2-氰基乙酸乙酯(30.5g)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂(36.3g)加入到反应物料中并维持6-8小时。将甲苯(250mL)和水(60mL)加入到反应物料中并搅拌10分钟。分离各层,并用甲苯(100mL)萃取水层。合并有机层,并用水(120mL)洗涤。将有机层中的溶剂在65℃下蒸馏以获得残余化合物。将所获得的残余物溶于异丙醇(600mL)中并搅拌10分钟。在26℃下将磷酸(101g)加入到反应混合物中。将反应混合物加热至78℃并维持8-10小时。过滤反应物料并用异丙醇(2×40mL)和水(40mL)洗涤,在60℃下干燥2-4小时,以得到标题化合物。收率:74%
实施例-30:1-氯-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯的制备
在28℃下装入4-羟基-1-氧代-7-苯氧基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸乙酯(75g)、氯苯(750mL)和DMF(7.5mL)并搅拌10分钟。在28℃下将POCl3(42.4g)加入到反应混合物中。将反应混合物加热至99℃并维持5-6小时。将反应物料在60℃下在真空下蒸馏。将氯苯(150mL)加入到反应物料中并在60℃下在真空下再次蒸馏。在50℃下将乙腈(375mL)缓慢加入到反应物料中,并使反应物料温度达到30℃。将水(150mL)加入到反应物料中并搅拌1-2小时。过滤固体并用水(375mL)洗涤,并且进一步用乙腈∶水(300mL(1∶1))的混合物洗涤,在65℃下真空干燥5-6小时,以得到标题化合物。
收率:90%
实施例-31:4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯的制备
在28℃下装入1-氯-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯(5g)、Fe(acac)3(3.08g)、THF(15mL)和N-甲基吡咯烷(35mL)并搅拌10分钟。将反应物料冷却至-2℃,并在-2℃下将THF(15mL)中的甲基氯化镁(4.90g)经一小时缓慢加入到反应物料中,维持3-4小时。在4℃下将乙酸乙酯(50mL)加入到反应物料中并搅拌10分钟,还向反应物料中加入稀盐酸(50mL)。分离各层,并用EDTA四钠盐溶液(100mL)和水(50mL)洗涤有机层。向有机层中加入无水MgSO4(3g),并搅拌10分钟。过滤所获得的有机层。将乙酸乙酯(30mL)加入到水层中并用水(20mL)洗涤。合并有机层并在48℃下在真空下蒸馏,以获得粗产物。将丙酮(20mL)加入到所获得的粗产物中,并搅拌10分钟。过滤所获得的固体并用丙酮(5mL)洗涤,在60℃下干燥5-6小时,以得到标题化合物。收率:63%
实施例-32:4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备
在28℃下装入1-氯-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯(20g)、N-甲基吡咯烷(240mL)。在28℃下将Fe(acac)3(12.33g)、THF(80mL)加入到反应物料中并搅拌15分钟。将反应物料冷却至7℃,并在7℃下将甲基氯化镁(19.58g)缓慢加入到反应物料中长达两小时,并维持1-2小时。将反应物料温度冷却至-2℃,并将水(40mL)缓慢加入到反应物料中。在2℃下将20%盐酸水溶液(200mL)加入到反应物料中。将反应物料温度升至29℃并维持2-3小时。在28℃下将甲苯(200mL)加入到反应物料中并搅拌10分钟。分离各层,并用甲苯(2×100mL)洗涤水层。用盐酸水溶液(100mL)洗涤有机层,再次用水(100mL)洗涤有机层。在55℃下在真空下将有机层蒸馏。向所获得的粗产物中加入甲苯(40mL),并将其加热至60℃。将反应物料冷却至28℃。将丙酮(40mL)和IPA.HCl(12.5mL)缓慢加入到反应物料中并维持2小时。将反应物料冷却至5℃。过滤所获得的固体并用丙酮(40mL)洗涤,在62℃下干燥3-4小时,以得到标题化合物。
实施例-33:4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备
在28℃下加入4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯(20g)、THF(50mL)和浓盐酸(5mL)并搅拌10分钟。将反应物料维持2-3小时。过滤所获得的固体并在55℃下干燥4-5小时,以得到标题化合物。
收率:52.5%
实施例-34:4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯4-甲基苯磺酸盐的制备
在28℃下装入4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯(1g)、1,4-二噁烷(10mL)和PTSA一水合物(1.175g)并搅拌10分钟。将反应物料维持2-3小时。过滤所获得的固体并在50℃下干燥4-5小时,以得到标题化合物。
收率:90%
实施例-35:4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯硫酸盐的制备
在28℃下装入4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯(1g)、1,4-二噁烷(10mL)和H2SO4(0.606g)并搅拌10分钟。将反应物料维持1-2小时。过滤所获得的固体并在50℃下干燥4-5小时,以得到标题化合物。
实施例-36:罗沙司他的制备
在28℃下装入4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯(30g)、二甲基甲酰胺(90mL)、甘氨酸(10.5g)和DBU(21.19g)并搅拌10分钟。将反应物料加热至73℃并维持3-4小时。将反应物料冷却至28℃。将水(120mL)加入到反应物料中并搅拌10分钟。分离各层,并用甲苯(2×150mL)洗涤水层。将乙腈(150mL)加入到水层中并搅拌10分钟。用10%盐酸水溶液(165mL)将反应物料的pH调节至3-4,并维持2-3小时。过滤所获得的固体,用水(150mL)和乙腈(60mL)洗涤,以得到标题化合物。收率:93%
实施例-37:罗沙司他的制备
在28℃下装入4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐(5g)、二甲基甲酰胺(15mL)、甘氨酸(3.13g)和DBU(10.58g)并搅拌10分钟。将反应物料加热至76℃并维持4-5小时。将反应物料冷却至28℃。将水(20mL)和甲苯(25mL)加入到反应物料中并搅拌10分钟。分离各层,并用甲苯(25mL)洗涤水层。再次分离各层。将乙腈(50mL)加入到水层中并搅拌10分钟。将水(5mL)和浓盐酸(20mL)缓慢加入到反应物料中并搅拌10分钟。过滤所获得的固体并用水(25mL)洗涤,以得到湿化合物。在28℃下加入所获得的湿化合物和DMF(10mL),并搅拌10分钟。将反应物料加热至47℃。在46℃下将乙腈(50mL)加入到反应物料中。将反应物料冷却至30℃并维持2-3小时。过滤所获得的固体并用乙腈(5mL)洗涤,以得到标题化合物。收率:65%
实施例-38:罗沙司他的制备
在28℃下装入4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐(5g)、二甲基甲酰胺(15mL)、甘氨酸(3.13g)和1,1,3,3-四甲基胍(8g)并搅拌10分钟。将反应物料加热至57℃并维持5-6小时。将反应物料冷却至28℃。将水(20mL)和甲苯(25mL)加入到反应物料中并搅拌10分钟。分离各层,并用甲苯(5mL)洗涤水层。再次分离各层。将乙腈(25mL)加入到水层中并搅拌10分钟。将水(25mL)和浓盐酸(15mL)缓慢加入到反应物料中并搅拌60分钟。过滤所获得的固体并用水(25mL)和乙腈(10mL)洗涤,以得到湿化合物。在28℃下加入所获得的湿化合物和DMF(10mL),并搅拌10分钟。将反应物料加热至48℃。在46℃下将乙腈(50mL)加入到反应物料中。将反应物料冷却至30℃并维持2-3小时。过滤所获得的固体并用乙腈(5mL)洗涤,以得到标题化合物。
Claims (12)
1.制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法,所述方法包括:
a)将式(II)的化合物转化为式(III)的化合物;
其中,R为C1-C6烷基;
b)任选地纯化式(III)的化合物;
c)用2-异氰基乙酸烷基酯(IV)处理式(III)的化合物以形成式(V)的化合物;
其中,R为C1-C6烷基,并且R1为H、C2-C6烷基;
d)将式(V)的化合物转化以形成式(VI)的化合物;
其中,R为C1-C6烷基,并且R1为H、C2-C6烷基;
e)卤化式(VI)的化合物以形成式(VII)的化合物;
其中,R1为H、C2-C6烷基;X为Cl、Br、I;
f)将式(VII)的化合物转化为式(VIII)的化合物;
其中,R1为H、C2-C6烷基;X为Cl、Br、I;
g)用甘氨酸处理式(VIII)的化合物以形成罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,步骤c)在碱的存在下进行,步骤c)中使用的所述碱选自吡啶、哌啶、嘧啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、1,1,3,3-四甲基胍、DBU、DABCO。
3.根据权利要求1所述的方法,其中,步骤d)在酸的存在下进行,步骤d)中使用的所述酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、正磷酸、路易斯酸、AlCl3、FeCl3、乙酸、柠檬酸、草酸、三氟乙酸。
5.根据权利要求4所述的方法,其中,步骤b)在碱的存在下进行,步骤b)中使用的所述碱选自吡啶、哌啶、嘧啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、2,2-联吡啶、1,1,3,3-四甲基胍、DBU、DABCO。
7.根据权利要求6所述的方法,其中,步骤a)中使用的所述甲基化剂选自三甲基环三硼氧烷、甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基锂、三甲基甲硅烷基卤化物。
8.根据权利要求6所述的方法,其中,步骤a)中使用的所述催化剂选自三(乙酰丙酮基)铁(III)、三苯基膦钯、CuI、锰卤化物、FeCl3、镍卤化物、Ni(acac)2、Ni(COD)2、钴卤化物。
9.根据权利要求6所述的方法,其中,步骤a)在碱的存在下进行,步骤a)中使用的所述碱选自吡啶、哌啶、嘧啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N-甲基吗啉、DBU、DABCO、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙。
11.根据权利要求10所述的方法,其中,步骤a)中使用的所述酸选自盐酸、硫酸、乙酸、草酸、对甲苯磺酸、草酸、三氟乙酸。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Patent Citations (3)
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---|---|---|---|---|
CN104024227A (zh) * | 2011-07-22 | 2014-09-03 | 北京贝美拓新药研发有限公司 | 抑制脯氨酸羟化酶活性的化合物的晶型及其应用 |
CN104892509A (zh) * | 2015-06-04 | 2015-09-09 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 诺得司他的制备方法 |
CN106478504A (zh) * | 2016-09-29 | 2017-03-08 | 上海勋和医药科技有限公司 | 制备Roxadustat中间体的方法 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115144480A (zh) * | 2021-03-31 | 2022-10-04 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种从罗沙司他中间体中检测吗啉和/或四甲基甲烷二胺的方法 |
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