CN111511744B - 二氮杂吲哚化合物 - Google Patents

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Abstract

公开式(I)化合物、其N‑氧化物或盐，其中G、A、X、Y、Z、R1和n为本申请所定义。还公开使用这种化合物作为通过Toll样受体7或8或9的信号转导抑制剂的方法，以及包含这种化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗炎性和自身免疫性疾病。

Description

二氮杂吲哚化合物
交叉引用
本申请要求2017年12月20日提交的美国临时申请序列号62/607,941的权益，其全部内容通过引用并入本申请。
技术领域
本发明一般涉及可用作通过Toll样受体(Toll-like receptor)7、8或9(TLR7、TLR8、TLR9)或其组合信号传导的抑制剂的二氮杂吲哚化合物。本文中提供二氮杂吲哚化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本发明还涉及含有至少一种本发明化合物的药物组合物，所述组合物可用于治疗与TLR调节有关的病状(诸如炎性和自身免疫性疾病)，和抑制哺乳动物中的TLR活性的方法。
背景技术
Toll/IL-1受体家族成员为炎症和宿主抗性的重要调节剂。Toll样受体家族识别源自传染性生物体的分子模式，所述生物体包括细菌、真菌、寄生虫和病毒(综述于Kawai,T.等人，Nature Immunol.，11:373-384(2010)中)。结合至受体的配体诱导适配体分子的二聚化和募集至受体中称作Toll/IL-1受体(TIR)域的保守细胞质基序，除TLR3以外，所有TLR募集适配体分子MyD88。IL-1受体家族还含有细胞质TIR基序且在配体结合后募集MyD88(综述于Sims,J.E.等人，Nature Rev.Immunol.，10:89-102(2010)中)。
Toll样受体(TLR)为参与一线防御的进化上保守的跨膜先天性免疫受体的家族。作为模式识别受体，TLR保护抵抗由病原体相关分子模式(PAMP)激活的外来分子或免于由危险相关分子模式(DAMP)激活的受损组织。已识别总计13个TLR家族成员，在人类中10个，所述成员跨细胞表面或内涵体腔。TLR7/8/9是在内涵体定位的集之中且对单股RNA反应(TLR7和TLR8)或对含有胞嘧啶-磷酸盐-尿嘌呤(CpG)基序的未甲基化的单股DNA反应(TLR9)。
TLR7/8/9的激活可引发各种炎性反应(细胞因子产生、B细胞激活和IgG产生、I型干扰素反应)。在自身免疫性病症的情况下，TLR7/8/9的异常持续激活导致疾病状态恶化。然而已显示小鼠中TLR7的过度表达加重自身免疫性疾病，发现小鼠中TLR7的基因敲除保护抵抗易发狼疮MRL/lpr小鼠的疾病。TLR7和9的双重基因敲除显示进一步增强保护。
因为许多病状可受益于涉及细胞因子、IFN产生和B细胞活性的调节的治疗，显而易见的是，能调节TLR7和/或TLR8和/或TLR9的新型化合物和使用这些化合物的方法可对各种患者提供实质性治疗效益。
本发明涉及一类新型二氮杂吲哚化合物，发现所述化合物为通过TLR7/8/9信号传导的有效抑制剂。提供这些化合物可用作具有对其可药性(drugability)重要的期望稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。
发明内容
本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、N-氧化物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其可用作通过Toll样受体7、8或9信号传导的抑制剂且可用于治疗增殖性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病。
本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供一种抑制Toll样受体7、8或9的方法，其包括对需要此治疗的宿主给药治疗上有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供一种治疗增殖性疾病、代谢性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病的方法，其包括对需要此治疗的宿主给药治疗上有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供一种治疗与Toll样受体7、8或9活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物给药至少一种式(I)化合物或其盐、溶剂化物和前药。
本发明还提供制备式(I)化合物(包括其盐、溶剂化物和前药)的方法和中间体。
本发明还提供至少一种式(I)化合物或其盐、溶剂化物和前药，其用于疗法。
本发明还提供至少一种式(I)化合物或其盐、溶剂化物和前药在制备用于治疗或预防Toll样受体7、8或9相关病状(诸如过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和增殖性疾病)的药物中的用途。
式(I)化合物和包含式(I)化合物的组合物可用于治疗、预防或治愈各种Toll样受体7、8或9相关病状。包含这些化合物的药物组合物可用于治疗、预防各种治疗区域的疾病或病症(诸如过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和增殖性疾病)或减慢其进展。
本发明的这些及其他特征将以扩展形式随着本发明继续而进行阐述。
具体实施方式
本发明的第一方面提供至少一种式(I)化合物：
其N-氧化物或盐，其中：
X为CR5或N；
Y为CR5或N；
Z为CR5或N；
条件是X、Y和Z中的一个为CR5，X、Y和Z中的剩余两个为N；
G为：
(i)
(ii)
(iii)
(iv)选自如下的9元杂环：
或
(v)选自如下的10元杂环：
A为：
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-(CRxRx)1-3R11、C1-3氨基烷基、-(CRxRx)1-3NRxC(O)R11、-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(哌啶基)、-(CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1-2(哌啶基)或-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；
(v)-CRxR12R13，其中R12和R13与它们所连接的碳原子一起形成选自如下的环状基团：氮杂双环[4.1.1]辛基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酰基、吗啉基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，其各自取代有0至4个R12a；
(vi)-CRx＝CRx(哌啶基)；或
(vii)选自如下的芳族基团：[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹喔啉基、四氢-[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氢异喹啉基、四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、硫代噁二唑基和***基，其各自取代有0至2个R14a和0至3个R14b；
L1为键、-(CRxRx)1-2-、-(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-(CRxRx)1-2O-、-CRxRxC(O)-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-、-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-或-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-；
L2为键或-(CRxRx)1-3-；
R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟烷基、C1-3羟基-氟烷基、-CRv＝CH2、C3-6环烷基、-CH2(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)或四氢吡喃基；
每个R2独立地为卤素、-CN、-OH、-NO2,C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟烷基、C1-3氨基烷基、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4烷基)、C1-3氟烷氧基、-(CH2)1-4O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5羟烷基)、-C(O)NRx(C2-6烷氧基烷基)、-C(O)NRx(C3-6环烷基)、-NRyRy,-NRy(C1-3氟烷基)、-NRy(C1-4羟烷基)、-NRxCH2(苯基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-NRxC(O)(C1-3烷基)、-NRxCH2(C3-6环烷基)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-(CH2)0-2(苯基)、吗啉基、二氧代硫代吗啉基、二甲基吡唑基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、氨基-噁二唑基、咪唑基、***基或-C(O)(噻唑基)；
R2a为C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)0-4O(C1-3烷基)、C3-6环烷基、-(CH2)1-3C(O)NRxRx,-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)、四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基；
每个R2b独立地为H、卤素、-CN、-NRxRx、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟烷基、C1-3氟烷氧基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx,-(CH2)1-3(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NRx(C1-3烷基)、-CRx＝CRxRx或-CRx＝CH(C3-6环烷基)；
R2c为R2a或R2b；
R2d为R2a或R2b；条件是R2c和R2d中的一个为R2a，R2c和R2d中的另一个为R2b；
R5为F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基或-OCH3；
R6为：
(i)-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRx或-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOH；或
(ii)氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自取代有0至3个R6a；
每个R6a独立地为F、Cl、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-6羟烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-NRxRx,-(CH2)1-2NRxRx、-(CRxRx)1-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)(CRxRx)1-2NRxRx、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)；
R7为：
(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4烷基)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2或-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2；或
(ii)取代有一个选自如下的取代基的C3-6环烷基：-NRx(CH2)2-3NRyRy、-NRx(甲基哌啶基)、-NRx(CH2)2-3(吗啉基)、二甲基氨基哌啶基，和哌嗪基，所述哌嗪基取代有选自如下的取代基：C1-4烷基、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、C3-6环烷基、吡啶基和甲基哌啶基；
R7a为氮杂螺[3.5]壬基、C3-6环烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂环庚酮基(diazepanonyl)、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或吡咯基，其各自取代有0至1个选自如下的取代基：C1-3烷基、-NH2,甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3；和0至4个选自-CH3的取代基；
R7b为：
(i)C1-4烷基、C1-3羟烷基、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx,-NRx(C1-4羟烷基)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-4羟基氟烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或
(ii)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、二氮杂环庚烷基、二氧代硫代吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四氢异喹啉基，其各自取代有0至1个R8a和0至3个R8b；
每个R7c独立地为F、-CH3或-CH2CN；
每个R7c独立地为F、Cl、-CN、C1-2烷基、-CF3或-CH2CN；
R7d为氮杂螺[3.5]壬基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自取代有0至1个选自如下的取代基：C1-3烷基、-NRxRx、-C(O)CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3；和0至4个选自-CH3的取代基；
R8为H或C1-3烷基；
或R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成选自如下的杂环：氮杂环丁烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑啉酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基和吡咯基，其中所述杂环取代有0至1个R7b和0至2个R7c；
R8a为-OH、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-3烷基)、-(CH2)1-2(C3-6环烷基)、-(CH2)1-3(甲基苯基)、-(CH2)1-3(吡咯烷基)、-(CH2)1-3(甲基吡唑基)、-(CH2)1-3(硫代苯基)、-NRxRx、C3-6环烷基、甲基哌啶基、吡啶基或嘧啶基；
每个R8b独立地为F、Cl、-CN、C1-3烷基或-CF3；
R9为C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6羟基氟烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3S(O)2OH、--(CRxRx)1-3NRxS(O)2(C1-2烷基)或-(CH2)0-3R9a；
R9a为C3-7环烷基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、噻唑基或八氢环戊烷并[c]吡咯基，其各自取代有0至3个独立地选自如下的取代基：F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-3羟烷基、C1-3羟基氟烷基、C1-3氨基烷基、-NRyRy、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基；
R10为H、C1-4烷基、-(CH2)1-3O(C1-2烷基)或C3-6环烷基；
或R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成选自如下的杂环：氮杂双环[3.1.1]庚基、氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[3.1.1]庚基、二氮杂双环[3.2.0]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[4.4]壬基、二氮杂螺[4.5]癸基、二氮杂环庚烷基、吲哚啉基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，其各自取代有0至3个R10a；
每个R10a独立地为C1-4烷基、C1-4羟烷基、-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2(甲基***基)、-CH2CH2(苯基)、-CH2CH2(吗啉基)、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NRyRy、-C(O)CH2NRyRy、-NRyRy、-NHC(O)(C1-3烷基)、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2(二乙基氨基甲酰基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基氨基甲酰基哌啶基、异丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氢苯并[d]咪唑酮基；
R11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬基、二氧化硫代吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基，其各自取代有0至3个独立地选自如下的取代基：卤素、-CN、C1-4烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)1-2(苯基)、-C(O)CH2NRxRx、C1-5羟烷基、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CH2)1-2S(O)(C1-3烷基)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
每个R12a独立地为F、Cl、-OH、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4氰基烷基、C1-6羟烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxHS(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-3烷氧基、-NRyRy、-NRx(C1-4氟烷基)、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4羟烷基)、-NRx(CRxRxCRxRx)O(C1-3烷基)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-NRx(C1-3烷氧基)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2烷基)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-2氟烷基)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4羟烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2(C1-2烷基)、-C(O)(C1-5烷基)、-C(O)(CH2)1-3O(C1-2烷基)、-C(O)CRxRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CRxRxNRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxC(O)CRxRxNRxR12b、-NRxC(O)CRxRxNRxCH2R12b、-NRxCRxRxC(O)NRxR12b或-OR12b；或2个R12a和它们所连接的碳原子形成C＝O；
R12b为氮杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氧杂环戊烷基、二氧化四氢硫代吡喃基、二氧化硫代吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或***基，其各自取代有0至4个独立地选自如下的取代基：F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟烷基、C1-3氨基烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-NRxRx、-C(O)NRxRx和-CRxRxS(O)2(C1-3烷基)；
每个R14a独立地为：
(i)H、卤素、-OH、C1-6烷基、C1-23氟烷基、C1-4羟烷基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、-CRxRxNRyRy、-CRxRxNRx(C1-3氰基烷基)、-CRxRxNRx((CH2)1-2O(C1-2烷基))、-CRxRxN((CH2)1- 2OCH3)2、-CRxRxNRx(CH2C≡CRx)、-CRxRxNRx(CH2)1-3NRxRx、-(CRxRx)1-3CRxRxNRxRx、-CRx(NH2)(CH2)1-4NRxRx、-CRxRxNRx(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-CRxRxNRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CRxRxNRx(CH2)1-3S(O)2OH、-CRxRxC(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-3烷基)、-NRxC(O)(C1-3氟烷基)、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-NRxC(O)(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)(CRxRx)1-3OH、-C(O)CRxRxNRxRx、-C(O)NRxRx,-C(O)NRx(C1-2氰基烷基)、-C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)1-3NRxRx、-C(O)NRx(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxC(O)(C1-2烷基)、-O(CRxRx)1-3NRxRx、-S(O)2NRxRx或-C(O)(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2烷基)；
(ii)8-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂环丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、环戊基、环己基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷酮基、喹啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢吡啶基或噻唑烷基，其各自取代有0至2个独立地选自如下的取代基：C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟烷基、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6环烷基、-CH2(苯基)、-CH2(吡咯基)、-CH2(吗啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-CH2(硫代苯基)、甲基哌啶基、异丁基哌啶基和吡啶基；或
(iii)-L3-R14c；
每个R14b为F、Cl、-OH、-CH3或-OCH3；
R14c为金刚烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、咪唑基、吲哚基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯基、***基或四唑基，其各自取代有0至1个选自如下的取代基：F、-OH、C1-4烷基、C1-3羟烷基、-NRxRy,-NRxC(O)CH3,-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NRxRx,-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(四氢呋喃基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRy,吗啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基和吡咯烷基；
L3为-(CRxRx)1-3-、-CH(NH2)-、-CRxRxNRx-、-C(O)-、-C(O)NRx(CH2)0-4-、-NRx-、-NRxC(O)-、-NRxCH2-、-NRxCH2C(O)-或-O(CH2)0-2-；
Rv为H、C1-2烷基或C1-2氟烷基；
每个Rx独立地为H或-CH3；
每个Ry独立地为H或C1-6烷基；和
p为0、1、2、3或4。
式(I)化合物、其N-氧化物或盐中，A为-CRxR12R13；和R12和R13与它们所连接的碳原子一起形成环状基团，环状基团具有一个或多个杂原子，环状基团通过环状基团中的碳原子键合至吲哚环。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中：X为CR5；Y为N；Z为N；和G、A、R1和R5在第一方面中定义。该实施方案的化合物具有式(II)的结构：
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中：X为N；Y为CR5；Z为N；和G、A、R1和R5在第一方面中定义。该实施方案的化合物具有式(III)的结构：
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中：X为N；Y为N；Z为CR5；和G、A、R1和R5在第一方面中定义。该实施方案的化合物具有式(IV)的结构：
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为：和A、R1、R5和n在第一方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中G为： 和A、R1、R2、R5、n和p在第一方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为 和A、R1、R2A、R2b、R2c、R2d、R5、n和p在第一方面中定义。该实施方案中包括化合物，其中R2a为C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟烷基、-(CH2)1- 3OCH3,C3-6环烷基、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)、四氢呋喃基或苯基；和每个R2b独立地为H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6烷基、C1-2氟烷基、C1-3羟烷基、-(CH2)0-2O(C1-2烷基)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(环丙基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-C(O)NRx(C1-3烷基)、-CRx＝CH2或-CH＝CH(C3-6环烷基)。该实施方案中还包括化合物，其中R2A为-CH3；和每个R2b独立地为H、Cl或-CH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为选自如下的9元杂环：
/>
/>
和A、R1、R2、R5、n和p在第一方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为选自如下的10元杂环：
/>
和A、R1、R2、R5、n和p在第一方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中：
A为：
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-(CRxRx)1-2R11、C1-2氨基烷基、-(CRxRx)1-2NRxC(O)R11、-CH2NRxC(O)(CH2)1-2(哌啶基)、-CH2NRxC(O)OCH2(哌啶基)或-CH2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；
(v)-CRxR12R13，其中R12和R13与它们所连接的碳原子一起形成选自如下的环状基团：氮杂双环[4.1.1]辛基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酰基、吗啉基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，其各自取代有0至3个R3a；
(vi)-CRx＝CRx(哌啶基)；或
(vii)选自如下的芳族基团：[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹喔啉基、四氢-[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氢异喹啉基、四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、硫代噁二唑基和***基，其各自取代有0至2个R14a和0至3个R14b；
L1为键、-(CRxRx)1-2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2-、-CH2NRxC(O)-或-CH2NRxC(O)CH2-；
L2为键或-(CRxRx)1-2-；
R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2羟烷基或-C(O)O(C1-2烷基)；
每个R2独立地为F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟烷基、C1-2氨基烷基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、C3-6环烷基、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)或苯基；
R2a为C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟烷基、-(CH2)1-3OCH3、C3-6环烷基、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)、四氢呋喃基或苯基；
每个R2b独立地为H、F、Cl、-CN、-NRxRx,C1-6烷基、C1-2氟烷基、C1-3羟烷基、-(CH2)0-2O(C1-2烷基)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(环丙基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-C(O)NRx(C1-3烷基)、-CRx＝CH2或-CH＝CH(C3-6环烷基)；
R5为F、Cl、-CN、C1-2烷基或-OCH3；
R6为：
(i)-CH2C(O)NHCH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2NRxRx或-CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOH；或
(ii)氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、吗啉基、四氢吡喃基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自取代有0至3个R6a；
每个R6a独立地为F、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、-(CH2)1-2OCH3、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)；
R7为：
(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4烷基)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2或-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2；或
(ii)取代有一个选自如下的取代基的C3-6环烷基：-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NH(CH2)2- 3NHCH3、-NH(甲基哌啶基)、-NH(CH2)2-3(吗啉基)、二甲基氨基哌啶基，和哌嗪基，所述哌嗪基取代有选自如下的取代基：C1-4烷基、-C(O)CH3,-(CH2)1-2OCH3,-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、C3-6环烷基、吡啶基和甲基哌啶基；
R7b为：
(i)C1-4烷基、C1-3羟烷基、-(CH2)2-3C≡CH,-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4羟烷基)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-4羟基氟烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或
(ii)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、二氮杂环庚烷基、二氧代硫代吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四氢异喹啉基，其各自取代有0至1个R8a和0至3个R8b；
每个R7c独立地为F、-CH3或-CH2CN；
R7d为氮杂螺[3.5]壬基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自取代有0至1个选自如下的取代基：C1-3烷基、-NH2、-C(O)CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3；和0至4个选自-CH3的取代基；
R8为H或C1-2烷基；
或R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成选自如下的杂环：氮杂环丁烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑啉酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基和吡咯基，其中所述杂环取代有0至1个R7b和0至2个R7c；
R8a为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-C(O)(C1-2烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-(CH2)1-2(甲基苯基)、-(CH2)1-3(吡咯烷基)、-(CH2)1-2(甲基吡唑基)、-(CH2)1-2(硫代苯基)、-NRxRx、C3-6环烷基、甲基哌啶基或吡啶基；
每个R8b独立地为F或-CH3；
R9为C1-3烷基、C1-5羟烷基、C2-5羟基氟烷基、C1-2氨基烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-3N(CH3)2、-(CH2)1-2C(O)NH2、-(CH2)1-2S(O)2OH、-(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3或-(CH2)0- 3R9a；
R9a为C5-7环烷基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、噻唑基或八氢环戊烷并[c]吡咯基，其各自取代有0至2个独立地选自如下的取代基：-OH、C1-3烷基、-NRxRx、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基；
R10为H、C1-3烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)或C3-6环烷基；
或R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成选自如下的杂环：氮杂双环[3.1.1]庚基、氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[3.1.1]庚基、二氮杂双环[3.2.0]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[4.4]壬基、二氮杂螺[4.5]癸基、二氮杂环庚烷基、吲哚啉基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，其各自取代有0至3个R10a；
每个R10a独立地为C1-3烷基、C1-3羟烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(甲基***基)、-CH2CH2(苯基)、-CH2CH2(吗啉基)、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-2烷基)2、-C(O)CH2NRxRx、-NRxRx、-NHC(O)(C1-2烷基)、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2(二乙基氨基甲酰基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基氨基甲酰基哌啶基、异丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氢苯并[d]咪唑酮基；
R11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬基、二氧化硫代吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基，其各自取代有0至3个独立地选自如下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-2氨基烷基、-CH2(苯基)、-C(O)CH2NRxRx、-CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2CH2S(O)(C1-3烷基)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
每个R12a独立地为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-4羟烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NHS(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1- 2NRxRx、C1-2烷氧基、-NRyRy、-NRx(C1-3氟烷基)、-NRx(CH2CRxRx)OCH3)、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4羟烷基)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-NRx(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2烷基)、-NRx(CH2CRxRx)OCH3)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-4氟烷基)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4羟烷基)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2CH3、-C(O)(C1-5烷基)、-C(O)CH2O(C1-2烷基)、-C(O)CH2CH2O(C1-2烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CHRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2NRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxC(O)CH2NRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxCH2R12b、-NRxCH2C(O)NRxR12b或-OR12b；或2个R12a和它们所连接的碳原子形成C＝O；
R12b为氮杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氧杂环戊烷基、二氧化四氢硫代吡喃基、二氧化硫代吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或***基，其各自取代有0至4个独立地选自如下的取代基：F、Cl、-OH、C1-3烷基、C1-2羟烷基、C1-2烷氧基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-NRxRx、-C(O)NRxRx和-CH2S(O)2(C1-2烷基)；
每个R14a独立地为：
(i)H、F、Cl、-OH、C1-5烷基、C1-2氟烷基、C1-2羟烷基、-(CH2)0-2OCH3、-CHRxNRx(C1-5烷基)、-CHRxNRx(C1-2氰基烷基)、-CHRxNRx((CH2)1-2OCH3)、-CHRxN((CH2)1-2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CRx)、-CH2NRxCH2CH2NRxRx、-(CH2)1-3CRxRxNRxRx、-CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx、-CH2NRx(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-2烷基)、-NRxC(O)(C1-2氟烷基)、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2CRxRxOH、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CH2CN)、-C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3、-O(CRxRx)2-3NRxRx、-S(O)2NRxRx或-C(O)CH2S(O)2(C1-2烷基)；
(ii)8-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂环丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、环戊基、环己基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷酮基、喹啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢吡啶基或噻唑烷基，其各自取代有0至2个独立地选自如下的取代基：C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟烷基、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6环烷基、-CH2(苯基)、-CH2(吡咯基)、-CH2(吗啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-CH2(硫代苯基)、甲基哌啶基、异丁基哌啶基和吡啶基；或
(iii)-L3-R14c；
每个R14b为F、-CH3或-OCH3；
L3为-(CRxRx)1-3-、-CH(NH2)-、-CRxRxNH-、-C(O)-、-C(O)NRx(CH2)0-4-、-NRx-、-NRxC(O)-、-NRxCH2-、-NRxCH2C(O)-、-O-或-O(CH2)1-2-；和
R14c为金刚烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂环庚烷基、咪唑基、吲哚基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四唑基，其各自取代有0至1个选自如下的取代基：F、-OH、C1-4烷基、C1-3羟烷基、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(四氢呋喃基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRy、吗啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基和吡咯烷基。
和G、n和p在第一方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中：
A为：
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-CHRxR11、-CH2CH2R11、-CH2NH2、-CH2NHC(O)R11、-CH2NHC(O)CH2CH2(哌啶基)、-CH2NHC(O)OCH2(哌啶基)或-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2；
(v)-CHR12R13，其中R12和R13与它们所连接的碳原子一起形成选自如下的环状基团：氮杂双环[4.1.1]辛基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂螺[4.5]癸酰基、吗啉基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，其各自取代有0至3个R12a；
(vi)-CH＝CH(哌啶基)；或
(vii)选自如下的芳族基团：[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹喔啉基、四氢-[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氢异喹啉基、四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、硫代噁二唑基和***基，其各自取代有0至2个R14a和0至3个R14b；
L1为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-CH2C(O)N(CH3)-、-CH2C(O)NHCH2-或-CH2C(O)NHCH2CH2-；
L2为键、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-；
R6为：
(i)-CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2NH2或-CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH；或
(ii)氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、环己基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、吗啉基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自取代有0至2个R6a；
每个R6a独立地为F、-OH、-CH3,-CH2CH2CH3,-C(CH3)2,-CH2CH(CH3)2,-CH2CH2CH2CF3,-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3,-NH2,-N(CH3)2,-CH2NH2,-CH2CH2NH2,-CH2CH2S(O)2CH3,-CH2C(O)N(CH3)2,-C(O)CH2N(CH3)2、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、异丁基哌啶基或-O(哌啶基)；
R7为：
(i)-CH2(异丙基氮杂螺[3.5]壬基)、-CH2(甲基吡咯烷基)、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2、-C(O)CH(NH2)(环己基)、-C(O)CH(NH2)(苯基)、-C(O)(氨基环己基)、-C(O)(吗啉基)、-C(O)(吡咯烷基)、五甲基哌啶基、甲基哌啶基-哌啶基、甲基吡咯烷基-吡咯烷基或苯基取代有-OCH2CH2(吡咯烷基)或-OCH2CH2NHCH2CH3；或
(ii)环己基，所述环己基取代有-NRx(CH2)2-3N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCH3、-NH(甲基哌啶基)、-NH(CH2)2-3(吗啉基)、二甲基氨基哌啶基，或哌嗪基，所述哌嗪基取代有-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(O)CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、环戊基、吡啶基或甲基哌啶基；
R7b为：
(i)-CH3,-CH(CH3)2,-C(CH3)2OH、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(C1-4羟烷基)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-4羟基氟烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2N(CH3)2、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或
(ii)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、二氮杂环庚烷基、二氧代硫代吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四氢异喹啉基，其各自取代有0至1个R8a和0至3个R8b；
每个R7c独立地为-CH3或-CH2CN；
R7d为氮杂螺[3.5]壬基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自取代有0至1个选自如下的取代基：C1-3烷基、-NH2,-C(O)CH3,甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3；和0至4个选自-CH3的取代基；
R8为H、-CH3或-CH2CH3；
或R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成选自如下的杂环：氮杂环丁烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、咪唑啉酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基和吡咯烷基，其中所述杂环取代有0至1个R7b和0至2个R7c；
R8a为-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CF3、-C(O)CH3、-CH2(环丙基)、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、-CH2(甲基吡唑基)、-CH2(硫代苯基)、-NRxRx、环戊基、甲基哌啶基或吡啶基；
每个R8b为-CH3；
R9为-CH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH(CH2OH)2,-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2S(O)2OH、-CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3或-(CH2)0-3R9a；
R9a为环己基、环庚基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、噻唑基或八氢环戊烷并[c]吡咯基，其各自取代有0至2个独立地选自如下的取代基：-OH、C1-3烷基、-NH2,-N(CH3)2、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基；
R10为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3或环丙基；
或R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成选自如下的杂环：氮杂双环[3.1.1]庚基、氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[3.1.1]庚基、二氮杂双环[3.2.0]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[4.4]壬基、二氮杂螺[4.5]癸基、二氮杂环庚烷基、吲哚啉基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，其各自取代有0至2个R10a；
每个R10a独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2(甲基***基)、-CH2CH2(苯基)、-CH2CH2(吗啉基)、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2(二乙基氨基甲酰基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基氨基甲酰基哌啶基、异丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氢苯并[d]咪唑酮基；
R11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬基、二氧化硫代吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其各自取代有0至2个独立地选自如下的取代基：F、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2(苯基)、-C(O)CH2N(CH3)2,-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)CH3、氧杂环丁烷基和四氢吡喃基；
每个R12a独立地为-OH、-CH3,-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-CH2NRxRx、-CH2CH2NH(CH3)、-OCH3、-NRxRy、-NRx(C2-4氟烷基)、-NRx(CH2CRxRxH2OCH3)、-NH(CH2CN)、-N(CH3)CH2N(CH3)2、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-N(CH3)(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CF3、-NHC(O)CHRxNH(CH3)、-NRxC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH)、-NHCH2C(O)NRx(CH3)、-NHS(O)2CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)CH(CH2CH3)2、-C(O)CH2OCH3、-C(O)CH2CH2OCH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH(CH3)NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、R12b、-CH2R12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2R12b、-C(O)CH2NHR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CH2R12b、-NRxR12b、-NRxCH2R12b、-N(CH2CN)R12b、-NHC(O)CH2NRxR12b、-NHC(O)CH2NRxCH2R12b、-NHCH2C(O)NHR12b或-OR12b；或2个R12a和它们所连接的碳原子形成C＝O；
R12b为氮杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基、环丙基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氧杂环戊烷基、二氧化四氢硫代吡喃基、二氧化硫代吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或***基，其各自取代有0至4个独立地选自如下的取代基：F、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-NRxRx、-C(O)NH2和-CH2S(O)2CH3；
每个R14a独立地为：
(i)H、F、Cl、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH2C(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-CHRxNRx(CH3)、-CH2N(CH3)(CH(CH3)2)、-CH2NH(CH2C(CH3)3)、-CH2NH(CH2CN)、-CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-CH2N(CH2CH2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CH)、-CH2NHCH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NRx(CH3)、-CH2CRx(CH3)NH2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-CH2NHCH2CH2O(C1-3烷基)、-CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、-CH2NHCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NRx(CH3)、-NRxRx、-NH(CH(CH3)2)、-NHCH2CH2NH(CH3)、-NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CF3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2CH2N(CH3)2、-NHCH2C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH3,-C(O)CH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2NRx(CH3)、-C(O)NRxRx、-C(O)NH(CH2CN)、-C(O)NHCH2CH2CH2NRxRx、-C(O)NHCH2CH(CH3)CH2NH2、-C(O)NHCH2C(O)NH2、-C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3、-S(O)2NH2或-C(O)CH2S(O)2CH3；
(ii)8-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂环丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、环戊基、环己基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷酮基、喹啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢吡啶基或噻唑烷基，其各自取代有0至2个独立地选自如下的取代基：-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH(CH3)OH、-NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH(CH3)、-C(O)CH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)O(C(CH3)3)、-CH2C(O)NRx(CH3)、环丁基、环戊基、-CH2(苯基)、-CH2(吡咯基)、-CH2(吗啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-CH2(硫代苯基)、甲基哌啶基、异丁基哌啶基和吡啶基；或
(iii)-L3-R14c；
每个R14b为-CH3；
L3为-(CH2)1-3-、-CH(CH3)-、-CH(NH2)-、-CH2NH-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)0-4-、-C(O)N(CH3)CH2CH2-、-NH-、-NHC(O)-、-NHCH2-、-NHCH2C(O)-、-O-或-OCH2CH2-；
R14c为金刚烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、二氮杂环庚烷基、咪唑基、吲哚基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四唑基，其各自取代有0至1个选自如下的取代基：-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2OH、-NH2、-N(CH3)2、-NH(C(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(四氢呋喃基)、-C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)NH(CH(CH3)2、吗啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基和吡咯烷基；和
p为0、1、2或3；和G在第一方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2羟烷基或-C(O)O(C1-2烷基)；和G、A、R5、n和p在第一方面中定义。该实施方案中包括化合物，其中R1为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CHF2或-CH2CF3。该实施方案中还包括化合物，其中R1为-CH(CH3)2。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中每个R2独立地为F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟烷基、C1-2氨基烷基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、C3-6环烷基、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)或苯基；和G、A、R1,R5,Rx、n和p在第一方面中定义。该实施方案中包括化合物，其中每个R2独立地为Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3或-CH2CH2S(O)2CH3。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中A为-O-L1-R6；和G、R1、R5、R6、L1、n和p在第一方面中定义。该实施方案中包括化合物，其中L1为键、-(CRxRx)1-2-,-CH2C(O)-,-CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2-,-CH2NRxC(O)-或-CH2NRxC(O)CH2-；和每个R6a独立地为F、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、-(CH2)1-2OCH3,-NRxRx,-(CH2)1-2NRxRx,-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx,-C(O)CH2NRxRx、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中A为-NR7R8；和G、R1、R5、R7、R8、Rx、n和p在第一方面中定义。该实施方案中包括化合物，其中R7为：(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4烷基)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2或-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2；或(ii)取代有一个选自如下的取代基的C3-6环烷基：-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NH(CH2)2-3NHCH3、-NH(甲基哌啶基)、-NH(CH2)2-3(吗啉基)、二甲基氨基哌啶基，和哌嗪基，所述哌嗪基取代有选自如下的取代基：C1-4烷基、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、C3-6环烷基、吡啶基和甲基哌啶基；R7b为：(i)C1-4烷基、C1-3羟烷基、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)0-3NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-N(CH3)CH2CH2NH2、-O(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或(ii)氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四氢异喹啉基，其各自取代有0至1个R8a和0至3个R8b；R7d为氮杂螺[3.5]壬基、C3-6环烷基、吗啉基、苯基、哌啶基或吡咯烷基，其各自取代有0至1个选自如下的取代基：C1-3烷基、-NH2、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、-OCH2CH2(吡咯烷基)、-OCH2CH2NHCH2CH3；和0至4个选自-CH3的取代基；和R8为H或C1-2烷基；R8a为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-C(O)(C1-2烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-(CH2)1-2(甲基苯基)、-(CH2)1-3(吡咯烷基)、-(CH2)1-2(甲基吡唑基)、-(CH2)1-2(硫代苯基)、-NRxRx、C3-6环烷基、甲基哌啶基或吡啶基；和每个R8b独立地为F或-CH3。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中A为-NR7R8；和G、R1、R5、R7、R8、n和p在第一方面中定义。该实施方案中包括化合物，其中R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成选自如下的杂环：氮杂环丁烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑啉酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基和吡咯基，其中所述杂环取代有0至1个R7b和0至2个R7c；R7b为：(i)C1-4烷基、C1-3羟烷基、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)0-3NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-N(CH3)CH2CH2NH2、-O(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或(ii)氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四氢异喹啉基，其各自取代有0至1个R8a和0至3个R8b；每个R7c独立地为F、-CH3或-CH2CN；R8a为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-C(O)(C1-2烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-(CH2)1-2(甲基苯基)、-(CH2)1-3(吡咯烷基)、-(CH2)1-2(甲基吡唑基)、-(CH2)1-2(硫代苯基)、-NRxRx、C3-6环烷基、甲基哌啶基或吡啶基；和每个R8b独立地为F或-CH3。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中A为-(CRxRx)1-3R11、-(CRxRx)1-3NRxC(O)R11或-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；和G、R1、R5、R11、Rx、n和p在第一方面中定义。该实施方案中包括化合物，其中R11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬基、二氧化硫代吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基，其各自取代有0至3个独立地选自如下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-2氨基烷基、-CH2(苯基)、-C(O)CH2NRxRx、-CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2CH2S(O)(C1-3烷基)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中A为-CRxR12R13，其中R12和R13与它们所连接的碳原子一起形成选自如下的环状基团：氮杂双环[4.1.1]辛基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酰基、吗啉基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，其各自取代有0至4个R12a；和G、R1、R5、R12、R13、Rx、Ry、n和p在第一方面中定义。该实施方案中包括化合物，其中每个R12a独立地为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-4羟烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NHS(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-2烷氧基、-NRyRy、-NRx(C1-3氟烷基)、-NRx(CH2CH2O(C1-2烷基))、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4羟烷基)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-NRx(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2烷基)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-2氟烷基)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4羟烷基)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2CH3、-C(O)(C1-5烷基)、-C(O)CH2O(C1-2烷基)、-C(O)CH2CH2O(C1-2烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CHRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2NRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxCH2R12b、-NRxCH2C(O)NRxR12b或-OR12b；和R12b为氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氧杂环戊烷基、二氧化四氢硫代吡喃基、二氧化硫代吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或***基，其各自取代有0至4个独立地选自如下的取代基：F、Cl、-OH、C1-3烷基、C1-2羟烷基、C1-2烷氧基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-NRxRx、-C(O)NRxRx和-CH2S(O)2(C1-2烷基)。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中A为选自如下的芳族基团：[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹喔啉基、四氢-[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氢异喹啉基、四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、硫代噁二唑基和***基，其各自取代有0至2个R14a和0至3个R14b；和G、R1、R5、R14a、R14b、Rx、Ry、n和p在第一方面中定义。该实施方案中包括化合物，其中每个R14a独立地为：(i)H、F、Cl、-OH、C1-5烷基、C1-2氟烷基、C1-2羟烷基、-(CH2)0-2OCH3、-CHRxNRx(C1-5烷基)、-CHRxNRx(C1-2氰基烷基)、-CHRxNRx((CH2)1-2OCH3)、-CHRxN((CH2)1-2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CRx)、-CH2NRxCH2CH2NRxRx、-(CH2)1-3CRxRxNRxRx、-CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx、-CH2NRx(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)2- 3NRxRx、-NRxC(O)(C1-2烷基)、-NRxC(O)(C1-2氟烷基)、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-NRxC(O)(CH2)1- 2NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2CRxRxOH、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CH2CN)、-C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3、-O(CRxRx)2-3NRxRx、-S(O)2NRxRx或-C(O)CH2S(O)2(C1-2烷基)；(ii)8-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂环丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、环戊基、环己基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷酮基、喹啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢吡啶基或噻唑烷基，其各自取代有0至2个独立地选自如下的取代基：C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟烷基、-NRxRx、-(CH2)1- 2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6环烷基、-CH2(苯基)、-CH2(吡咯基)、-CH2(吗啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-CH2(硫代苯基)、甲基哌啶基、异丁基哌啶基和吡啶基；或(iii)-L3-R14c；每个R14b为F、-CH3或-OCH3；和R14c为金刚烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、咪唑基、吲哚基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯基、***基或四唑基，其各自取代有0至1个选自如下的取代基：F、-OH、C1-4烷基、C1-3羟烷基、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(四氢呋喃基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRy、吗啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基和吡咯烷基。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中所述化合物选自：6-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙基-3-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(1)；6-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙基-3-(1'-异丙基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(2)；6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-2-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(3)；6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-2-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(4)；6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-2-(1'-异丙基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(5)；6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1'-异丁基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-7-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(6)；5-(7-异丙基-2-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(7)；5-(7-异丙基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(8)；2-(4-(6-(7,8-二甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-7-异丙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(9)；2-(4-(6-(7,8-二甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-7-异丙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(10)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(7-异丙基-6-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(11)；5-(7-异丙基-2-(1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(12)；6-(7-异丙基-2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(13)；6-(7-异丙基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)-8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(14)；1-(4-(7-异丙基-6-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(15)；7-乙基-2-(1'-异丙基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(16)；6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-异丙基-2-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(17)；1-(4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-异丙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮(18)；6-(7-异丙基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(19)；1-(4-(7-异丙基-6-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(20)；5-(7-异丙基-2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(21)；6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-异丙基-2-(1'-异丙基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(22)；7-乙基-2-(1'-异丙基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(23)；6-(7-异丙基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(24)；4-(7-乙基-2-(1'-异丙基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(25)；6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-2-(1'-异丙基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(26)；1-(4-(6-(7,8-二甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-7-异丙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(27)；1-(4-(6-(7,8-二甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-7-异丙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮(28)；2-(4-(7-异丙基-6-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(29)；2-(4-(7-异丙基-6-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(30)；2-(4-(7-异丙基-6-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(31)；2-(4-(6-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-异丙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(32)；5-(2-(1-(二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基)-7-异丙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(33)；5-(7-异丙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(34)；2-(4-(7-异丙基-6-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(35)；(R)-2-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-(哌啶-2-基甲基)-1,3,4-噁二唑(36)；3-(5-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺(37)；2-(5-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-甲基乙-1-胺(38)；2-(5-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-胺(39)；(S)-2-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-(哌啶-3-基)-1,3,4-噁二唑(40)；(R)-2-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-(吡咯烷-3-基)-1,3,4-噁二唑(41)；1-(5-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-甲基甲胺(42)；(R)-2-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-(哌啶-3-基)-1,3,4-噁二唑(43)；(S)-2-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-(吡咯烷-3-基)-1,3,4-噁二唑(44)；(S)-2-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-(吡咯烷-2-基甲基)-1,3,4-噁二唑(45)；(S)-2-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-(哌啶-2-基甲基)-1,3,4-噁二唑(46)；(R)-2-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-(吡咯烷-2-基甲基)-1,3,4-噁二唑(47)；2-(5-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(48)；甲基6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-甲酸酯(49)；2-(4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(50)；2-(1-((1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(51)；6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-2-(1-((4-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(52)；5-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(53)；(R)-2-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-(哌啶-3-基)-1,3,4-噁二唑(54)；(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(55)；6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-甲酰胺(56)；2-(4-(7-异丙基-6-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(57)；6-(7-异丙基-2-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)-8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(58)；6-(2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)-8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(59)；2-(4-(7-异丙基-6-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(60)；6-(7-异丙基-2-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)-8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(61)；6-(7-异丙基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)-8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(62)；2-(4-(6-(7,8-二甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-7-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙腈(63)；6-(7-异丙基-2-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(64)；2-(4-(6-(7,8-二甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-7-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(65)；和6-(7-异丙基-2-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(66)。
本发明可在不背离其精神或基本属性下以其他特定形式实施。本发明涵盖本文中所指出的本发明方面和/或实施方案的所有组合。应了解，本发明的任何和所有实施方案可与任何其他实施方案结合以描述额外实施方案。还应了解，意欲将该实施方案的个别要素与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合以描述额外实施方案。
定义
本发明的特征和优点可由本领域普通技术人员阅读下列详细描述后更容易理解。应了解，出于清楚原因，在分开实施方案的背景下，上述和下述本发明的某些特征还可经组合以形成单个实施方案。相反，出于简洁原因，在单个实施方案的背景下所述的本发明的各种特征还可经组合以便形成其子组合。本文中识别为示例性或优选的实施方案意欲是说明性且非限制性的。
除非本文中另有明确指明，否则呈单数的指代也可包含复数。例如，“一(a/an)”可指一个或一或多个。
如本文中所用，短语“化合物”是指至少一种化合物。例如，式(I)化合物包含一种式(I)化合物和两种或更多种式(I)化合物。
除非另有指定，否则具有未满足价的任何杂原子假定具有足以满足价的氢原子。
本文中阐述的定义优先于以引用的方式并入本文中的任何专利、专利申请和/或专利申请公开中阐述的定义。
以下列出用于描述本发明的各种术语的定义。在整篇说明书个别地或作为更大基团的一部分使用术语(除非在特定情况下以其他方式受限)时，这些定义适用于所述术语。
整篇说明书，基团和其取代基可由本领域技术人员选择以提供稳定部分和化合物。
根据本领域中使用的惯例，本文结构式中使用以描述键，该键为部分或取代基与核或主链结构的连接点。
如本文中所用，术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“氧代”是指基团＝O。
如本文中所用，术语“烷基”是指含有(例如)1至12个碳原子、1至6个碳原子和1至4个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。烷基的实例包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当在符号“C”后以下标出现数字时，该下标更特异性限定特定基团可含有的碳原子数。例如，“C1-6烷基”表示含有1至6个碳原子的直链和支链烷基。
如本文中所用，术语“氟烷基”意欲包含经一或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂族烃基二者。例如，“C1-4氟烷基”意欲包含经一或多个氟原子取代的C1、C2、C3和C4烷基。氟烷基的代表性实例包括(但不限于)-CF3和-CH2CF3。
术语“氰基烷基”包含经一或多个氰基取代的支链和直链饱和烷基。例如，“氰基烷基”包含-CH2CN、-CH2CH2CN和C1-4氰基烷基。
术语“氨基烷基”包含经一或多个氨基取代的支链和直链饱和烷基。例如，“氨基烷基”包含-CH2NH2、-CH2CH2NH2和C1-4氨基烷基。
术语“羟基烷基”包含经一或多个羟基取代的支链和直链饱和烷基。例如，“羟基烷基”包含-CH2OH、-CH2CH2OH和C1-4羟基烷基。
术语“羟基-氟烷基”包含经一或多个羟基和一或多个氟原子取代的支链和直链饱和烷基。例如，“羟基-氟烷基”包含-CHFCH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH和C1-4羟基-氟烷基。
如本文中所用，术语“环烷基”是指通过自饱和环碳原子移除一个氢原子而衍生自非芳族单环或多环烃分子的基团。环烷基的代表性实例包括(但不限于)环丙基、环戊基和环己基。当在符号“C”后以下标出现数字时，该下标更特异性限定特定环烷基可含有的碳原子数。例如，“C3-C6环烷基”表示含有3至6个碳原子的环烷基。
如本文中所用，术语“烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的烷基，例如，甲氧基(-OCH3)。例如，“C1-3烷氧基”表示含有1至3个碳原子的烷氧基。
如本文中所用，术语“烷氧基烷基”是指通过其氧原子连接至烷基的烷氧基，该烷基连接至母体分子部分，例如，甲氧基甲基(-CH2OCH3)。例如，“C2-4烷氧基烷基”表示含有2至4个碳原子的烷氧基烷基，诸如-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH2CH3。
本文中采用短语“药学上可接受”是指在合理范围的医学判断下，适用于与人类和动物的组织接触而无过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，符合合理效益/风险比的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
式(I)化合物可呈无定形固体或结晶固体提供。可采用冻干以提供呈无定形固体的式(I)化合物。
还应了解，式(I)化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指式(I)化合物与一或多种溶剂分子(无论有机或无机)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将能分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格时。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离溶剂化物。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化方法是本领域已知的。
各种形式的前药是本领域熟知的且述于：
a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth等人，第31章，(Academic Press,1996)；
b)Design of Prodrugs，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier,1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard-Larson和H.Bundgaard编辑，第5章，第113-191页(Harwood Academic Publishers,1991)；和
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Bernard Testa和JoachimM.Mayer,(Wiley-VCH,2003)。
此外，式(I)化合物可在其制备后经分离和纯化以获得含有以重量计等于或大于99％式(I)化合物的量的组合物(“实质上纯”)，然后如本文中所述使用或调配。本文中还意欲将此类“实质上纯”的式(I)化合物作为本发明的一部分。
“稳定化合物”和“稳定结构”意指足够稳健地经受自反应混合物分离至有用纯度且调配成有效治疗剂的化合物。本发明意欲实施稳定化合物。
“治疗上有效量”意欲包括单独本发明化合物的量或所要求保护的化合物的组合的量或本发明化合物与其他活性成分组合的量，其有效充当TLR7/8/9抑制剂或有效治疗或预防自身免疫性和/或炎性疾病状态(诸如SLE、IBD、多发性硬化症(MS)和干燥综合征(syndrome)和类风湿性关节炎)。
如本文中所用，“治疗(treating/treatment)”涵盖哺乳动物(具体而言，人类)的疾病状态的治疗且包括：(a)防止该疾病状态在哺乳动物中发生，具体而言，当此哺乳动物易患该疾病状态但是尚未诊断为患有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)减轻该疾病状态，即，造成该疾病状态的消退。
本发明化合物意欲包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但是不同质量数的那些原子。举一般实例而言且非限制性，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文中所述那些类似的方法，使用适宜同位素标记试剂代替原本采用的非标记试剂制备。例如，甲基(-CH3)还包括氘化甲基基团，诸如-CD3。
效用
人类免疫***已进化至使身体防御可造成感染、疾病或死亡的微生物、病毒和寄生虫。复杂调节机制确保免疫***的各种细胞组分靶向外来物质或生物体，同时不对个体造成永久或显著损伤。虽然此时未充分了解自身免疫性疾病状态中的引发事件，免疫***指导其炎症反应以靶向患病个体的器官。不同自身免疫性疾病的特征通常在于受影响的占优势或初始靶器官或组织；诸如在类风湿性关节炎的情况下为关节，在桥本甲状腺炎的情况下为甲状腺，在多发性硬化症的情况下为中枢神经***，在I型糖尿病的情况下为胰，且在炎性肠病的情况下为肠。
本发明化合物抑制通过Toll样受体7或8或9(TLR7、TLR8、TLR9)或其组合的信号传导。因此，式(I)化合物具有治疗与抑制通过TLR7、TLR8或TLR9中的一或多个的信号传导相关的病状的效用。此类病状包括TLR7、TLR8或TLR9受体相关疾病，其中细胞因子水平作为细胞内信号传导的结果而调节。
如本文中所用，术语“治疗(treating/treatment)”涵盖哺乳动物(具体而言，人类)的疾病状态的治疗且包括：(a)防止或延迟该疾病状态在哺乳动物中发生，具体而言，当此哺乳动物易患该疾病状态但是尚未诊断为患有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)达成症状或疾病状态的完全或部分减少，和/或减轻、改善、减少或治愈疾病或病症和/或其症状。
鉴于其作为TLR7、TLR8或TLR9的选择性抑制剂的活性，式(I)化合物可用于治疗TLR7、TLR8或TLR9家族受体相关疾病，但不限于炎性疾病，诸如克罗恩病(Crohn'sdisease)、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，诸如格雷夫斯病(Graves'disease)、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、牛皮癣；自身炎性疾病，包括冷吡啉(Cryopyrin)相关周期性综合征(CAPS)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、家族性地中海热(FMF)、成人发作性斯蒂尔病(adult onset stills)、全身发作性幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、破坏性骨病，诸如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨病；增殖性病症，诸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成障碍，诸如包括实体肿瘤、眼部新血管生成和婴儿血管瘤的血管生成障碍；传染性疾病，诸如败血症、败血性休克和志贺菌病(Shigellosis)；神经变性疾病，诸如阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、脑缺血或由创伤性损伤造成的神经变性疾病，肿瘤性和病毒性疾病，诸如转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤和HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS。
更具体而言，可用本发明化合物治疗的特定病状或疾病包括(不限于)胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏症、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特异性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、移植物抗宿主疾病、由内毒素诱导的炎性反应、结核病、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、牛皮癣性关节炎、赖特综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹关节炎、急性滑膜炎、胰腺β-细胞疾病；特征为大量中性粒细胞浸润的疾病；类风湿性脊柱炎、痛风性关节炎及其他关节炎病状、脑型疟疾、慢性肺部炎性疾病、硅肺病、肺结节病、骨吸收病、同种异体移植排斥、由于感染的发热和肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕瘤形成、疤痕组织形成、溃疡性结肠炎、局部麻痹、流行性感冒、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克和志贺菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血或由创伤性损伤造成的神经变性疾病；血管生成障碍，包括实体肿瘤、眼部新血管生成和婴儿血管瘤；病毒疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病缺血、器官缺氧、血管增生、心肾再灌注损伤、血栓症、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或毒性休克综合征、与***素内过氧化物酶合成酶-2相关的病状和寻常型天疱疮。该实施方案包括治疗方法，其中该病状选自狼疮(包括狼疮性肾炎和***性红斑狼疮(SLE))、克罗恩病、溃疡性结肠炎、同种异体移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和寻常型天疱疮。还包括治疗方法，其中该病状选自缺血再灌注损伤，包括源自中风的脑缺血再灌注损伤和源自心肌梗塞的心脏缺血再灌注损伤。另一种治疗方法为其中病状为多发性骨髓瘤的患者。
在一个实施方案中，式(I)化合物可用于治疗癌症，包括瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤和原发性CNS淋巴瘤。
此外，本发明的TLR7、TLR8或TLR9抑制剂抑制可诱导性促炎性蛋白(诸如***素内过氧化物酶合成酶-2(PGHS-2)(也称作环氧合酶-2(COX-2))、IL-1、IL-6、IL-18、趋化因子)的表达。因此，额外TLR7/8/9相关病状包括水肿、痛觉缺失、发热和疼痛(诸如神经肌肉疼痛、头痛、由癌症引起的疼痛、牙痛和关节炎痛)。本发明化合物还可用于治疗兽医病毒感染，诸如慢病毒感染，包括(但不限于)马传染性贫血病毒；或逆转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和犬免疫缺陷病毒。
因此，本发明提供治疗此类病状的方法，其包括对有需要的受试者给药治疗上有效量的至少一种式(I)化合物或其盐。“治疗上有效量”意欲包括当单独给药或组合给药时有效抑制自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的本发明化合物的量。
治疗TLR7、TLR8或TLR9相关病状的方法可包括单独或彼此组合和/或与可用于治疗此类病状的其他适宜治疗剂组合给药式(I)化合物。因此，“治疗上有效量”还意欲包括有效抑制TLR7、TLR8或TLR9和/或治疗与TLR7、TLR8或TLR9相关疾病的要求保护的化合物的组合的量。
此类其他治疗剂的示例包括皮质类固醇、咯利普兰(rolipram)、卡弗他丁(calphostin)、细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)、白介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮及其他免疫抑制剂；核易位抑制剂，诸如去氧精胍菌素(DSG)；非甾体抗炎药(NSAID)，诸如布洛芬(ibuprofen)、塞来考昔(celecoxib)和罗非考昔(rofecoxib)；类固醇，诸如***(prednisone)或***(dexamethasone)；抗病毒剂，诸如阿巴卡韦(abacavir)；抗增殖剂，诸如胺甲喋呤(methotrexate)、来氟米特(leflunomide)、FK506(他克莫司(tacrolimus)，)；抗疟疾药，诸如羟氯喹；细胞毒性药物，诸如硫唑嘌呤(azathiprine)和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，诸如替尼达帕(tenidap)，抗-TNF抗体或可溶性TNF受体，和雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)或/>)或其衍生物。
当与本发明化合物组合采用时，可(例如)以Physicians'Desk Reference(PDR)中所指示或如由本领域普通技术人员原本确定的那些量使用以上其他治疗剂。在本发明的方法中，可在给药本发明化合物之前、同时或之后给药一或多种此类其他治疗剂。本发明还提供能治疗TLR7/8/9受体相关病状(包括如上所述的IL-1家族受体介导的疾病)的药物组合物。
本发明组合物可含有如上所述的其他治疗剂且可(例如)根据诸如药物制剂领域中熟知的那些的技术，通过采用常规固体或液体媒介物或稀释剂以及一种适于期望给药模式的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)来调配。
因此，本发明进一步包括组合物，其包含一或多种式(I)化合物和药学上可接受的载体。
“药学上可接受的载体”是指在向给动物(具体而言，哺乳动物)递送生物活性剂的领域中一般公认的介质。根据完全在本领域普通技术人员的范围内的许多因素调配药学上可接受的载体。这些包括(但不限于)在调配的活性剂的类型和性质、待给药含有药剂的组合物的受试者、组合物的预期给药途径和所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质，以及各种固体和半固体剂型。此类载体可包括除了活性剂外的许多不同成分并添加剂，出于本领域普通技术人员熟知的各种原因(例如，活性剂、粘合剂等的稳定)，此类额外成分包含于制剂中。适宜药学上可接受的载体的描述和涉及其选择的因素见于各种易得资源，诸如例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版(1985)，其全文以引用的方式并入本文中。
可通过适用于所治疗病状的任何方式给药式(I)化合物，其可取决于位点-特异性治疗的需要或待递送的式(I)化合物的量。
本发明还包括一类药物组合物，其包含式(I)化合物和一或多种无毒、药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂(本文中统称作“载体”物质)及(若需要)其他活性成分。式(I)化合物可通过任何适宜途径，优选地呈适于此途径的药物组合物的形式且以有效用于预期治疗的剂量给药。本发明化合物和组合物可(例如)呈含有常规药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的单位剂量制剂口服、经粘膜或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内和胸骨内)给药。例如，药物载体可含有甘露醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。该混合物可含有额外组分，诸如润滑剂(例如，硬脂酸镁)和崩解剂(诸如交联聚乙烯吡咯烷酮)。可将载体混合物填充至明胶胶囊中或压制成片剂。例如，药物组合物可呈口服剂型或输注给药。
针对口服给药，药物组合物可呈(例如)片剂、胶囊、液体胶囊、悬浮液或液体的形式。药物组合物优选地呈含有特定量的活性成分的单位剂型制备。例如，药物组合物可呈包含以下范围的活性成分的量的片剂或胶囊提供：约0.1至1000mg，优选地约0.25至250mg，和更优选地约0.5至100mg。针对人类或其他哺乳动物的适宜每日剂量可取决于患者的病状及其他因素广泛变化，但是可使用常规方法确定。
本文中涵盖的任何药物组合物可(例如)经由任何可接受且适宜口服制剂口服递送。示例性口服制剂包括(但不限于)例如，片剂、糖锭、锭剂、水性和油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬和软胶囊、液体胶囊、糖浆和酏剂。意欲用于口服给药的药物组合物可根据制造意欲用于口服给药的药物组合物的技术中已知的任何方法制备。为提供药学上适口的制剂，本发明的药物组合物可含有选自甜味剂、调味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂和防腐剂的至少一种试剂。
片剂可(例如)通过至少一种式(I)化合物与适用于制造片剂的至少一种无毒药学上可接受的赋形剂混合制备。示例性赋形剂包括(但不限于)例如，惰性稀释剂，诸如，例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；造粒剂和崩解剂，诸如，例如，微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉和藻酸；粘合剂，诸如，例如，淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和***胶；和润滑剂，诸如，例如，硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。此外，片剂可未经包衣或通过已知技术包衣以掩盖不愉快尝药的坏的味道，或延迟胃肠道中的活性成分的崩解和吸收从而使活性成分的效果持续更长时间。示例性水溶性味觉掩盖物质包括(但不限于)羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。示例性时间延迟物质包括(但不限于)乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊可(例如)通过至少一种式(I)化合物与至少一种惰性固体稀释剂(诸如，例如，碳酸钙、磷酸钙和高岭土)混合制备。
软明胶胶囊可(例如)通过至少一种式(I)化合物与至少一种水溶性载体(诸如，例如，聚乙二醇)和至少一种油介质(诸如，例如，花生油、液体石蜡和橄榄油)混合制备。
水性悬浮液可(例如)通过至少一种式(I)化合物与至少一种适用于制造水性悬浮液的赋形剂混合制备。适用于制造水性悬浮液的示例性赋形剂包括(但不限于)例如，悬浮剂，诸如，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***胶；分散剂或润湿剂，诸如，例如，天然磷脂，例如，卵磷脂；烯化氧与脂肪酸的缩合产物，诸如，例如，聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，诸如，例如，十七烯-氧鲸蜡醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，诸如，例如，聚氧乙烯山梨醇单酸油酸酯；和环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，诸如，例如，聚乙烯山梨醇酐单酸油酸酯。水性悬浮液还可含有至少一种防腐剂，诸如，例如，对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种调味剂；和/或至少一种甜味剂，包括(但不限于)例如，蔗糖、糖精和阿斯巴甜(aspartame)。
油性悬浮液可(例如)通过将至少一种式(I)化合物悬浮于植物油(诸如，例如，花生油、橄榄油、芝麻油和椰子油)或矿物油(诸如，例如，液体石蜡)中制备。油性悬浮液还可含有至少一种增稠剂，诸如，例如，蜂蜡、硬石蜡和鲸蜡醇。为提供适口的油性悬浮液，可将至少一种上文中已述甜味剂和/或至少一种调味剂添加至油性悬浮液中。油性悬浮液可进一步含有至少一种防腐剂，包括(但不限于)例如，抗氧化物，诸如，例如，丁基化羟基苯甲醚和α-生育酚。
可分散粉末和颗粒可(例如)通过至少一种式(I)化合物与至少一种分散剂和/或润湿剂、至少一种悬浮剂、和/或至少一种防腐剂混合制备。适宜分散剂、润湿剂和悬浮剂系如上已述。示例性防腐剂包括(但不限于)例如，抗氧化剂，例如，抗坏血酸。此外，可分散粉末和颗粒还可含有至少一种赋形剂，包括(但不限于)例如，甜味剂、调味剂和着色剂。
其至少一种式(I)化合物的乳液可(例如)呈水包油乳液制备。包含式(I)化合物的乳液的油性相可由已知成分以已知方式构成。可通过但不限于以下提供油相：例如，植物油，诸如，例如，橄榄油和花生油；矿物油，诸如，例如，液体石蜡；及其混合物。虽然该相可仅包含乳化剂，但是其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油二者的混合物。适宜乳化剂包括(但不限于)例如，天然磷脂，例如，大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，诸如，例如，山梨醇酐单酸油酸酯；和偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如，例如，聚氧乙烯山梨醇酐单酸油酸酯。优选地，包含亲水性乳化剂连同充当稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选地包含油和脂肪二者。同时，含有或不含稳定剂的乳化剂组成所谓乳化蜡，及该蜡与油和脂肪一起组成所谓乳化软膏基，其形成乳膏制剂的油性分散相。乳液还可含有甜味剂、调味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于本发明制剂中的乳化剂和乳液稳定剂包括Tween 60、Span 80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、二硬脂酸甘油酯(单独或与蜡)、或本领域中熟知的其他物质。
式(I)化合物还可(例如)经静脉内、皮下和/或肌肉内经由任何药学上可接受且适宜可注射形式递送。示例性可注射形式包括(但不限于)例如，包含可接受媒介物和溶剂(诸如，例如，水、林格溶液和等渗氯化钠溶液)的无菌水溶液；无菌水包油微乳液；和水性或油性悬浮液。
用于肠胃外给药的制剂可呈水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可自无菌粉末或颗粒使用一或多种用于口服给药的制剂所提及的载体或稀释剂或通过使用其他适宜分散或润湿剂和悬浮剂制备。所述化合物可溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠溶液、黄蓍胶和/或各种缓冲剂。其他佐剂和给药模式是药学领域中广为人知的。活性成分还可呈含有适宜载体(包括盐水、右旋糖或水)、或含有环糊精(即，Captisol)、助溶剂增溶(即，丙二醇)或胶束增溶(即，Tween 80)的组合物通过注射给药。
无菌可注射制剂还可为含于无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，呈含于1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规采用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和固定油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，发现脂肪酸(诸如油酸)用于制备可注射剂。
无菌可注射水包油微乳液可(例如)通过以下制备：1)将至少一种式(I)化合物溶解于油性相(诸如，例如，大豆油和卵磷脂的混合物)中；2)将含有油相的式(I)与水和甘油混合物组合；和3)处理该组合以形成微乳液。
无菌水性或油性悬浮液可根据本领域中已知方法制备。例如，无菌水性溶液或悬浮液可利用无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂(诸如，例如，1,3-丁二醇)制备；和无菌油性悬浮液可利用无菌无毒可接受溶剂或悬浮介质(诸如，例如，无菌固定油，例如，合成单酸甘油酯或二酸甘油酯；和脂肪酸，诸如，例如，油酸)制备。
可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送***(SEDDS)(诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、呈药物剂型使用的表面活性剂(诸如Tween、聚乙氧基化蓖麻油(诸如CREMOPHOR表面活性剂(BASF)或其他类似聚合递送基质)、血清蛋白(诸如人类血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐))、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。还可有利地使用环糊精(诸如，α-、β-和γ-环糊精，或化学修饰衍生物(诸如羟基烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基环糊精)，或其他可溶性衍生物)以增强本文中所述式的化合物的递送。
本发明的药学活性化合物可根据常规药学方法处理以产生对患者(包括人类和其他哺乳动物)给药的药剂。药物组合物可接受常规药学操作(诸如杀菌)和/或可含有常规佐剂(诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等)。此外，可利用肠包衣制备片剂和丸剂。此类组合物还可包含佐剂，诸如润湿剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
给药化合物的量和利用本发明化合物和/或组合物治疗疾病状况的剂量方案取决于各种因素，包括受试者的年龄、体重、性别、医疗状况、疾病类型、疾病的严重度、给药途径和频率及采用的特定化合物。因此，剂量方案可广泛变化，但是可使用标准方法常规确定。可适用约0.001至100mg/kg体重，优选地约0.0025至约50mg/kg体重且最优选地约0.005至10mg/kg体重的每日剂量。每日剂量可以1至4个剂量/天给药。其他给药方案包括1个剂量/周和一个剂量/两天循环。
出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与适于指示给药途径的一或多种佐剂组合。若口服给药，则化合物可与以下混合：乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、***胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，然后制成片剂或胶囊用于方便给药。此类胶囊或片剂可含有如可以在活性化合物于羟丙基甲基纤维素中的分散剂提供的可控释放制剂。
本发明的药物组合物包含至少一种式(I)化合物和任选的选自任何药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的额外试剂。本发明的替代组合物包含本文中所述式(I)化合物或其前药和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
本发明还涵盖一种制品。如本文中所用，制品意欲包括(但不限于)试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含：第一治疗剂，包含：本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；和(c)指明药物组合物可用于治疗炎性病症和/或自身免疫性疾病(如先前所定义)的包装插页。在另一个实施方案中，包装插页指明药物组合物可用于与第二治疗剂的组合(如先前所定义)中以治疗炎性病症和/或自身免疫性疾病。制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内且组分(c)位于第二容器的外面。位于第一和第二容器内意指各自容器将物品保持在其边界内。
第一容器为用于保持药物组合物的容器。该容器可用于制造、储存、运送和/或零售/批发。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制备)或用于制造、保持、储存或分配药物产品的任何其他容器。
第二容器为用于保持第一容器和任选的包装插页的容器。第二容器的实例包括(但不限于)盒(例如，纸板箱或塑料)、板条箱、纸盒、袋(例如，纸或塑料袋)、小袋和麻袋。包装插页可经由胶带、胶水、订书钉或另一种连接方法物理连接至第一容器的外面，或其可停留在第二容器内部而没有与第一容器的任何物理连接方式。或者，包装插页位于第二容器的外面。当位于第二容器的外面时，优选包装插页经由胶带、胶水、订书钉或另一种连接方法物理连接。或者，其可邻近或接触第二容器的外面而未经物理连接。
包装插页为详述与位于第一容器内的药物组合物相关的信息的标签(label)、标记(tag)、标志物等。详述的信息通常将由管理待售制品的区域的管理机构(例如，美国食品和药物管理局)确定。在一个实施方案中，包装插页具体而言详述已批准药物组合物的适应症。包装插页可由任何材料制得，在该材料上人们可阅读其中或其上含有的信息。例如，包装插页为可印刷材料(例如，纸、塑料、纸板、箔、胶背纸或塑料等)，在其上已形成所需信息(例如，印刷或施覆)。
制备方法
本发明化合物可以有机合成领域技术人员熟知的许多方式制备。本发明化合物可使用下述方法，连同合成有机化学领域中已知的合成方法或如由本领域技术人员所了解的其有关变型合成。优选方法包括(但不限于)下述那些。本文中所引用的所有参考文献的全文以引用的方式并入本文中。
本发明化合物可使用此节中所述反应和技术进行制备。反应在适于所采用的试剂和材料的溶剂中进行且适用于所要实现的转化。同样，在下述合成方法的描述中，应了解，选择所有提出的反应条件(包括溶剂、反应氛围、反应温度、实验持续时间和后处理操作的选择)为针对该反应而言标准的条件，其为本领域技术人员容易知晓。有机合成技术人员应了解，分子各部分上存在的官能性必须与所提出的试剂和反应相容。与反应条件相容的取代基的此类限制对本领域技术人员将是显而易见的，然后必须使用替代方法。有时这需要判断来修改合成步骤的顺序或选择一个优于另一个的特定方法方案以获得期望的本发明化合物。还应知晓，在该领域的任何合成途径的计划中的另一主要考虑因素是用于保护存在于本发明中所述化合物中的反应性官能团的保护基的明智选择。对受过训练从业者描述许多替代方案的权威性报道为Greene和Wuts(Protective Groups In OrganicSynthesis，第三版，Wiley and Sons，1999)。
实施例
式(I)化合物和式(I)化合物的制备中使用的中间体的制备可使用下列实施例和相关操作中所示的操作制备。这些实施例中使用的方法和条件，和这些实施例中制备的实际化合物不意味着限制，但是意味着证明可如何制备式(I)化合物。当不通过本文中所述操作制备时，这些实施例中使用的起始物质和试剂一般市售可得，或在化学文献中报道，或可通过使用化学文献中所述操作进行制备。
缩写
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
anhyd. 无水
aq. 水溶液
Bn 苄基
Bu 丁基
Boc 叔丁氧基羰基
CV 柱体积
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DMAP 二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
Et 乙基
EtOH 乙醇
H或H2 氢
h、hr或hrs 小时
HCTU O-(6-氯苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
hex 己烷
i 异
IPA 异丙醇
HOAc 乙酸
HCl 盐酸
HPLC 高压液相色谱法
LC 液相色谱法
M 摩尔浓度
mM 毫摩尔浓度
Me 甲基
MeOH 甲醇
MHz 兆赫
min. 分钟
mins 分钟
M+1 (M+H)+
MS 质谱法
n或N 正
NBS 正溴琥珀酰亚胺
nm 纳米
nM 纳摩尔浓度
NMP N-甲基吡咯烷
Pd/C 碳载钯
PdCl2(dppf)2 [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
Ph 苯基
PPh3 三苯基膦
Pr 丙基
PSI 磅/平方英寸
Ret Time 保留时间
sat. 饱和的
SFC 超临界流体色谱法
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
XPhos预催化剂G2氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)
分析和制备型HPLC条件：
QC-ACN-AA-XB：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV。
QC-ACN-TFA-XB：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV。
方法A1：L3 Acquity：柱：(LCMS)UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7μm particles；流动相：(A)水；(B)乙腈；缓冲液：0.05％TFA；梯度范围：2％至98％B(0至1分钟)98％B(至1.5分钟)98％至2％B(至1.6分钟)；梯度时间：1.6分钟；流速：0.8mL/min；分析时间：2.2分钟。检测：检测器1：在220nm处的UV；检测器2：MS(ESI+)。
方法B1：L2 Aquity(4)；柱：(LCMS)UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7μm颗粒；流动相：(A)水；(B)乙腈；缓冲液：0.05％TFA；梯度范围：2％至98％B(0至1分钟)98％B(至1.5分钟)98％至2％B(至1.8分钟)；梯度时间：1.8分钟；流速：0.8mL/min；分析时间：2.2分钟；检测：检测器1：在220nm处的UV；检测器2：MS(ESI+)。
(A)柱-Ascentis Express C18(50X 2.1mm-2.7μm)流动相A：10mM NH4COOH的水溶液:ACN(98:02)；流动相B：10mM NH4COOH的水溶液:ACN(02:98)，梯度：历时3分钟0至100％B，流速＝1mL/min。
(D)Kinetex XB-C18(75x 3mm)2.6微米；溶剂A：10mM甲酸铵的水溶液：乙腈(98:02)；流动相B：10mM甲酸铵的水溶液：乙腈(02:98)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0至100％B；流速：1.1mL/min；检测：在220nm处的UV。
DDL2:Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0-100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流量：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV。
(TS)：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1x 50mm)，1.7微米；溶剂A＝100％水(含0.05％TFA)；溶剂B＝100％乙腈(含0.05％TFA)；梯度＝历时1分钟2至98％B，然后0.5分钟保持在98％B；流速：0.8mL/min；检测：在254nm处的UV。
实施例1
6-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙基-3-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪
中间体1A：6-氯-4-((3,4-二甲氧基苯基)乙炔基)哒嗪-3-胺
将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(320mg,1.54mmol)、4-乙炔基-1,2-二甲氧基苯(260mg,1.61mmol)、Pd(Ph3P)4(53mg,0.046mmol)和碘化亚铜(I)(29mg,0.15mmol)的混合物放置于安装有特氟隆衬里的螺帽隔片的大螺帽小瓶中。将小瓶抽真空，用氮气吹扫。过程重复两次，吹扫氮气。加入TEA(15mL)，将小瓶密封。反应混合物在65℃加热1h。将反应混合物在真空中浓缩。将所得固体溶解在少量DCM中，装至12g ISCO硅胶柱，其中使用Teledyne ISCOCombiFlash Rf柱色谱***经15min的0％-100％DCM/EtOAc的梯度对该硅胶柱进行洗脱，得到6-氯-4-((3,4-二甲氧基苯基)乙炔基)哒嗪-3-胺(400mg，1.38mmol，90％收率)，MS m/z(290,M+H)。
中间体1B：3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪
将包含碘化亚铜(I)(39mg,0.21mmol)的6-氯-4-((3,4-二甲氧基苯基)乙炔基)哒嗪-3-胺(300mg,1.0mmol)在NMP(4mL)中的溶液在190℃的Biotage微波仪中加热30秒。将反应混合物在真空中浓缩，残留物用水稀释。过滤所得固体，用水漂洗，干燥，得到3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(250mg，0.86mmol，83％收率)。MS m/z(290,M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(br s,1H),7.88(s,1H),7.72-7.61(m,2H),7.13(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(s,1H),3.89(s,3H),3.87-3.82(m,3H)。
中间体1C：5-溴-3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪
向3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(240mg,0.83mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入K2CO3(115mg,0.83mmol)，随后加入NBS(140mg,0.79mmol)。将反应混合物搅拌1小时，用乙酸乙酯(70mL)稀释，倒入分液漏斗中，连续地用10％LiCl水溶液(3X20mL)和饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将所得固体溶解在少量DCM中，装至12g ISCO硅胶柱，其使用Teledyne ISCO CombiFlash Rf柱色谱***经15min的0％-100％DCM/EtOAc的梯度洗脱，得到5-溴-3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(180mg，0.49mmol，59％收率)，MS m/z(368/370,M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.33(s,1H),7.84(s,1H),7.71-7.66(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H)。
中间体1D：5-溴-3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪
在氮气下在-5℃向5-溴-3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(160mg,0.43mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(21mg,0.52mmol，60％，在油中)。将混合物搅拌30min，加入SEM-Cl(0.10mL,0.55mmol)。将反应混合物搅拌另外2h，用乙酸乙酯(50mL)稀释，连续地用10％LiCl水溶液(2X10 mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗制物质溶解在少量DCM中，装至12g ISCO硅胶柱，其使用Teledyne ISCO CombiFlash Rf色谱***经15min的0％-50％己烷/EtOAc的梯度洗脱，得到5-溴-3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(172mg,0.35mmol,80％收率)，m/e(498,M+1)，其混杂有5％的另一种烷基化的区域异构体。在后续步骤中原样使用。
中间体1E：3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪
在螺旋盖小瓶中向5-溴-3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪((140mg,0.28mmol),4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(0.060mL,0.35mmol)和Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol)的混合物中加入THF(2mL)，然后加入3M磷酸三钾水溶液(0.280mL,0.84mmol)。小瓶安装有特氟龙衬里的隔膜盖。将***在真空下抽真空(通过氮气/真空歧管上的针头)，回充氮气。步骤重复三次。移去针头，在65℃加热小瓶1h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释，加入饱和NaCl水溶液(1mL)。摇动混合物，分离有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩。将粗制物质溶解在少量DCM中，装至12g ISCO硅胶柱，其使用Teledyne ISCO CombiFlash Rf色谱***经15min的0％-100％己烷/EtOAc的梯度洗脱，得到3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(100mg，0.22mmol，80％收率)，m/e(446,M+1)。物质混杂有约5％的另一SEM保护的区域异构体。其原样带到后续步骤。
中间体F：4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在螺旋盖小瓶中向包含3-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪(100mg,0.224mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(83mg,0.27mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(7.5mg,0.012mmol)的混合物中加入THF(2mL)，随后加入氮气吹扫的3M磷酸三钾水溶液(0.225mL,0.68mmol)。小瓶安装有特氟龙衬里的隔膜盖，将***在真空下抽真空(通过氮气/真空歧管上的针头)，回充氮气。步骤重复三次。移去针头，在85℃加热小瓶3h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(10mL)，加入饱和NaCl水溶液(1mL)。摇动混合物，将有机层分离，干燥(Na2SO4)，浓缩。将粗制物质溶解在少量DCM中，装至12g ISCO硅胶柱，其使用Teledyne ISCO CombiFlash Rf色谱***经15min的5％-100％己烷/EtOAc的梯度洗脱，得到4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(120mg,0.20mmol,90％收率)，MS m/z(593,M+H)。物质混杂有约5％的另一SEM保护的区域异构体。其原样带到后续步骤。
中间体G：4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在帕尔瓶中将在甲醇(5mL)中的4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(130mg,0.219mmol)和Pd-C(50mg,0.047mmol)的混合物用氢气加压至50psi，在帕尔装置上摇动48h。将反应混合物通过硅藻土塞过滤，浓缩。将粗制物质溶解在少量DCM中，装至12g ISCO硅胶柱，其使用Teledyne ISCO CombiFlash Rf色谱***经15min的5％-100％己烷/EtOAc的梯度洗脱，得到4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.084mmol,38.2％收率)，MS m/z(597.M+H)。物质混杂有约5％的另一SEM保护的区域异构体。其原样带到后续步骤。
实施例1
将4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg,0.034mmol)在EtOH(1mL)中的溶液用6M含水HCl(0.25mL,1.5mmol)处理，在75℃加热2h。浓缩反应混合物，残留物基于使用SCX酸性离子交换树脂UCT、净化萃取柱部件#CUBCX1HL3R3，300mg进行游离。使用以下条件：将化合物溶解在MeOH(0.5mL)中，加载到已用甲醇平衡并且用约6mL甲醇冲洗的柱上，然后将化合物用2N在MeOH中的氨洗脱，浓缩，得到粗制品6-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙基-3-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪。粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下进一步纯化：柱：XBridge C18，19x 250mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：5％保持2min，5-75％B、经10分钟，然后在75％B保持2分钟；流量：20mL/min。合并包含产物的级分，通过离心蒸发干燥，得到纯的6-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙基-3-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪，2TFA(12mg，0.019mmol，57.2％收率)，MS m/z(595,M+H)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.33(s,1H),7.49(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,1H),3.97(s,6H),3.70-3.63(m,2H),3.63-3.53(m,1H),3.32-3.23(m,2H),3.15-3.07(m,2H),2.41-2.20(m,4H),1.39(t,J＝7.6Hz,3H)。HPLC保留时间：5.09min；Sunfire C18 3.5um，3.0x150mm，使用以下条件：起始％B＝10，经12Min至100％B。保持100％至15Min，流率＝1ml/min，波长＝220，溶剂对＝H2O/MeCN(含0.05％TFA)。溶剂A＝95/5水/MeCN(含0.05％TFA)；溶剂B＝5/95水/MeCN(含0.05％TFA)。
实施例2
6-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙基-3-(1'-异丙基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪
向包含6-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙基-3-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪，2TFA(10mg,0.017mmol)、1-异丙基哌啶-4-酮(7mg,0.05mmol)和TEA(10μl,0.072mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(20mg,0.09mmol)，然后加入乙酸(5μl,0.09mmol)。在35℃加热反应混合物20h。粗制物质用水/CAN(1/9)(1.5mL)稀释，通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 250mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：5％保持2min，5-75％B、经10分钟，然后在75％B保持2分钟；流量：20mL/min。合并包含产物的级分，通过离心蒸发干燥，得到6-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙基-3-(1'-异丙基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪，2TFA(4.5mg,5.63μmol,33％收率)，MS m/z(492,M+H)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.74(s,1H),7.34-7.29(m,2H),7.16-7.16(m,1H),3.95(s,3H),3.94-3.93(m,3H),3.44-3.36(m,2H),3.31-3.25(m,2H),3.20-3.10(m,1H),3.01-2.92(m,2H),2.90-2.76(m,3H),2.73-2.62(m,2H),2.27-2.00(m,7H),1.94-1.78(m,2H),1.38-1.32(m,3H),1.32-1.25(m,6H)。HPLC保留时间：4.85min，在Sunfire C18 3.5um上，3.0x150mm，使用以下条件：起始％B＝10，经12Min至100％B，保持100％至15Min，流率＝1mL/min，波长＝220nm，溶剂对＝H2O/MeCN(含0.05％TFA)。溶剂A＝95/5水/MeCN(含0.05％TFA)；溶剂B＝5/95水/MeCN(含0.05％TFA)。
实施例3
6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-2-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
中间体3A：5-溴-3-((3,4-二甲氧基苯基)乙炔基)吡嗪-2-胺
向20ml带有减压隔膜的小瓶中加入3,5-二溴吡嗪-2-胺(500mg,1.977mmol)、DMF(1.98E+04μl)、三乙胺(2756μl,19.77mmol)、碘化亚铜(I)(37.7mg,0.198mmol))和钯四(palladiumtetrakis)(114mg,0.099mmol)。溶液用N2吹扫5分钟。加入4-乙炔基-1,2-二甲氧基苯(321mg,1.977mmol)，将小瓶用N2吹扫另外5分钟。反应在25℃进行过夜。通过过滤除去黄色固体，在真空下干燥。滤液加入到EtOAc(50ml)，用盐水(3x100 ml)洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩。所得油状物通过色谱(Isco，40g二氧化硅，100％己烷至70％EtOAc)纯化，得到5-溴-3-((3,4-二甲氧基苯基)乙炔基)吡嗪-2-胺(561mg,1.6mmol 815收率)，其为黄色固体。LCMS保留时间1.37min[B1]。MS m/z:334[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.41-7.27(m,2H),7.08-6.87(m,3H),3.81(s,6H)。
中间体3B：2-溴-6-(3,4-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯
向50ml圆底烧瓶中加入5-溴-3-((3,4-二甲氧基苯基)乙炔基)吡嗪-2-胺(294mg,0.880mmol)、THF(10ml)和叔丁醇钾(247mg,2.199mmol)。将溶液加热至70℃持续2小时。LCMS表明反应完全。加入饱和氯化铵(50mL)，混合物用EtOAc(3x40 ml)萃取。合并的有机层用水(1x 50mL)洗涤，经硫酸钠干燥。过滤溶液，在真空下浓缩，得到黄色固体。固体溶解在THF(10mL)中，加入叔丁醇钾(148mg,1.320mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.409ml,1.760mmol)。在室温继续搅拌过夜。反应混合物用盐水(30ml)稀释，用EtOAc(3x30ml)萃取。合并有机层，用水(1x30 mL)洗涤，经硫酸钠干燥。将溶液过滤，在真空下浓缩。固体通过色谱(Isco，24g二氧化硅，100％己烷-100％EtOAc)纯化。合并类似级分，在真空下浓缩，得到白色固体2-溴-6-(3,4-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(224mg,0.516mmol59％)。LCMS保留时间1.73min[B1]。MS m/z:436[M+H]+。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.49-8.40(m,1H),7.09-7.01(m,1H),6.98-6.93(m,2H),6.65(s,1H),3.95(s,3H),3.92(s,3H),1.38(s,9H)。
中间体3C：2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯
向20mL带有减压隔膜的小瓶中加入2-溴-6-(3,4-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(213mg,0.490mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(303mg,0.981mmol)和X-Phos预催化剂G2(38.6mg,0.049mmol)。将混合物用N2脱气几次。加入磷酸三钾(490μl,1.471mmol)和THF(4905μl)，容器用N2脱气几次。将小瓶加热至65℃持续4小时。溶液用盐水(25mL)稀释，用EtOAc(3x25 mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩，得到褐色油状物。油状物通过色谱，Isco(25g二氧化硅，100％己烷-60％EtOAc/己烷)纯化，合并类似级分，在真空下干燥，得到黄色泡沫状物2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(240mg,0.425mmol 87％)。LCMS保留时间1.88min[B1]。MS m/z:537[M+H]+。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.51(s,1H),7.04(s,1H),6.99-6.94(m,2H),6.68(s,1H),6.61(br.s.,1H),4.22-4.10(m,2H),3.95(s,3H),3.91(s,3H),3.70(t,J＝5.6Hz,2H),2.75(br.s.,2H),1.51-1.49(m,9H),1.37(s,9H)。
中间体3D：7-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯
向20ml闪烁瓶中加入2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(240mg,0.447mmol)和DMF(2mL)。预先重结晶的N-溴琥珀酰亚胺(78mg,0.438mmol)，溶解在DMF(2mL)中，经30分钟滴加。LCMS表明反应完全。反应混合物溶解在水(25mL)中，用EtOAc(3x20 mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩。所得固体通过色谱(Isco，40g二氧化硅，100己烷-60％EtOAc)纯化。合并类似级分，在真空下浓缩，得到白色固体7-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(64mg,0.104mmol 23％)。LCMS保留时间2.00min[B1]。MS m/z:615[M+H]+。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.60-8.55(m,1H),7.12-7.05(m,1H),7.02-6.98(m,2H),6.71(br.s.,1H),4.20(d,J＝2.4Hz,2H),3.97(s,3H),3.91(s,3H),3.71(t,J＝5.5Hz,2H),2.80(d,J＝1.5Hz,2H),1.50(s,9H),1.33-1.31(m,9H)。
中间体3E：2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙烯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯
向20ml小瓶中加入7-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(102mg,0.166mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(56.2μl,0.331mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(13.53mg,0.017mmol)和THF(1657μl)。将小瓶抽真空，用N2吹扫几次。加入先前用N2吹扫的磷酸三钾(166μl,0.497mmol)。将小瓶抽真空，用N2吹扫几次。溶液变为深黄色/橙色，加热至65℃持续3小时。LCMS表明反应完全。将反应混合物加入至水(25mL)中，用EtOAc(3x25ml)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得油状物通过色谱，Isco(g二氧化硅，％己烷-％EtOAc/己烷s)纯化，合并类似级分，在真空下浓缩，得到白色泡沫状物2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙烯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(52mg,0.079mmol 47％。LCMS保留时间2.08min[B1]。MS m/z:563[M+H]+。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.58(s,1H),6.98(d,J＝1.1Hz,2H),6.89(s,1H),6.84-6.77(m,1H),6.68(br.s.,1H),5.49-5.41(m,2H),4.19(d,J＝2.6Hz,2H),3.98-3.95(m,3H),3.89(s,3H),3.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.80(br.s.,2H),1.52-1.48(m,9H),1.29(s,9H)。
中间体3F：2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯
向20mL用氮气吹扫的带有减压隔膜的小瓶中加入碳载钯(9.84mg,0.092mmol)和溶解在甲醇(1mL)中的2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙烯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(52mg,0.092mmol)。加入甲酸铵(58.3mg,0.924mmol)，反应混合物加热回流30分钟。30分钟后，LCMS表明反应完全。将反应混合物通过硅藻土垫，用MeOH洗涤。所得油状物通过色谱(Isco 24g二氧化硅，100％己烷-50％EtOAc/己烷)纯化。合并类似级分，在真空下浓缩，得到澄清的油状物(29mg)。所得澄清的油状物用20％TFA/DCM处理2.5小时，此时LCMS表明反应完全。溶液在N2流下浓缩，在真空下干燥，得到澄清的淡黄色油状物6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-2-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(32mg,0.045mmol 48％)。LCMS保留时间0.89min[B1]。MS m/z:367[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.16-8.09(m,1H),7.30-7.22(m,2H),7.14(s,1H),7.13-7.11(m,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.48-3.35(m,2H),3.16-3.02(m,2H),2.98-2.85(m,2H),2.10-2.00(m,4H),1.76(s,1H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例3：
向在N2吹扫下的氢化搅拌装置中加入碳载钯(15.13mg,7.11μmol)和溶解在MeOH(10mL)中的2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙烯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(40mg,0.071mmol)。将容器密封，在50psiH2在25℃氢化过夜。将容器用N2吹扫，从H2源移除。使溶液在氮气层下通过硅藻土垫。硅藻土用DCM(10ml)洗涤。所得溶液在真空下浓缩，得到玻璃/澄清的油状物，其通过色谱(Isco12g二氧化硅，100％庚烷-100％EtOAc)纯化，类似级分在真空下浓缩，得到澄清的油/玻璃状物2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(20mg,0.034mmol 47％)。LCMS保留时间2.06min[B1]。MS m/z:567[M+H]+。
实施例4
6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-2-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
将2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(20mg,0.035mmol)加入到具有DCM(800μL)和三氟乙酸(200μl,2.60mmol)的20ml闪烁瓶中。反应混合物在25℃搅拌1小时，此后LCMS表明化合物完全脱保护。将溶液在真空下浓缩，溶解在MeOH中，通过SCX柱。柱用3柱体积的MeOH洗涤，用2柱体积的7N NH3/MeOH将游离碱从柱中除去。氨/甲醇混合物在真空下浓缩，溶解在DMF(1mL)中。加入2-(二甲基氨基)乙酸(7.28mg,0.071mmol)、HCTU(29.2mg,0.071mmol)和DIEA(18.49μl,0.106mmol)，混合物在25℃搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，混合物用EtOAc(3x10 ml)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩。所得固体溶解在DMF(1.5ml)中。粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：Waters XBridge C18，19x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：5-85％B、经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并包含产物的级分，通过离心蒸发干燥。1-(4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的收率为1.9mg，通过LCMS分析估算其纯度为97％。LCMS保留时间1.24min[C1]。MS m/z:451[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.11(s,1H),7.32-7.21(m,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),4.51(d,J＝11.8Hz,1H),4.17(d,J＝12.8Hz,1H),3.84(d,J＝13.5Hz,6H),3.21-3.02(m,4H),2.91(q,J＝7.6Hz,2H),2.70(t,J＝10.9Hz,1H),2.21(s,6H),1.90(br.s.,2H),1.80(d,J＝9.4Hz,1H),1.66(d,J＝12.5Hz,1H),1.33-1.22(m,3H)。
实施例5
6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-2-(1'-异丙基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
向20ml闪烁瓶中加入6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-2-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪，3TFA(31.3mg,0.044mmol)、DMF(884μl)、TEA(30.8μl,0.221mmol)和1-异丙基哌啶-4-酮(12.48mg,0.088mmol)。溶液搅拌10分钟。加入乙酸(10μl,0.175mmol)和氰基硼氢化钠(5.55mg,0.088mmol)，密封反应小瓶，在25℃搅拌过夜。样品用水(200μl)淬灭。粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：Waters XBridge C18，19x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：10-100％B、经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并包含产物的级分，通过离心蒸发干燥。产物收率为4.4mg，通过LCMS分析估算其纯度为98％。LCMS保留时间1.25min[C1]。MS m/z:492[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.08(s,1H),7.29-7.20(m,2H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),3.88(s,1H),3.82(d,J＝13.5Hz,6H),3.62-3.51(m,4H),3.16(s,1H),2.99(d,J＝10.8Hz,2H),2.94-2.81(m,2H),2.80-2.65(m,2H),2.54(s,1H),2.27(d,J＝6.4Hz,1H),2.12(t,J＝10.9Hz,1H),1.90-1.80(m,4H),1.77(d,J＝11.1Hz,1H),1.45(d,J＝11.1Hz,1H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例6
6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1'-异丁基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-7-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
中间体6A：2-氯-4-((3,4-二甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶-5-胺
向在螺旋盖小瓶中包含2,4-二氯嘧啶-5-胺(900mg,5.5mmol)、4-乙炔基-1,2-二甲氧基苯(980mg,6.0mmol)、碘化亚铜(I)(105mg,0.55mmol)和Pd(Ph3P)4(190mg,0.17mmol)的混合物中加入氮气吹扫的TEA(15mL)。小瓶安装有特氟龙衬里的隔膜盖。将***在真空下抽真空(通过氮气/真空歧管上的针头)，回充氮气。移去针头，在100℃加热小瓶3h。将反应混合物冷却至室温，浓缩。所得浆液溶解在THF/DCM/MeOH混合物中，吸附到10g硅胶上，转移到空柱体中。柱体安装至Teledyne ISCO CombiFlash Rf色谱***，在24g ISCO硅胶柱上纯化，所述ISCO硅胶柱经15min的5％-100％己烷/EtOAc的梯度洗脱，得到2-氯-4-((3,4-二甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶-5-胺(1.3g，4.5mmol，82％收率)，MS m/z(290,M+H)。
中间体6B：2-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
在室温向包含2-氯-4-((3,4-二甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶-5-胺(1.2g,4.14mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(10mL,10mmol)的1M THF溶液。将反应混合物搅拌30min，用含水HCl(15mL,15.00mmol)处理。将混合物在旋转蒸发仪上浓缩成浆料(约20mL)。浆料用水(50mL)稀释，过滤，固体用水洗涤，得到粗制产物。粗制产物溶解在少量DCM/MeOH/THF溶剂混合物中，吸附到15g硅胶上，转移到空ISCO柱体中。柱体安装至Teledyne ISCOCombiFlash Rf色谱***，在24g ISCO硅胶柱上纯化，所述ISCO硅胶柱经15min的5％-100％DCM/EtOAc的梯度洗脱，得到2-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(800mg，2.76mmol，67％收率)，MS m/z(290,M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.72(s,1H),7.63-7.57(m,2H),7.17-7.12(m,1H),7.07(d,J＝1.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.87-3.83(m,3H)。
中间体6C：4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向在螺旋盖小瓶中的2-氯-6-(3,4-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(280mg,0.97mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(448mg,1.45mmol)和氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)(XPhos-Pd-G2)(15mg,0.02mmol)的混合物中加入THF(10mL)，随后加入3M磷酸三钾水溶液(1mL,3.0mmol)。小瓶安装有特氟龙衬里的隔膜盖。将***在真空下抽真空(通过氮气/真空歧管上的针头)，回充氮气。步骤重复三次。移去针头，在55℃加热小瓶20h。将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，分离有机层，浓缩。将粗制产物溶解在少量DCM中，吸附到10g硅胶上，转移到空的ISCO硅胶柱体中。柱体安装至Teledyne ISCO CombiFlash Rf色谱***，在24g ISCO硅胶柱上纯化，所述ISCO硅胶柱经15min的5％-100％DCM/EtOAc的梯度洗脱，得到4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(350mg，0.80mmol，83％收率)，MS m/z(437,M+H)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.01(br s,1H),8.80-8.75(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.27-7.25(m,1H),7.12-7.07(m,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.90-6.87(m,1H),4.22-4.18(m,2H),3.99-3.98(m,3H),3.97-3.95(m,3H),3.72-3.66(m,2H),2.90-2.84(m,2H),1.52(s,9H)。
中间体6D：4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向包含在MeOH(20mL)中的4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(350mg,0.80mmol)的帕尔瓶中加入10％C载Pd(215mg,0.20mmol)。将帕尔瓶放置在帕尔装置上，抽真空，用50psi的氢气加压，摇动5h。将反应混合物抽真空，回充氮气，通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液。将粗制产物溶解在少量DCM/MeOH中，吸附至5g硅胶，将其转移至空ISCO柱体。柱体安装至Teledyne ISCOCombiFlash Rf色谱***，在12g ISCO硅胶柱上纯化，所述ISCO硅胶柱经10min的0％-5％MeOH/DCM的梯度洗脱，得到4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.68mmol,85％收率)，MS m/z(439,M+H)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.82-8.80(m,1H),8.79-8.78(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.26-7.24(m,1H),7.03-6.99(m,1H),6.85-6.84(m,1H),4.36-4.21(m,2H),4.01-3.98(m,3H),3.98-3.96(m,3H),3.20-3.08(m,1H),3.01-2.85(m,2H),2.09-2.01(m,2H),2.02-1.86(m,2H),1.51(s,9H)。
中间体6E：4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-碘-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(285mg,0.65mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入粉状KOH(90mg,1.3mmol)，混合物搅拌5min。经5min逐滴加入碘(180mg,0.715mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌另外20min，用乙酸乙酯(75mL)稀释，倒入分液漏斗中，连续地用水(2X 10mL)、10％硫代硫酸钠水溶液(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗制产物溶解在少量DCM/MeOH中，吸附至5g硅胶，将其转移至空ISCO柱体上。柱体安装至TeledyneISCO CombiFlash Rf色谱***，在12g ISCO硅胶柱上纯化，所述ISCO硅胶柱经10min的5％-100％EtOAC/DCM的梯度洗脱，得到4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-碘-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.53mmol,82％收率)，MS m/z(565,M+H)。
中间体6F：4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向在安装有特氟龙衬里的隔膜盖的2打兰小瓶中的4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-碘-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(125mg,0.22mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg,0.01mmol)和K2CO3(75mg,0.55mmol)的混合物中加入DMF(3mL)。将***抽真空，回充氮气，加入1M在庚烷中的二甲基锌溶液(0.9mL,0.9mmol)。移除针头，将小瓶密封，在95℃加热2h。LCMS分析显示产物与一些脱碘物质(约10％)。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(2X5 mL)、饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。将粗制产物溶解在少量DCM中，吸附至5g硅胶，将其转移至空ISCO柱体中。柱体安装至Teledyne ISCO CombiFlash Rf色谱***，在12g ISCO硅胶柱上纯化，所述ISCO硅胶柱经10min的5％-100％EtOAC/DCM的梯度洗脱，得到产物(4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯MS m/z(453,M+H)和4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,MS m/z(439,M+4)的9/1混合物。收率(85mg)。原样用于后续反应。
中间体6G：6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基-2-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
将粗制的4-(6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg,0.055mmol)悬浮在4N在二噁烷(1mL,4mmol)中的HCl中，搅拌30min。浓缩反应混合物，将残留物从***(1mL)中沉淀，过滤，干燥，得到固体6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基-2-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶,HCl，MS m/z(353,M+H)，其混杂有脱甲基物质。原样用于后续步骤中。
实施例6：
向在DMF(1mL)中包含6-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基-2-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶,HCl(21mg,0.054mmol)和1-异丁基哌啶-4-酮(35mg,0.22mmol)的混合物中加入TEA(0.010mL,0.080mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(57mg,0.27mmol)，随后加入一滴乙酸。将混合物搅拌20h，用MeOH(0.5mL)和DMF(0.5mL)和3滴TFA稀释。将溶液通过0.45微米尼龙注射器过滤器过滤。粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：WatersXBridge C18，19x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：0-40％B、经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并包含产物的级分，通过离心蒸发干燥，得到6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1'-异丁基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-7-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶,2TFA(29mg,0.040mmol,74.6％收率)，MS m/z(492,M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.86(bs,1H),7.94(s,1H),7.46-7.35(m,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),3.90-3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.74-3.50(m,1H),3.39-3.28(m,1H),3.28-3.14(m,1H),3.07-2.90(m,4H),2.91-2.86(m,2H),2.73(s,3H),2.48-2.44(m,3H),2.36-2.02(m,9H),0.97(br s,3H),0.96(br s,3H)。HPLC保留时间：1.22min，使用条件DDL。
实施例7
5-(7-异丙基-2-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
中间体7A：2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-甲酸叔丁酯
向在THF(50mL)中的2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(3.01g,19.6mmol)和BOC酸酐(4.79mL,20.6mmol)混合物中加入TEA(2.9mL,20.6mmol)和DMAP(0.250g,2.06mmol)。将反应混合物搅拌2h，浓缩。将粗制产物溶解在少量DCM中，装至ISCO硅胶40g柱，转移至Teledyne ISCO CombiFlash Rf色谱***。将化合物经20min的使用0％-50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-甲酸叔丁酯(5g，19.71mmol，96％收率)，MS m/z(254,M+1)。
中间体7B：2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-甲酸叔丁酯
向在螺旋盖小瓶中的2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-甲酸叔丁酯(2.4g,9.46mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.0g,9.93mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.350g,0.475mmol)的混合物中加入THF(20mL)，随后加入3M磷酸三钾水溶液(9.5mL,28.5mmol)。小瓶安装有特氟龙衬里的隔膜盖。将***在真空下抽真空(通过氮气/真空歧管上的针头)，回充氮气。步骤重复三次。移去针头，在70℃加热小瓶6h。将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用饱和NaCl水溶液(5mL)摇动。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，浓缩。将粗制产物溶解在少量DCM中，装至ISCO硅胶24g柱，转移至Teledyne ISCO CombiFlash Rf色谱***。将化合物经20min使用0％-5％MeOH/DCM的梯度洗脱，得到2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-甲酸叔丁酯(3.65g，9.1mmol，96％收率)，MS m/z(401,M+1)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.32(br s,1H),8.01-7.91(m,1H),7.18(br s,1H),6.77(d,J＝3.7Hz,1H),4.21(br d,J＝2.3Hz,2H),3.69(br t,J＝5.4Hz,2H),2.91-2.81(m,2H),1.78-1.70(m,9H),1.52(s,9H)。
中间体7C：4-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将在MeOH(50mL)中包含2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-甲酸叔丁酯(3.5g,8.74mmol)的溶液用粉状KOH(2.50g,44mmol)处理。将反应混合物搅拌1h，浓缩至1/3体积，加入水(约50mL)。将混合物用1N含水HCl酸化至pH为4，用乙酸乙酯(2X 100mL)萃取。将萃取物合并，用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到4-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.5g,8.32mmol,95％收率)，MS m/z(301,M+H)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.11-9.00(m,1H),8.87(s,1H),7.60(t,J＝2.9Hz,1H),7.15-7.05(m,1H),6.77-6.71(m,1H),4.25-4.17(m,2H),3.74-3.65(m,2H),2.93-2.81(m,2H),1.55-1.47(m,9H)。
中间体7D：4-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向在乙酸乙酯(75mL)中包含4-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.65g,8.82mmol)的溶液中加入Pd-C(10％)(1g,0.94mmol)。将反应混合物在真空下抽真空，通过气球用氢气置换气氛。在氢气气氛下将反应混合物搅拌20h，用氮气吹扫，通过硅藻土塞过滤。硅藻土用另外乙酸乙酯漂洗，浓缩滤液。将粗制产物溶解在少量DCM中，装至24g ISCO硅胶柱，使用Teledyne ISCO CombiFlashRf色谱***纯化。将化合物经15min的0％-5％MeOH/DCM的梯度洗脱，得到4-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g,6.61mmol,75.0％收率)，MS m/z(303,M+H)。
中间体7E：4-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，将在干燥THF(10mL)中包含4-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(375mg,1.24mmol)的溶液冷却至0℃，用NaH(62.0mg，1.55mmol，60％，在油中)处理。将混合物搅拌30min，用SEM-Cl(0.26mL,1.49mmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌另外1h，在室温搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用pH为4的缓冲液(约5mL)处理，倒入分液漏斗中。将有机层分离，用饱和NaCl水溶液(1X10 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗制产物溶解在少量DCM中，装至12g ISCO硅胶柱，使用Teledyne ISCOCombiFlash Rf色谱***纯化。将化合物经10min的0％-100％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到4-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.809mmol，65.2％收率)，m/e(433,M+1)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.93(s,1H),7.53(d,J＝3.2Hz,1H),6.69-6.66(m,1H),5.53(s,2H),4.28(br s,2H),3.52-3.45(m,2H),3.21-3.11(m,1H),3.00-2.85(m,2H),2.11-2.01(m,2H),2.00-1.87(m,2H),1.53-1.47(m,9H),0.97-0.88(m,2H),-0.01--0.06(m,9H)。
中间体7F：4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下将在干燥THF(3mL)中包含4-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg,0.81mmol)的溶液在干冰丙酮浴中冷却至-40℃，用2M的LDA(0.506mL,1.011mmol)在THF/庚烷中的溶液处理。反应混合物在-40℃搅拌1h，冷却至-78℃，用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(0.206mL,1.011mmol)处理。使得混合物经2h时间恢复至-10℃，用饱和NH4Cl水溶液(约10mL)处理，混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释。将混合物倒入分液漏斗中，将有机层分离，连续地用pH为4的磷酸盐缓冲液(2X 10mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗制的4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg，0.81mmol，100％收率)。电离为硼酸，MS m/z(477+H)。
中间体7G：4-(6-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向在螺旋盖小瓶中包含4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg,0.72mmol)、5-溴-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(145mg,0.72mmol)和Xphos Pd G2(14mg,0.018mmol)的混合物中加入THF(5mL)，随后加入3M磷酸三钾水溶液(0.72mL,2.15mmol)。小瓶安装有特氟龙衬里的隔膜盖。将***在真空下抽真空(通过氮气/真空歧管上的针头)，回充氮气。步骤重复三次。移去针头，在70℃加热小瓶20h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗制产物溶解在少量DCM中，装至12g ISCO硅胶柱，使用Teledyne ISCO CombiFlash Rf色谱***纯化。将化合物经10min的0％-5％MeOH/DCM的梯度洗脱，得到4-(6-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(330mg,0.596mmol,83％收率)，m/e(554,M+1)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.89-8.86(m,1H),7.72(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(dd,J＝2.4,1.2Hz,1H),6.65(s,1H),5.45(s,2H),4.37-4.20(m,2H),3.69-3.64(m,5H),3.20-3.09(m,1H),3.00-2.85(m,2H),2.26(s,3H),2.09-2.02(m,2H),2.00-1.88(m,2H),1.50(s,9H),1.03-0.95(m,2H),0.02(d,J＝0.7Hz,9H)。
中间体7H：4-(7-溴-6-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向在DMF(5mL)中包含4-(6-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(310mg,0.56mmol)的溶液中逐滴加入在DMF(2mL)中包含NBS(100mg,0.56mmol)的溶液。将反应混合物搅拌1h，倒入水(25mL)中，用乙酸乙酯(3X20 mL)萃取。将萃取物合并，连续地用10％LiCl水溶液(2X10mL)和饱和NaCl水溶液(1X20 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗制产物溶解在少量DCM中，装至12g ISCO硅胶柱，使用Teledyne ISCO CombiFlash Rf色谱***纯化。将化合物经10min的0％-5％MeOH/DCM的梯度洗脱，得到4-(7-溴-6-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(295mg,0.47mmol,83％收率)，MS m/z(634,M+1)。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.91-8.85(m,1H),7.64(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(dd,J＝2.4,1.1Hz,1H),5.42(s,2H),4.35-4.19(m,2H),3.68(s,3H),3.63-3.57(m,2H),3.30-3.18(m,1H),2.99-2.88(m,2H),2.26(s,3H),2.11-1.90(m,4H),1.50(s,9H),0.97-0.88(m,2H),0.01(s,9H)。
中间体7I：4-(6-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(丙-1-烯-2-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向在螺旋盖小瓶中容纳异丙烯基硼酸频哪醇酯(0.135mL,0.71mmol)、4-(7-溴-6-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.47mmol)和Xphos Pd G2(9.35mg,0.012mmol)的混合物中加入THF(5mL)，随后加入3M磷酸三钾水溶液(0.48mL,1.43mmol)。小瓶安装有特氟龙衬里的隔膜盖。将***在真空下抽真空(通过氮气/真空歧管上的针头)，回充氮气。步骤重复三次。移去针头，在65℃加热小瓶2h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗制产物溶解在少量DCM中，装至12g ISCO硅胶柱，使用Teledyne ISCO CombiFlash Rf色谱***纯化。将化合物经10min的0％-5％MeOH/DCM的梯度洗脱，得到4-(6-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(丙-1-烯-2-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(265mg,0.45mmol,94％收率)，MS m/z(594,M+1)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.90-8.86(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.35-7.31(m,1H),5.39(s,1H),5.37-5.35(m,2H),5.32-5.28(m,1H),4.33-4.20(m,2H),3.67-3.62(m,3H),3.62-3.55(m,2H),3.27-3.15(m,1H),3.01-2.88(m,2H),2.24(s,3H),2.14(s,3H),2.12-2.06(m,2H),2.01-1.87(m,2H),1.31-1.23(m,9H),0.99-0.89(m,2H),0.01(s,9H)。
中间体7J：4-(6-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-异丙基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将在乙酸乙酯(5mL)中包含4-(6-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-(丙-1-烯-2-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg,0.438mmol)的溶液用氮气吹扫，加入Pd-C(50mg,0.047mmol)。将***密封，抽真空，通过充氢气的气球回充氢气。在氢气下将反应混合物搅拌20h。移除容纳氢气的气球，反应混合物用氮气吹扫，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将垫用另外乙酸乙酯漂洗。浓缩滤液，残留物重新溶解在DCM中，通过0.45微米尼龙注射器过滤器过滤以除去碳残留物。将溶液浓缩，得到纯的4-(6-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-异丙基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg,0.436mmol,100％收率)，MS m/z(596,M+1)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.83-8.79(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.29-7.25(m,1H),5.32-5.26(m,2H),4.33-4.18(m,2H),3.65(s,3H),3.57-3.50(m,2H),3.19-3.09(m,1H),3.08-2.86(m,3H),2.24(s,3H),2.14-2.04(m,2H),2.03-1.86(m,2H),1.50-1.47(m,6H),1.29-1.24(m,9H),0.94-0.87(m,2H),-0.04(s,9H)。
实施例7：
向在THF(1mL)中包含4-(6-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-异丙基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg,0.034mmol)的溶液中加入1N HCl(aq)(250μl,8.23mmol)。将反应混合物浓缩至干，重新溶解在乙腈/水(95/5)(2mL)中。将样品通过Acrodisc，13mm，0.45微米尼龙膜注射器过滤器过滤，粗制物质通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：0-100％B、经19分钟，然后在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并包含产物的级分，通过离心蒸发干燥，得到5-(7-异丙基-2-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮，TFA(8.8mg,0.018mmol,54.7％收率)，MS m/z(366,M+1)。HPLC保留时间-0.90min，使用条件DDL。
实施例8
5-(7-异丙基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
将包含5-(7-异丙基-2-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮，HCl(20mg,0.050mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(11mg,0.15mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(55mg,0.25mmol)的混合物悬浮在DMF(0.5mL)中。接着，加入TEA(0.015mL,0.10mmol)，随后加入乙酸(0.05mL)。将反应混合物搅拌20h，用乙酸乙酯(2mL)稀释，用1NNaOH水溶液(1mL)洗涤。将有机层分离，水层用另外乙酸乙酯(2mL)萃取。合并有机萃取物，浓缩。将残留物溶解在乙腈/水(4/1)(2mL)中，将样品通过Acrodisc，13mm，0.45微米尼龙膜注射器过滤器过滤，使用制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10-mM乙酸铵)；梯度：3-43％B、经25分钟，然后在100％B保持5分钟；流量：20mL/min。合并包含产物的级分，通过离心蒸发干燥，得到5-(7-异丙基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(4.1mg,9.73μmol,20％收率)，MS m/z(422,M+H)。HPLC保留时间：0.80min，使用条件DDL2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70-8.65(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.51(br s,1H),4.55(br m,2H),4.51-4.44(m,2H),3.86-3.73(m,4H),3.58-3.52(s,3H),3.48-3.41(m,1H),3.19-3.07(m,1H),2.87-2.73(m,2H),2.09(s,3H),1.99-1.81(m,4H),1.45(br d,J＝6.6Hz,6H)。
以下实施例根据上述实施例中描述的一般步骤来制备。
表1
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生物学测定
本发明化合物的药理学性质可通过许多生物学测定证实。已利用本发明化合物进行以下示例性生物学测定。
TLR7/8/9抑制报告基因测定
使用过度表达人类TLR7、TLR8或TLR9受体的HEK-BlueTM-细胞(Invivogen)用于筛选这些受体的抑制剂，其使用在融合至五个NF-κB和AP-1-结合位点的IFN-β最小启动子的控制下可诱导的SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因。简言之，将细胞接种于Greiner384孔板(针对TLR7，15000个细胞/孔；针对TLR8，20000个细胞/孔；针对TLR9，25,000个细胞/孔)中，然后用含测试化合物的DMSO处理，以产生0.05nM至50μM的最终剂量反应浓度范围。在30分钟后，将化合物在室温预处理，然后将细胞用TLR7配体(以7.5μM的最终浓度的嘎德莫特(gardiquimod))、TLR8配体(以15.9μM的最终浓度的R848)或TLR9配体(以5nM的最终浓度的ODN2006)刺激以激活NF-κB和AP-1，其诱导产生SEAP。在37℃，5％CO2培育22小时后，根据制造商的说明，利用添加HEK-BlueTM检测试剂(Invivogen)(允许检测SEAP的细胞培养基)测定SEAP含量。将抑制％确定为在用激动剂+DMSO单独处理的孔中存在的HEK-Blue信号相较于用已知抑制剂处理的孔的降低％。
表2
TLR7/8/9报告基因分析数据
(范围：A＝<100nM；B＝100至1000nM；C＝>1000至50000nM；
NA-1＝>3125nM；NA-2＝>50000nM；NT＝未测试)
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Claims (4)

1.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
2.药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求2所述的药物组合物在制备用于治疗自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述自身免疫性疾病或慢性炎性疾病选自***性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化和肖格伦综合征。
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