CN114829350A - 经取代的咔唑化合物 - Google Patents

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CN114829350A CN202080082570.3A CN202080082570A CN114829350A CN 114829350 A CN114829350 A CN 114829350A CN 202080082570 A CN202080082570 A CN 202080082570A CN 114829350 A CN114829350 A CN 114829350A
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D·S·多德
T·C·舍伍德
S·L·波西
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Abstract

公开了式(I)的化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R4和R5是本文所定义的。还公开了使用此类化合物作为通过Toll样受体7、8或9的信号传导的抑制剂的方法，以及包含此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗炎性和自身免疫性疾病。

Description

经取代的咔唑化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年10月4日提交的美国临时申请序列号62/910,671的权益，将其以其整体并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及经取代的咔唑化合物、用于制备这些化合物的方法及其在治疗炎性和自身免疫性疾病中的用途。
背景技术
Toll/IL-1受体家族成员是炎症和宿主抗性的重要调节因子。Toll样受体家族识别源自传染性生物体(包括细菌、真菌、寄生生物和病毒)的分子模式(综述于Kawai,T.等人,Nature Immunol.,11:373-384(2010))。配体与受体的结合诱导衔接分子的二聚化和募集到受体中的被称为Toll/IL-1受体(TIR)结构域的保守胞质基序，除TLR3外，所有TLR都募集衔接分子MyD88。IL-1受体家族还含有胞质TIR基序并且在配体结合时募集MyD88(综述于Sims,J.E.等人,Nature Rev.Immunol.,10:89-102(2010))。
Toll样受体(TLR)是参与第一道防线的进化上保守的跨膜天然免疫受体家族。作为模式识别受体，TLR保护抵抗外来分子，通过病原体相关分子模式(PAMP)激活；或保护免受组织受损，通过损伤相关分子模式(DAMP)激活。已经鉴定出总共13个TLR家族成员，其中10个在人类中，所述家族成员跨越细胞表面或内体区室。TLR7/8/9属于内体定位的并且响应单链RNA(TLR7和TLR8)或含有胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(CpG)基序的未甲基化单链DNA(TLR9)的集合。
TLR7/8/9的激活可以引发多种炎症反应(细胞因子产生、B细胞激活和IgG产生、I型干扰素反应)。在自身免疫性障碍的情况下，TLR7/8/9的异常持续激活导致疾病状态恶化。虽然已经证明小鼠中TLR7的过度表达加剧了自身免疫性疾病，但发现小鼠中TLR7的敲除能够在易患狼疮的MRL/lpr小鼠中保护抵抗疾病。TLR7和TLR9的双重敲除显示出进一步增强的保护。
由于许多病症可以通过涉及调节细胞因子、IFN产生和B细胞活性的治疗而受益，因此立即显而易见的是，能够调节TLR7和/或TLR8和/或TLR9的新化合物以及使用这些化合物的方法可以为多种多样的患者提供实质性的治疗益处。
发明内容
本发明涉及一类新的经取代的咔唑化合物，发现所述化合物是经由TLR7/8/9的信号传导的有效抑制剂。所提供的这些化合物可用作具有对其成药性重要的所需稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。
本发明提供了可用作经由Toll样受体7、8或9的信号传导的抑制剂并且可用于治疗增殖性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病的式(I)的化合物、或其立体异构体、N-氧化物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体以及本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
本发明还提供了一种用于抑制Toll样受体7、8或9的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的宿主施用治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
本发明还提供了一种用于治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的宿主施用治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
本发明还提供了一种治疗与Toll样受体7、8或9活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用式(I)的化合物或其盐、溶剂化物和前药中的至少一种。
本发明还提供了用于制造式(I)的化合物(包括其盐、溶剂化物和前药)的方法和中间体。
本发明还提供了式(I)的化合物或其盐、溶剂化物和前药中的至少一种，用于在疗法中使用。
本发明还提供了式(I)的化合物或其盐、溶剂化物和前药中的至少一种用于制造用以治疗或预防Toll样受体7、8或9相关病症(诸如过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和增殖性疾病)的药剂的用途。
式(I)的化合物和包含式(I)的化合物的组合物可以用于治疗、预防或治愈各种Toll样受体7、8或9相关病症。包含这些化合物的药物组合物可用于治疗、预防多个治疗领域中的疾病或障碍(诸如过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和增殖性疾病)、或减缓其进展。
随着本公开文本的继续，将以扩展形式阐述本发明的这些和其他特征。
具体实施方式
本发明的第一方面提供了至少一种式(I)的化合物，
Figure BDA0003664517120000021
或其盐，其中：
R1是H、R或-OR；
R2是-NHC(O)CH3或选自以下的环状基团：
Figure BDA0003664517120000022
X是O、-NH或-NR；
R3和R4独立地是H、R或-OR；
每个R独立地是C1-3烷基；
R5是：
Figure BDA0003664517120000023
R6是H或C1-3烷基；
每个R7独立地是C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R8是H、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基；并且
p是零、1或2。
一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R1是H。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R2是-NHC(O)CH3。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R2是选自以下的环状基团：
Figure BDA0003664517120000031
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中X是O。
又另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中X是-NR。此实施方案包括这样的化合物，其中X是-NCH3。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中X是-NH。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R6是H。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R6是C1-3烷基。此实施方案还包括这样的化合物，其中R6是-CH3。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中每个R7独立地是C1-3烷基或C1-3烷氧基。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中至少一个R7是C1-3烷基。此实施方案包括这样的化合物，其中至少一个R7是-CH3。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中至少一个R7是C1-3烷氧基。此实施方案包括这样的化合物，其中至少一个R7是-OCH3。
一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中p是零。
一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中p是1。
一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中p是2。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R3和R4独立地是H、C1-2烷基或C1-2烷氧基。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R3和R4独立地是H、-CH3或-OCH3。
一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R3是H。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R3是-CH3。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R3是-OCH3。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R4是H。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R4是-CH3。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R4是-OCH3。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R是-CH3。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R5是：
Figure BDA0003664517120000032
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R5是：
Figure BDA0003664517120000033
一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R8是H。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R8是-CH2C(CH3)2OH。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R8是-C(O)CH2N(CH3)2。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R8是-CH2CN。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R8是-CH2CH2S(O)2CH3。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R8是氧杂环丁烷基。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中R8是四氢吡喃基。
一个实施方案提供了式(I)的化合物或其盐，其中：
R1是H；
R2是：-NHC(O)CH3或选自以下的环状基团：
Figure BDA0003664517120000041
R3是H或-CH3；
R4是H或-CH3；
R5是：
Figure BDA0003664517120000042
并且
R8是氢、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基。
又另一个实施方案提供了至少一种式(I)的化合物或其盐，其中所述化合物是：
Figure BDA0003664517120000043
Figure BDA0003664517120000051
Figure BDA0003664517120000061
另一个实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐，用于在治疗自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的疗法中使用。
又另一个实施方案提供了用于使用包含式(I)的化合物或其盐的药物组合物治疗自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的方法。此实施方案还包括这样的方法，其中所述自身免疫性疾病或慢性炎性疾病选自***性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化(MS)和干燥综合征。
现在将参考示例性实施方案，并且在本文中将使用特定语言来描述所述示例性实施方案。然而，应当理解，并非旨在由此限制本发明的范围。相关领域且掌握本公开文本的技术人员将想到的在本文中说明的本发明的特征的更改和进一步修改被认为在本发明的范围内。将本说明书中引用的所有参考文献(包括专利、专利申请和文献)都明确地通过引用以其整体并入本文，如同完全重写在本文中一样。
在阅读以下具体实施方式时，本领域普通技术人员可以更容易地理解本发明的特征和优点。应理解，出于清楚的原因，在单独的实施方案的上下文的上文和下文中所描述的本发明的某些特征可以组合以形成单个实施方案。反过来说，出于简洁的原因，在单个实施方案的上下文中所描述的本发明的各种特征也可以组合以形成其子组合。
下文列出了用于描述本发明的各种术语的定义。本文所阐述的定义优先于在通过引用并入本文的任何专利、专利申请和/或出版物中所阐述的定义。这些定义适用于如它们在整个说明书中单独地或作为更大基团的一部分使用的术语(除非它们在特定情况下另有限制)。
除非本文另有明确说明，否则以单数形式提及的提及项还可以包括复数形式。例如，“一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”可以指代一个/一种或者一个/一种或多个/多种。
除非另有指示，否则具有不饱和化合价的任何杂原子被假定为具有足以满足所述化合价的氢原子。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
根据本领域使用的惯例，在本文的结构式中使用
Figure BDA0003664517120000071
来描绘作为部分或取代基与核心或骨架结构的附接点的键。
如本文所用，术语“烷基”是指含有例如从1至3个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基二者。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)和丙基(例如，正丙基和异丙基)。当数字出现在符号“C”之后的下标中时，所述下标更具体地定义了特定基团可能含有的碳原子的数目。例如，“C1-3烷基”表示具有1至3个碳原子的直链和支链烷基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的烷基，例如甲氧基(-OCH3)。例如，“C1-3烷氧基”表示具有一至三个碳原子的烷氧基。
在本文中采用短语“药学上可接受的”来指代在合理的医学判断范围内适合于与人和动物的组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
式(I)的化合物可以作为无定形固体或结晶固体来提供。可以采用冻干来提供作为无定形固体的式(I)的化合物。应当进一步理解，式(I)的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指式(I)的化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合。此物理缔合包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子被掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物二者。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化方法是本领域已知的。
各种形式的前药是本领域已知的，并且描述在Rautio,J.等人,Nature ReviewDrug Discovery,17,559-587(2018)中。
另外，可以在式(I)的化合物制备之后将其分离并且纯化以获得含有按重量计等于或大于99％的量的式(I)的化合物(“基本上纯的”)的组合物，然后如本文所描述的使用或配制所述组合物。此类“基本上纯的”式(I)的化合物在本文中也被考虑作为本发明的一部分。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示化合物足够稳健以经受住从混合物中分离至有用程度的纯度并且配制成有效的治疗剂。本发明旨在包括稳定的化合物。
“治疗有效量”旨在包括单独的本发明的化合物的量，或所要求保护的多种化合物的组合的量，或与其他活性成分组合的本发明的化合物的量，所述量有效充当TLR7/8/9的抑制剂，或有效治疗或预防自身免疫性和/或炎性疾病状态，诸如SLE、IBD、多发性硬化(MS)、干燥综合征和类风湿性关节炎。
如本文所用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖对哺乳动物、特别是人的疾病状态的治疗，并且包括：(a)防止所述疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当这样的哺乳动物易患所述疾病状态，但尚未被诊断为患有所述疾病状态时；(b)抑制所述疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)缓解所述疾病状态，即引起所述疾病状态的消退。
本发明的化合物旨在包括本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。通过一般举例而非限制的方式，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所描述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替原本采用的未经标记的试剂来制备。例如，甲基(-CH3)还包括氘代甲基，诸如-CD3。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体以及本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
本发明还提供了用于抑制Toll样受体7、8或9的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的宿主施用治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
本发明还提供了用于治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的宿主施用治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
本发明还提供了治疗与Toll样受体7、8或9活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用式(I)的化合物或其盐、溶剂化物和前药中的至少一种。
本发明还提供了用于制造式(I)的化合物(包括其盐、溶剂化物和前药)的方法和中间体。
本发明还提供了式(I)的化合物或其盐、溶剂化物和前药中的至少一种，用于在疗法中使用。
本发明还提供了式(I)的化合物或其盐、溶剂化物和前药中的至少一种用于制造用以治疗或预防Toll样受体7、8或9相关病症(诸如过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和增殖性疾病)的药剂的用途。
式(I)的化合物和包含式(I)的化合物的组合物可以用于治疗、预防或治愈各种Toll样受体7、8或9相关病症。包含这些化合物的药物组合物可用于治疗、预防多个治疗领域中的疾病或障碍(诸如过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和增殖性疾病)、或减缓其进展。
随着本公开文本的继续，将以扩展形式阐述本发明的这些和其他特征。
本发明可以在不脱离本发明的精神或本质属性的情况下以其他特定形式实施。本发明涵盖本文提到的本发明的方面和/或实施方案的所有组合。应理解，本发明的任何和所有实施方案都可以结合任何一个或多个其他实施方案来描述另外的实施方案。还应理解，实施方案的每个单独要素意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。
实用性
人类免疫***已经进化为保卫身体免受可能导致感染、疾病或死亡的微生物、病毒和寄生生物的侵害。复杂的调节机制确保免疫***的各种细胞组分靶向外来物质或生物体，同时不会对个体造成永久性或显著损害。虽然此时尚未充分理解起始事件，但在自身免疫性疾病状态下，免疫***将其炎症反应指向受折磨的个体的靶器官。不同的自身免疫性疾病的特征通常在于受影响的主导或初始靶器官或组织；诸如类风湿性关节炎情况下的关节、桥本甲状腺炎情况下的甲状腺、多发性硬化情况下的中枢神经***、I型糖尿病情况下的胰腺和炎性肠病情况下的肠。
本发明的化合物抑制通过Toll样受体7或8或9(TLR7、TLR8、TLR9)或其组合的信号传导。因此，式(I)的化合物具有治疗与通过TLR7、TLR8或TLR9中的一种或多种的信号传导的抑制相关的病症的效用。此类病症包括TLR7、TLR8或TLR9受体相关疾病，其中细胞因子水平因细胞内信号传导而被调节。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖对哺乳动物、特别是人的疾病状态的治疗，并且包括：(a)防止或延迟所述疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当这样的哺乳动物易患所述疾病状态，但尚未被诊断为患有所述疾病状态时；(b)抑制所述疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分减少，和/或缓解、改善、减轻或治愈疾病或障碍和/或其症状。
鉴于它们作为TLR7、TLR8或TLR9的选择性抑制剂的活性，式(I)的化合物可用于治疗TLR7、TLR8或TLR9家族受体相关疾病，但不限于炎性疾病，诸如克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，诸如格雷夫斯病、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、银屑病；自身炎性疾病，包括冷吡啉蛋白相关周期性综合征(CAPS)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、家族性地中海热(FMF)、成人发作性斯蒂尔病、全身发作性幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢性疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗死；破坏性骨障碍，诸如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨障碍；增殖性障碍，诸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成障碍，诸如血管生成障碍，包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤；感染性疾病，诸如败血症、败血性休克和志贺氏菌病；神经变性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血或由创伤性损伤引起的神经变性疾病；肿瘤和病毒性疾病，分别诸如转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤以及HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS。
更具体地，可以用本发明的化合物治疗的特定病症或疾病包括而不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏症、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、移植物抗宿主病、由内毒素诱导的炎症反应、结核病、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、银屑病性关节炎、莱特尔综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞疾病；以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊柱炎、痛风性关节炎和其他关节炎性病症、脑型疟疾、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺结节病、骨吸收疾病、同种异体移植排斥、由于感染所致的发热和肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、热病(pyresis)、流感、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克和志贺氏菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血或由创伤性损伤引起的神经变性疾病；血管生成障碍，包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性病和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作中的缺血、器官缺氧、血管增生、心肌和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心肌肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与***素内过氧化酶合酶-2相关的病症和寻常型天疱疮。此实施方案包括这样的治疗方法，其中病症选自包括狼疮性肾炎和***性红斑狼疮(SLE)在内的狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、同种异体移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎和寻常型天疱疮。还包括这样的治疗方法，其中病症选自缺血再灌注损伤，包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗死引起的心肌缺血再灌注损伤。另一种治疗方法是这样的治疗方法，其中病症是多发性骨髓瘤。
在一个实施方案中，式(I)的化合物可用于治疗癌症，包括瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤和原发性CNS淋巴瘤。
另外，本发明的TLR7、TLR8或TLR9抑制剂会抑制诱导型促炎蛋白的表达，所述诱导型促炎蛋白诸如***素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)(也称为环氧合酶-2(COX-2))、IL-1、IL-6、IL-18、趋化因子。因此，另外的TLR7/8/9相关病症包括水肿、痛觉缺失、发热和疼痛(诸如神经肌肉疼痛、头痛、由癌症引起的疼痛、牙痛和关节炎疼痛)。本发明的化合物还可以用于治疗兽用病毒感染，诸如慢病毒感染，包括但不限于马传染性贫血病毒；或逆转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和犬免疫缺陷病毒。
因此，本发明提供了用于治疗此类病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物或其盐。“治疗有效量”旨在包括本发明的化合物的当单独或组合施用时有效抑制自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的量。
治疗TLR7、TLR8或TLR9相关病症的方法可以包括单独或彼此组合和/或与可用于治疗此类病症的其他合适的治疗剂组合施用式(I)的化合物。因此，“治疗有效量”还旨在包括所要求保护的化合物的组合的有效抑制TLR7、TLR8或TLR9和/或治疗与TLR7、TLR8或TLR9相关的疾病的量。
此类其他治疗剂的例子包括皮质类固醇、咯利普兰、卡弗他丁、细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)、白细胞介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮和其他免疫抑制剂；核转位抑制剂，诸如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾体抗炎药(NSAID)，诸如布洛芬、塞来昔布和罗非昔布；类固醇，诸如***或***；抗病毒剂，诸如阿巴卡韦；抗增殖剂，诸如甲氨蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司，
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)；抗疟药，诸如羟氯喹；细胞毒性药物，诸如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，诸如替尼达普、抗TNF抗体或可溶性TNF受体和雷帕霉素(西罗莫司或
Figure BDA0003664517120000102
)或其衍生物。
当与本发明的化合物组合采用时，上文其他治疗剂可以例如以Physicians'DeskReference(PDR)中指示的或者如本领域普通技术人员以其他方式确定的那些量来使用。在本发明的方法中，此类一种或多种其他治疗剂可以在施用本发明的化合物之前、同时或之后施用。本发明还提供了能够治疗TLR7/8/9受体相关病症的药物组合物，所述病症包括如上文所描述的IL-1家族受体介导的疾病。
本发明的组合物可以含有如上文所描述的其他治疗剂，并且可以例如通过采用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于所需的施用方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)根据诸如药物配制领域熟知的那些等技术来配制。
因此，本发明进一步包括包含一种或多种式(I)的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受的用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质。根据完全在本领域普通技术人员的范围内的许多因素来配制药学上可接受的载体。这些因素包括而不限于所配制的活性剂的类型和性质；待被施用含有药剂的组合物的受试者；组合物的预期施用途径；以及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质二者、以及多种固体和半固体剂型。此类载体还可以包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，活性剂、粘合剂等的稳定化)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体及其选择中涉及的因素的描述在多种可容易获得的来源(例如像Remington'sPharmaceutical Sciences,第17版(1985)，将其通过引用以其整体并入本文)中找到。
根据式(I)的化合物可以通过适合于待治疗的病症的任何手段来施用，这可以取决于位点特异性治疗或待递送的式(I)的化合物的量的需要。
本发明还包括一类药物组合物，其包含式(I)的化合物和一种或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂(在本文中统称为“载体”材料)以及(如果需要)其他活性成分。式(I)的化合物可以通过任何合适的途径，优选地以适于这样的途径的药物组合物的形式，并且以对于预期治疗有效的剂量来施用。本发明的化合物和组合物可以例如在含有常规的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位配制品中口服、粘膜或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内和胸骨内)施用。例如，药物载体可以含有甘露醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。所述混合物可以含有另外的组分，诸如润滑剂(例如，硬脂酸镁)和崩解剂(诸如交聚维酮)。可以将载体混合物填充到明胶胶囊中或压缩成片剂。例如，药物组合物可以作为口服剂型或输注剂来施用。
对于口服施用，药物组合物可以呈例如片剂、胶囊剂、液体胶囊剂、混悬剂或液体的形式。药物组合物优选地以含有特定量的活性成分的剂量单位的形式制造。例如，药物组合物可以作为片剂或胶囊剂来提供，所述片剂或胶囊剂包含在从约0.1至1000mg、优选从约0.25至250mg、更优选从约0.5至100mg范围内的量的活性成分。根据患者的状况和其他因素，人或其他哺乳动物的合适日剂量可以广泛变化，但是可以使用常规方法确定。
在本文中考虑的任何药物组合物可以例如经由任何可接受且合适的口服制剂口服递送。示例性口服制剂包括但不限于例如片剂、锭剂、糖锭剂、水性和油性混悬剂、可分散散剂或颗粒剂、乳剂、硬和软胶囊剂、液体胶囊剂、糖浆和酏剂。旨在用于口服施用的药物组合物可以根据本领域已知的用于制造旨在用于口服施用的药物组合物的任何方法来制备。为了提供药学上可口的制剂，根据本发明的药物组合物可以含有至少一种选自甜味剂、调味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂和防腐剂的试剂。
片剂可以例如通过将至少一种式(I)的化合物与适合于制造片剂的至少一种无毒的药学上可接受的赋形剂混合来制备。示例性赋形剂包括但不限于例如惰性稀释剂，例如像碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如像微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，例如像淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和***胶；以及润滑剂，例如像硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。另外，片剂可以是未包衣的，或者通过已知技术包衣，以掩蔽尝起来令人不快的药物的不良味道，或延迟活性成分在胃肠道中的崩解和吸收，从而维持活性成分的作用持续更长时间。示例性的水溶性味道掩蔽材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。示例性延时材料包括但不限于乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊剂可以例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种惰性固体稀释剂(例如像碳酸钙、磷酸钙和高岭土)混合来制备。
软明胶胶囊剂可以例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种水溶性载体(例如像聚乙二醇)和至少一种油介质(例如像花生油、液体石蜡和橄榄油)混合来制备。
水性混悬剂可以例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种适合于制造水性混悬剂的赋形剂混合来制备。适合于制造水性混悬剂的示例性赋形剂包括但不限于例如助悬剂，例如像羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***树胶；分散剂或润湿剂，例如像天然存在的磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如像聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如像十七烷乙烯-氧基鲸蜡醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如像聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；以及环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如像聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂还可以含有至少一种防腐剂，例如像对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种调味剂；和/或至少一种甜味剂，包括但不限于例如蔗糖、糖精和阿斯巴甜。
油性混悬剂可以例如通过将至少一种式(I)的化合物悬浮在植物油(例如像花生油；橄榄油；芝麻油；和椰子油)或矿物油(例如，液体石蜡)中来制备。油性混悬剂还可以含有至少一种增稠剂，例如像蜂蜡、硬石蜡和鲸蜡醇。为了提供可口的油性混悬剂，可以将上文已经描述的至少一种甜味剂和/或至少一种调味剂添加到油性混悬剂中。油性混悬剂可以进一步含有至少一种防腐剂，包括但不限于例如抗氧化剂，例如像丁基羟基茴香醚和α-生育酚。
可分散散剂和颗粒剂可以例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种分散剂和/或润湿剂、至少一种助悬剂和/或至少一种防腐剂混合来制备。合适的分散剂、润湿剂和助悬剂已经如上文所描述。示例性防腐剂包括但不限于例如抗氧化剂，例如抗坏血酸。另外，可分散散剂和颗粒剂还可以含有至少一种赋形剂，包括但不限于例如甜味剂、调味剂和着色剂。
其至少一种式(I)的化合物的乳剂可以例如制备为水包油乳剂。包含式(I)的化合物的乳剂的油相可以以已知方式由已知成分构成。油相可以通过但不限于例如植物油(例如像橄榄油和花生油)、矿物油(例如像液体石蜡)及其混合物来提供。虽然所述相可以仅包含乳化剂，但它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油二者的混合物。合适的乳化剂包括但不限于例如天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如像脱水山梨糖醇单油酸酯；以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如像聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。优选地，亲水性乳化剂与亲脂性乳化剂一起被包括，所述亲脂性乳化剂充当稳定剂。还优选的是包含油和脂肪二者。一种或多种乳化剂与或不与一种或多种稳定剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏配制品的油性分散相。乳剂还可以含有甜味剂、调味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适合于在本发明的配制品中使用的乳化剂和乳液稳定剂包括Tween 60、Span 80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、单独或与蜡一起的二硬脂酸甘油酯或本领域熟知的其他材料。
例如，式(I)的化合物还可以经由任何药学上可接受且合适的可注射形式静脉内、皮下和/或肌内递送。示例性可注射形式包括但不限于例如无菌水性溶液，其包含可接受的媒介物和溶剂，例如像水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液；无菌水包油微乳剂；以及水性或油性混悬剂。
用于肠胃外施用的配制品可以呈水性或非水性等渗无菌注射溶液或混悬剂的形式。这些溶液和混悬剂可以使用提及用于在供口服施用的配制品中使用的一种或多种载体或稀释剂或者通过使用其他合适的分散剂或润湿剂和助悬剂由无菌散剂或颗粒剂制备。可以将化合物溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠溶液、黄蓍胶和/或各种缓冲剂中。其他佐剂和施用方式是制药领域熟知且众所周知的。活性成分也可以通过作为与合适的载体(包括盐水、右旋糖或水)或与环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即Tween 80)的组合物注射来施用。
无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规地将无菌的非挥发性油用作溶剂或助悬介质。为此目的，可以采用任何温和的非挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸(诸如油酸)可用于制备注射剂。
无菌可注射水包油微乳剂可以例如通过以下方式来制备：1)将至少一种式(I)的化合物溶解在油相(例如像大豆油和卵磷脂的混合物)中；2)将含式(I)的油相与水和甘油混合物合并；并且3)加工所述组合以形成微乳剂。
可以根据本领域已知的方法制备无菌水性或油性混悬剂。例如，可以用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如像1,3-丁二醇)制备无菌水性溶液或混悬剂；并且可以用无菌的无毒的可接受溶剂或助悬介质(例如像无菌非挥发性油，例如合成的单甘油酯或二甘油酯；和脂肪酸，例如像油酸)制备无菌油性混悬剂。
可以在本发明的药物组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送***(SEDDS)(诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、在药物剂型中使用的表面活性剂(诸如Tween、聚乙氧基化蓖麻油诸如CREMOPHOR表面活性剂(BASF)或其他类似的聚合物递送基质)、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐、甘氨酸)、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。诸如α-、β-和γ-环糊精等环糊精或诸如羟烷基环糊精(包括2-和3-羟丙基-环糊精)等化学改性的衍生物或其他溶解的衍生物也可以有利地用于增强本文所描述的式的化合物的递送。
可以根据常规药学方法加工本发明的药物活性化合物，以产生用于施用至患者(包括人和其他哺乳动物)的医学药剂。药物组合物可以经受诸如灭菌等常规制药操作和/或可以含有常规佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。片剂和丸剂可以另外用肠溶衣制备。此类组合物还可以包含佐剂，诸如润湿剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
所施用的化合物的量和用于用本发明的化合物和/或组合物治疗病状的剂量方案取决于多种因素，包括受试者的年龄、体重、性别、医学状况、疾病类型、疾病的严重程度、施用途径和频率以及所采用的具体化合物。因此，剂量方案可以广泛变化，但是可以使用标准方法常规确定。约0.001至100mg/kg体重、优选在约0.0025与约50mg/kg体重之间、最优选在约0.005至10mg/kg体重之间的日剂量可能是适当的。日剂量可以以一至四剂/天施用。其他给药方案包括一剂/周和一剂/两天周期。
出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与一种或多种适合于所指示的施用途径的佐剂组合。如果口服施用，可以将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、***树胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或胶囊化以方便施用。此类胶囊剂或片剂可以含有控释配制品，其可以在活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体中提供。
本发明的药物组合物包含至少一种式(I)的化合物和任选的选自任何药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的另外试剂。本发明的替代组合物包含本文所描述的式(I)的化合物或其前药和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
本发明还涵盖制品。如本文所用，制品旨在包括但不限于试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式；以及(c)包装插页，其说明所述药物组合物可以用于治疗炎性障碍和/或自身免疫性疾病(如先前所定义的)。在另一个实施方案中，包装插页说明所述药物组合物可以与用于治疗炎性障碍和/或自身免疫性疾病的第二治疗剂组合(如先前所定义的)使用。制品可以进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内，并且组分(c)位于第二容器内或外。位于第一和第二容器内意指相应的容器将物品保持在其边界内。
第一容器是用于保持药物组合物的接收容器。此容器可以用于制造、储存、运输和/或单独/批量销售。第一容器旨在涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制剂)或用于制造、保持、储存或分配药物产品的任何其他容器。
第二容器是用于保持第一容器和任选的包装插页的容器。第二容器的例子包括但不限于盒(例如，纸板或塑料)、板条箱、纸箱、袋(例如，纸或塑料袋)、小袋和大袋。包装插页可以经由胶带、胶水、订书钉或另一种附接方法物理地附接到第一容器的外侧，或者它可以静置在第二容器的内侧而无需与第一容器附接的任何物理装置。可替代地，包装插页位于第二容器的外侧。当位于第二容器的外侧时，优选的是，包装插页经由胶带、胶水、订书钉或另一种附接方法物理地附接。可替代地，它可以与第二容器的外侧相邻或接触，而不是物理地附接。
包装插页是标签(label)、签条(tag)、标记(marker)等，其列举了与位于第一容器内的药物组合物有关的信息。所列举的信息将通常由管理待销售制品的地区的管理机构(例如，美国食品和药物管理局)来确定。在一个实施方案中，包装插页具体列举了药物组合物已经被批准针对的适应症。包装插页可以由人可以阅读其中或其上所含信息的任何材料制成。例如，包装插页是可印刷材料(例如，纸、塑料、硬纸板、箔、背胶纸或塑料等)，在其上已经形成(例如，印刷或应用)所需的信息。
制备方法
本发明的化合物可以以有机合成领域的技术人员熟知的多种方式来制备。本发明的化合物可以使用下文所描述的方法连同合成有机化学领域已知的合成方法或如本领域技术人员所理解的其变型来合成。优选的方法包括但不限于下文所描述的那些。将本文引用的所有参考文献都通过引用以其整体特此并入。
本发明的化合物可以使用本部分中所描述的反应和技术来制备。所述反应在适合于所采用的试剂和材料的溶剂中进行，并且适合于所进行的转化。此外，在下文所描述的合成方法的描述中，应理解，所有提出的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序)都被选择为对于该反应标准的条件，本领域技术人员应当容易认识到这一点。有机合成领域的技术人员应理解，分子的各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对于与反应条件相容的取代基的此类限制对于本领域技术人员而言将是容易清楚的，并且于是必须使用替代方法。有时，这将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种而不是另一种特定的工艺方案，以便获得所需的本发明的化合物。还将认识到，在此领域的任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明中所描述的化合物中存在的反应性官能团的保护基团。为受过培训的从业者描述许多替代方案的权威解释是Greene和Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis,第三版,Wiley and Sons,1999)。
实施例
式(I)的化合物的制备以及用于制备式(I)的化合物的中间体可以使用以下实施例中所示的程序和相关程序来制备。在这些实施例中使用的方法和条件以及在这些实施例中制备的实际化合物不意在是限制性的，而意在证明可以如何制备式(I)的化合物。当不通过本文所描述的程序制备时，在这些实施例中使用的起始材料和试剂通常是可商购的，或者报道于化学文献中，或者可以通过使用化学文献中所描述的程序来制备。
在所给出的实施例中，短语“干燥和浓缩”通常是指将在有机溶剂中的溶液经硫酸钠或硫酸镁干燥，随后过滤并且从滤液中除去溶剂(通常在减压下并且在适合于所制备的材料的稳定性的温度下)。使用Isco中压色谱仪器(Teledyne Corporation)用预填充的硅胶柱筒进行柱色谱，用所指示的溶剂或溶剂混合物洗脱。使用以下缩写：
缩写
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
aq. 水性
Bu 丁基
CV 柱体积
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
Et 乙基
h、hr或hrs 小时
hex 己烷
i 异
ISCO 自动色谱
HCl 盐酸
HPLC 高压液相色谱
LC 液相色谱
M 摩尔
mM 毫摩尔
Me 甲基
MeOH 甲醇
MHz 兆赫
min. 分钟
mins 分钟
M+1 (M+H)+
MS 质谱
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
n或N 正
nm 纳米
nM 纳摩尔
Pd/C 钯碳
PdCl2(dppf)2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Ph 苯基
PPh3 三苯基膦
Pr 丙基
psi 磅/平方英寸
rt 室温
Ret Time 保留时间
sat. 饱和
SFC 超临界流体色谱
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
制备
下文列出的制备是针对不是从商业来源获得的试剂的合成，并且用于制备本发明的式I的化合物。除非另有说明，否则表格和方案中的所有手性化合物都是外消旋的。
用Shimadzu 8A液相色谱仪，使用YMC S5 ODS柱(20X100、20X250或30X250毫米(“mm”))进行反相制备型高效液相色谱(“HPLC”)。在0.1％三氟乙酸的存在下，用甲醇/水混合物进行梯度洗脱。
HPLC方法
方法A：(分析型)柱：Waters Acquity
Figure BDA0003664517120000151
C18 2.0X50mm，1.7μm(Waters Corp.)；流动相A：含0.1％TFA的水；流动相B：含0.1％TFA的MeCN；温度：40℃；流速1mL/min；梯度：经1.5min 0-100％B，然后在100％B下0.5min等度。
方法B：(分析型)柱：Waters Acquity
Figure BDA0003664517120000161
BEH C18 2.1X50mm，1.7μm(WatersCorp.)；流动相A：含0.05％TFA的水；流动相B：含0.05％TFA的MeCN；温度：50℃；流速0.8mL/min；梯度：经1.8min 0-100％B。
方法C：(分析型)柱：Waters Acquity
Figure BDA0003664517120000162
BEH C18 2.1X50mm，1.7μm(WatersCorp.)；流动相A：含0.1％TFA的水；流动相B：含0.1％TFA的MeCN；温度：50℃；流速1mL/min；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下0.5min等度。
方法D：(QC-ACN-AA-XB)柱：Waters Acquity UPLC
Figure BDA0003664517120000163
C18，2.1X50mm，1.7μm颗粒(Waters Corp.)；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。
方法E：(TS1)柱：Waters Acquity UPLC
Figure BDA0003664517120000164
C18(2.1X50mm)，1.7微米(WatersCorp.)；溶剂A＝含0.05％TFA的100％水；溶剂B＝含0.05％TFA的100％乙腈；梯度＝经1分钟2％-98％B，然后在98％B下保持0.5分钟；流速：0.8mL/min。
方法F：柱：Waters XBridge C18，2.1mm X50mm，1.7μm颗粒(Waters Corp.)；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。
实施例1
3,5-二甲基-4-(6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑-2-基)异噁唑
Figure BDA0003664517120000165
步骤1：4-(9H-咔唑-2-基)-3,5-二甲基异噁唑的制备
Figure BDA0003664517120000166
向在螺帽小瓶中的含有2-溴-9H-咔唑(750mg，3.05mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑(748mg，3.35mmol)和Pd(dppf)Cl2(55.7mg，0.076mmol)的混合物中添加THF(15mL)，随后添加磷酸三钾水溶液(3.05mL，9.14mmol)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在65℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，并且用EtOAc(15mL)稀释。使用巴斯德(Pasteur)吸管吸出如此获得的水层，将其干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗产物。将粗产物溶解在少量DCM中，并且加载到24g ISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用0％-100％己烷/乙酸乙酯经15min梯度洗脱来纯化，以获得4-(9H-咔唑-2-基)-3,5-二甲基异噁唑(1C)(700mg，2.67mmol，88％产率)，m/z(263,M+H)。
步骤2：4-(3,6-二溴-9H-咔唑-2-基)-3,5-二甲基异噁唑
Figure BDA0003664517120000167
向含有在DMF(10mL)中的4-(9H-咔唑-2-基)-3,5-二甲基异噁唑(500mg，1.906mmol)的溶液中以小份添加NBS(700mg，4.0mmol)。将反应混合物搅拌20h。检测到主要的二溴化化合物(m/z,421,M+H)。将反应混合物浓缩，并且将所获得的固体悬浮于水中并搅拌。然后过滤并干燥固体，并且将所获得的残余物再溶解在DCM中，吸附到硅胶(5g)上，并且在ISCO硅胶色谱***上使用24g ISCO硅胶柱用Hex/EtOAc 0％-50％经15min梯度纯化，以获得4-(3,6-二溴-9H-咔唑-2-基)-3,5-二甲基异噁唑(1D)(550mg，约90％纯度)，m/z(419/421,M+H)。
步骤3：4-(6-溴-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003664517120000171
向在螺帽小瓶中的含有4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(122mg，0.393mmol)、4-(3,6-二溴-9H-咔唑-2-基)-3,5-二甲基异噁唑(150mg，0.357mmol)和Xphos-Pd G2(7.02mg，8.93μmol)的混合物中添加THF(2mL)，随后添加磷酸三钾水溶液(0.357mL，1.071mmol)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在40℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，并且使用巴斯德吸管吸出水层，将其干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗产物。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到12g ISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用0％-50％己烷/乙酸乙酯经15min梯度洗脱来纯化，以获得相对干净的4-(6-溴-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1F)(110mg，0.211mmol，59.0％产率，约90％纯度)，m/z(524,M+H)。
步骤4和5：
将在帕尔(Parr)瓶中的含有在MeOH(10mL)中的不纯4-(6-溴-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(75mg，0.144mmol)的溶液用氮气吹扫。接下来，添加Pd-C(76mg，0.072mmol)。将容器装配在帕尔氢气发生器上，并且用氢气加压至50psi。将反应混合物振荡20h，以获得4-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(m/z(446,M+H))以及其他杂质。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩。将如此获得的粗材料用在DCM(2mL)中的TFA(2mL)处理并搅拌30min。将反应混合物浓缩至干，并且将残余物用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，19X200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经19分钟10％-50％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥，以获得3,5-二甲基-4-(6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑-2-基)异噁唑(40mg，0.116mmol，81％产率)，m/z(346,M+H)。HPLC tR 1.2min(分析型HPLC方法F)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27-11.23(m,1H),8.20-8.15(m,1H),7.98(s,1H),7.48-7.41(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.15-7.10(m,1H),3.79-3.55(m,2H),3.26-3.19(m,1H),2.92-2.78(m,2H),2.45(s,3H),2.29-2.25(m,3H),1.93-1.86(m,2H),1.86-1.74(m,2H)。
实施例2
2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000181
步骤1：2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000182
向在螺帽小瓶中的含有2-溴-9H-咔唑(1g，4.06mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.548g，6.10mmol)、乙酸钾(1.196g，12.19mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.149g，0.203mmol)的混合物中添加DMF(15mL)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在85℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，并且用10％LiCl水溶液(25mL X2)和饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗残余物。将粗残余物再溶解在DCM(20mL)中，吸附到硅胶(15g)上，并且在ISCO硅胶色谱***上使用40g ISCO硅胶柱用Hex/EtOAc(0％-50％)经15min梯度纯化，以获得2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-9H-咔唑(2A)(1.1g，3.75mmol，92％产率)，m/z(294,M+H)。
步骤2：2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000183
向在螺帽小瓶中的含有2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-9H-咔唑(200mg，0.682mmol)、4-溴-2,6-二甲基吡啶(133mg，0.716mmol)和Pd(dppf)Cl2(12.48mg，0.017mmol)的混合物中添加THF(5mL)，随后添加磷酸三钾水溶液(0.682mL，2.047mmol)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在55℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(15mL)稀释，并且使用巴斯德吸管吸出水层，将其干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗产物。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到24g ISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用5％-100％己烷/乙酸乙酯经15min梯度洗脱来纯化，以获得2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-9H-咔唑(2C)(130mg，0.477mmol，70.0％产率)，m/z(273,M+H)。
步骤3：6-溴-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000184
向在DCM中的2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-9H-咔唑(100mg，0.367mmol)的溶液中以小份添加NBS(65.4mg，0.367mmol)。将反应混合物搅拌20h。LCMS分析显示6-溴-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-9H-咔唑以及次要的溴化异构体。向反应混合物中添加硅胶(5g)和另外的DCM，并且将内容物浓缩至干。将二氧化硅吸附的材料在12g ISCO硅胶柱上纯化，并且使用Teledyne ISCO***用CH2Cl2/EtOAc(0％-50％)经15min梯度洗脱来纯化，以获得6-溴-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-9H-咔唑(2D)(75mg)(m/z(351/353,M+H))以及次要的溴化异构体。
步骤4至6：
向在螺帽小瓶中的含有粗6-溴-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-9H-咔唑(75mg，0.214mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(72.6mg，0.235mmol)和Pd(dppf)Cl2(7.81mg，10.68μmol)的混合物中添加THF(2.5mL)，随后添加磷酸三钾水溶液(0.214mL，0.641mmol)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在65℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，并且使用移液管吸出底部水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗产物。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到12g ISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用0％-100％己烷/乙酸乙酯经10min梯度洗脱来纯化，以获得粗4-(7-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，m/z(454,M+H)。
将4-(7-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯溶解在甲醇(5mL)中，并且转移到帕尔瓶中。将容器用氮气吹扫，并且添加10％Pd-C(50mg，0.047mmol)。将容器装配到帕尔振荡器上，用氢气在50psi下加压，并且振荡20h。将反应混合物通过硅藻土塞过滤并浓缩，以获得粗4-(7-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，m/z(456,M+H)。
将4-(7-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在DCM(1mL)中，并且用TFA(1mL)处理。将反应混合物搅拌1h以促进叔丁基羧基的去除。将反应混合物浓缩，并且用以下条件使用制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，19X200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：经24分钟0-30％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥，以获得2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑(3.9mg，10.97μmol，5.14％产率)，m/z(356,M+H)。HPLC tR 0.77min(分析型HPLC方法F)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.29-8.25(m,1H),8.05-8.02(m,1H),7.99-7.96(m,1H),7.88-7.84(m,2H),7.70-7.65(m,1H),7.54-7.51(m,1H),7.38-7.34(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.12-2.98(m,4H),2.66-2.62(m,6H),2.09-2.02(m,2H),1.97-1.86(m,2H)
实施例3
2-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000191
步骤1：2-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000192
向在螺帽小瓶中的含有2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-9H-咔唑(200mg，0.682mmol)、6-溴-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(145mg，0.682mmol)和Pd(dppf)Cl2(12.48mg，0.017mmol)的混合物中添加THF(5mL)，随后添加磷酸三钾水溶液(0.682mL，2.047mmol)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在55℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，并且使用巴斯德吸管除去水层，并且浓缩有机层。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到12g ISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用0％-100％己烷/乙酸乙酯经15min梯度洗脱来纯化，以获得被6-溴-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶污染的粗2-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-9H-咔唑(3B)(150mg)，m/z(299,M+H)。
步骤2：3,6-二溴-2-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000201
向含有在DCM(5mL)中的2-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-9H-咔唑(100mg，0.335mmol)的溶液中添加NBS(119mg，0.670mmol)，并且将反应混合物搅拌过夜。用另外的DCM(5mL)稀释反应混合物，并且添加干硅胶(5g)，并且浓缩至干。将二氧化硅吸附的材料在12g ISCO硅胶柱上纯化，并且使用Teledyne ISCO***用CH2Cl2/EtOAc(0％-50％)经15min梯度洗脱来纯化，以获得粗3,6-二溴-2-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-9H-咔唑(3C)(150mg)，m/z(457,m+H)。
步骤3和4：4-(7-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003664517120000202
向在螺帽小瓶中的含有3,6-二溴-2-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-9H-咔唑(150mg，0.329mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(112mg，0.362mmol)和Pd(dppf)Cl2(12.03mg，0.016mmol)的混合物中添加THF(2.5mL)，随后添加磷酸三钾水溶液(0.329mL，0.987mmol)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在55℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，并且使用移液管吸出底部水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗产物。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到12g ISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用0％-100％己烷/乙酸乙酯经10min梯度洗脱来纯化，以获得不纯的4-(6-溴-7-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，m/z(557/559,M+H)。将粗产物悬浮于MeOH(2.5mL)中，并且添加Pd(OH)2(10mg，0.071mmol)，随后添加甲酸铵(150mg，2.379mmol)。将反应混合物小瓶密封，并且在55℃下加热20h。将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，通过硅藻土塞过滤并浓缩。将粗材料使用制备型HPLC(溶剂A：95％H20/5％ACN/0.05％TFA，柱：2-Phen Luna C18(21X100)纯化，以获得纯的4-(7-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3D)(30mg，0.062mmol，18.94％产率)，m/z(482,M+H)。
步骤5：
向含有在DCM(1mL)中的4-(7-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.062mmol)的溶液中添加TFA(1ml，12.98mmol)。将反应混合物搅拌30min并浓缩。将残余物悬浮于***(1mL)中，超声处理直至形成细悬浮液。将悬浮液过滤，用另外的***冲洗并干燥，以获得呈固体的2-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑,TFA(25mg，0.045mmol，72.9％产率)，m/z(382,M+H)。HPLC tR 0.7min(分析型HPLC方法E)。1H NMR(400MHz,CD3OD_SPE)δ8.73-8.71(m,1H),8.54-8.51(m,1H),8.16-8.11(m,2H),7.61-7.58(m,1H),7.52-7.40(m,3H),7.27-7.20(m,1H),3.50-3.43(m,2H),3.13-2.94(m,3H),2.74-2.71(m,3H),2.20-2.08(m,4H)。
实施例4
6-(哌啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000211
根据实施例1中所描述的一般方法，由2-溴-9H-咔唑和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶开始制备6-(哌啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)-9H-咔唑，以得到6-(哌啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)-9H-咔唑,2TFA，m/z(328,M+H)。HPLC tR 0.7min(分析型HPLC方法F)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43-11.39(m,1H),9.09(br s,1H),8.71-8.65(m,1H),8.39(br d,J＝7.8Hz,1H),8.26(d,J＝8.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.82(s,1H),7.73-7.66(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.33-7.30(m,1H),3.47-3.41(m,2H),3.15-2.96(m,3H),2.10-2.02(m,2H),1.99-1.85(m,2H)。
实施例5
1,3,4-三甲基-5-(6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003664517120000212
步骤1：4'-溴-5-氯-2-硝基-1,1'-联苯
Figure BDA0003664517120000213
向在螺帽小瓶中的含有2-溴-4-氯-1-硝基苯(1500mg，6.34mmol)、(4-溴苯基)硼酸(1299mg，6.47mmol)和Pd(dppf)Cl2(116mg，0.159mmol)的混合物中添加THF(15mL)，随后添加磷酸三钾水溶液(6.34mL，19.03mmol)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在55℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，并且弃去底部水层，并且将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗产物。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到40g ISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用0％-50％己烷/乙酸乙酯经20min梯度洗脱来纯化，以获得4'-溴-5-氯-2-硝基-1,1'-联苯(5C)(1850mg，5.92mmol，93％产率)，未检测到m/z。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-8.07(m,1H),7.77-7.72(m,1H),7.71-7.65(m,3H),7.38-7.33(m,2H)。
步骤2：2-溴-6-氯-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000221
将含有4'-溴-5-氯-2-硝基-1,1'-联苯(1900mg，6.08mmol)和三苯基膦(4000mg，15.25mmol)的混合物悬浮于高压容器中的邻二氯苯(20mL)中，密封，并且用氮气进行泵吹扫，并且在185℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶解在DCM中，并且吸附到硅胶(约20g)上，并且干燥加载到Teledyne ISCO空柱筒中，并且装配在ISCOTeledyne***上，并且使用80g ISCO硅胶柱用Hex/EtOAc(0％-50％)经20min梯度纯化，以获得2-溴-6-氯-9H-咔唑(5D)(1500mg，5.35mmol，88％产率)，m/z(280,M+H)。
步骤3：6-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000222
向在螺帽小瓶中的含有2-溴-6-氯-9H-咔唑(500mg，1.782mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(566mg，2.228mmol)和乙酸钾(525mg，5.35mmol)的混合物中添加DMF(10mL)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在85℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，转移到分液漏斗中，并且用10％LiCl水溶液(2x30mL)和饱和NaCl水溶液(1X30mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗产物。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到24g ISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用0％-50％己烷/乙酸乙酯经15min梯度洗脱来纯化，以获得6-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-9H-咔唑(5E)(510mg，1.557mmol，87％产率)，m/z(328,M+H)。
步骤4和5：4-(7-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003664517120000223
向在螺帽小瓶中的含有6-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-9H-咔唑(50mg，0.153mmol)、5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(33.0mg，0.153mmol)和Xphos Pd G2(3.00mg，3.82μmol)的混合物中添加THF(1mL)，随后添加3N磷酸三钾水溶液(0.305mL，0.916mmol)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在65℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温，并且一次性添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(59.0mg，0.191mmol)和Xphos Pd G2(3.00mg，3.82μmol)。用特氟隆衬里的隔帽再密封小瓶。用氮气对***进行与上文相同的排空/回填方案(3X)。移除针，并且将小瓶在75℃下加热另外6h。将反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯(5mL)和水(1mL)稀释。使用移液管吸出底部水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到4g ISCO硅胶柱上，并且使用TeledyneISCO***用20％-100％己烷/乙酸乙酯经10min梯度洗脱来纯化，以获得4-(7-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(5H)(60mg，80％)，m/z(484,M+H)。
步骤6和7：
向含有在MeOH(5mL)中的4-(7-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(50mg，0.103mmol)的溶液中添加10％Pd-C(27.5mg，0.026mmol)，随后添加甲酸铵(130mg，2.068mmol)。将小瓶密封，并且在40℃下加热4h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且用另外的甲醇(约5mL)冲洗垫。将滤液浓缩，再溶解在乙酸乙酯(20mL)中，并且用水(2X5mL)和饱和NaCl水溶液(1X5)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得4-(7-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将残余物溶解在DCM(2mL)中，并且用TFA(1mL)处理。将反应混合物搅拌1h，浓缩，并且对粗产物进行HPLC纯化。将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18(19X200mm)，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20分钟5％-60％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥，以获得1,3,4-三甲基-5-(6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(38mg，0.098mmol，94％产率)，m/z(386,M+H)。HPLC tR 1.0min(分析型HPLC方法F)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21-11.16(m,1H),8.12-8.08(m,1H),7.99-7.95(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.04(br d,J＝7.9Hz,1H),3.49(4,3H),3.36-3.30(m,2H),3.00-2.90(m,3H),2.07(s,3H),2.06(s,3H),2.00-1.94(m,2H),1.93-1.81(m,2H)。
实施例6
1-甲基-4-(6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑-2-基)哌啶-2-酮
Figure BDA0003664517120000231
步骤1和2：4-(7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003664517120000232
向在螺帽小瓶中的含有6-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-9H-咔唑(35mg，0.107mmol)、4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(20.09mg，0.107mmol)和Xphos Pd G2(2.101mg，2.67μmol)的混合物中添加THF(1mL)，随后添加磷酸三钾水溶液(0.215mL，0.650mmol)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在65℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温，并且添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(40mg，0.130mmol)和Xphos Pd G2(2.00mg，2.67μmol)。用特氟隆衬里的隔帽再密封小瓶。用氮气对***进行与上文所描述相同的排空/回填方案(3次)。移除针，并且将小瓶在75℃下加热另外6h。将反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯(5mL)和水(1mL)稀释，并且使用移液管吸出底部水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到4g ISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用20％-100％己烷/乙酸乙酯经10min梯度洗脱来纯化，以获得4-(7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(6B)(36mg，0.079mmol，74.0％产率)，m/z(456,M+H)。
步骤3和4：1-甲基-4-(6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑-2-基)哌啶-2-酮
向含有在MeOH(5mL)中的4-(7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(50mg，0.110mmol)的溶液中添加10％Pd-C(29.2mg，0.027mmol)，随后添加甲酸铵(150mg，2.068mmol)。将小瓶密封，并且在40℃下加热6h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且用另外的甲醇冲洗垫。将滤液浓缩，溶解在乙酸乙酯(20mL)中，并且用水(2X2mL)和饱和NaCl水溶液(1X2mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物溶解在DCM(2mL)中，并且用TFA(1mL)处理，并且将反应混合物搅拌1h。浓缩反应混合物，并且对粗产物进行HPLC纯化。将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经19分钟10％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥，以获得1-甲基-4-(6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑-2-基)哌啶-2-酮(25mg，0.069mmol，63.0％产率)，m/z(362,M+H)。HPLC tR0.90min(分析型HPLC方法F)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06-11.03(s,1H),8.03-7.97(m,1H),7.93-7.88(m,1H),7.40(br d,J＝8.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.27-7.23(m,1H),7.06(brd,J＝7.9Hz,1H),3.85-3.74(m,2H),3.46-3.38(m,1H),3.34-3.16(m,4H),2.94-2.83(m,5H),2.48-2.38(m,1H),2.10-1.76(m,6H)。
实施例7
N-(6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0003664517120000241
步骤1：N-(6-氯-9H-咔唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0003664517120000242
向在螺帽小瓶中的含有2-溴-6-氯-9H-咔唑(25mg，0.089mmol)、二-叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(2.57mg，5.35μmol)、乙酰胺(10.53mg，0.178mmol)、磷酸三钾(28.4mg，0.134mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1mg，1.092μmol)的混合物中添加叔丁醇(1mL)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在100℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物悬浮于水(1mL)中，并且过滤并干燥，以获得N-(6-氯-9H-咔唑-2-基)乙酰胺(7A)(13mg，0.050mmol，56％)，m/z(259,M+H)。
步骤2：4-(7-乙酰胺基-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003664517120000251
向在螺帽小瓶中的含有N-(6-氯-9H-咔唑-2-基)乙酰胺(15mg，0.05mmol)、XphosPd G2(1.753mg，2.228μmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(33.1mg，0.107mmol)的混合物中添加THF(1mL)，随后添加3N磷酸三钾水溶液(0.089mL，0.267mmol)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在65℃下加热6h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(5mL)和水(1mL)稀释。使用移液管吸出底部水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗材料。将粗残余物溶解在MeOH(5mL)中，添加10％Pd-C(25mg，0.02mmol)，随后添加甲酸铵(150mg，2.068mmol)。将小瓶密封，并且在40℃下加热6h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且用另外的甲醇冲洗垫。将滤液浓缩，溶解在乙酸乙酯(10mL)中，并且用水(2X2mL)和饱和NaCl水溶液(1X2)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗4-(7-乙酰胺基-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7B)，m/z(408,M+H)。
步骤3和4：
将粗残余物溶解在DCM(2mL)中，并且用TFA(1mL)处理，并且将反应混合物搅拌1h。浓缩反应混合物，并且对粗产物进行HPLC纯化。流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20分钟5％-45％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥，以获得N-(6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑-2-基)乙酰胺(13mg，0.042mmol，47.5％产率，4个步骤)，m/z(308,M+H)。HPLC tR 0.73min(分析型HPLC方法F)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),10.12(s,1H),7.98-7.93(m,2H),7.89-7.84(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.17-7.12(m,1H),3.36-3.29(m,2H),3.00-2.86(m,3H),2.11(s,3H),2.00-1.91(m,2H),1.91-1.79(m,3H)。
实施例8
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000252
步骤1至3：4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003664517120000253
向在螺帽小瓶中的含有2-溴-6-氯-9H-咔唑(50mg，0.178mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(40.8mg，0.196mmol)和Xphos Pd G2(3.51mg，4.46μmol)的混合物中添加THF(2mL)，随后添加磷酸三钾水溶液(0.356mL，1.069mmol)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在55℃下加热2h。LCMS分析显示形成中间体6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-咔唑，m/z(282,M+H)。将反应混合物冷却至室温，并且添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(60.6mg，0.196mmol)和Xphos Pd G2(3.51mg，4.46μmol)。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在55℃下加热另外20h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(5mL)和水(1mL)稀释。使用移液管吸出底部水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗产物。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到4g ISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用0％-50％己烷/乙酸乙酯经10min梯度洗脱来纯化，以获得略微不纯的4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(8C)(60mg，55％产率)，m/z(429,M+H)。
步骤4：4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003664517120000261
将含有在MeOH(3mL)中的4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(50mg，0.117mmol)、10％Pd-C(31.0mg，0.029mmol)和甲酸铵(200mg，3.17mmol)的混合物在40℃下加热4h。将反应混合物通过硅藻土塞过滤，并且浓缩至干。将残余物吸收于乙酸乙酯(10mL)中，并且用水(2X2mL)和饱和NaCl水溶液(1X2mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8D)。
步骤5：
将粗4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯用50％TFA(2mL)处理30min，并且浓缩至干，并且对其进行HPLC纯化。将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20分钟10％-50％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥，以获得2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑(19mg，0.055mmol，46.8％产率，两个步骤)，m/z(331,M+H)。HPLC tR 0.73min(分析型HPLC方法F)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.15-8.12(m,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(br s,2H),7.59(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.37-7.33(m,1H),7.27-7.21(m,1H),3.87(s,3H),3.25(br m,2H),2.90-2.82(m,3H),1.95-1.87(m,2H),1.86-1.77(m,2H)。
实施例9
6-(哌啶-4-基)-2-(吡啶-4-基)-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000262
步骤1和2：4-(7-(吡啶-4-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003664517120000271
向在螺帽小瓶中的含有4-溴吡啶,HCl(16.32mg，0.084mmol)、6-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-9H-咔唑(25mg，0.076mmol)和Xphos Pd G2(1.501mg，1.908μmol)的混合物中添加THF(1mL)，随后添加3N磷酸三钾水溶液(0.153mL，0.458mmol)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在45℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温，并且添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(29.5mg，0.095mmol)和另外量的Xphos Pd G2(1.501mg，1.908μmol)。将小瓶在氮气气氛下再密封，并且泵吸/吹扫并放置，并且在65℃下加热20h。将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)和水(1mL)稀释，并且使用移液管通过抽吸倾析出底部水层。将有机层通过硅藻土塞过滤和Na2SO4反应混合物，并且浓缩至干，以获得4-(7-(吡啶-4-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(9A)(35mg，粗品)，m/z(426,M+H)。
步骤3：
将4-(7-(吡啶-4-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(35mg，0.082mmol)溶解在TFA(2mL)中，并且搅拌30min。浓缩反应混合物，并且对残余物进行HPLC纯化。将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20分钟10％-50％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥，以获得2-(吡啶-4-基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9H-咔唑(13mg，0.040mmol，48.6％产率)，m/z(326.2,M+H)。HPLC tR 0.66min(分析型HPLC方法F)。部分1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.44-11.40(m,1H),8.67(br s,2H),8.31-8.26(m,1H),8.25-8.20(m,1H),7.88-7.77(m,3H),7.63-7.53(m,2H),7.52-7.45(m,1H),6.24(br s,1H)。
实施例10
1,3,4-三甲基-5-(4-甲基-6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003664517120000272
步骤1：4-溴-5'-氯-2-甲基-2'-硝基-1,1'-联苯
Figure BDA0003664517120000273
向在螺帽小瓶中的含有2-溴-4-氯-1-硝基苯(100mg，0.423mmol)、(4-溴-2-甲基苯基)硼酸(100mg，0.465mmol)和Pd(dppf)Cl2(15.47mg，0.021mmol)的混合物中添加THF(3mL)，随后添加3N磷酸三钾水溶液(0.423mL，1.269mmol)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在65℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(10mL)和水(2mL)稀释。振荡反应混合物，并且使用巴斯德吸管吸出底部水层，将其干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗材料。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到24g ISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用0％-10％己烷/乙酸乙酯经10min梯度洗脱来纯化，以获得4-溴-5'-氯-2-甲基-2'-硝基-1,1'-联苯(10C)(130mg，85％纯)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20-8.14(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.59(dd,J＝9.3,2.0Hz,2H),7.48-7.43(m,1H),7.14-7.07(m,1H),2.05(s,3H)。
步骤2：2-溴-6-氯-4-甲基-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000281
将含有4-溴-5'-氯-2-甲基-2'-硝基-1,1'-联苯(130mg，0.398mmol)和三苯基膦(261mg，0.995mmol)的混合物悬浮于20mL小瓶中的1,2-二氯苯(2mL)中。将小瓶在氮气气氛下吹扫并密封，并且在175℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，并且装到5g干硅胶ISCO预柱(装配到24g ISCO硅胶柱上)中，并且使用Teledyne ISCO***用0％-50％己烷/乙酸乙酯经15min梯度洗脱来纯化，以获得2-溴-6-氯-4-甲基-9H-咔唑(10D)(100mg，0.339mmol，85％产率)，m/z(295,M+H)。
步骤3：6-氯-4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000282
向在螺帽小瓶中的含有2-溴-6-氯-4-甲基-9H-咔唑(0.5g，1.697mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.539g，2.122mmol)、乙酸钾(0.500g，5.09mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.062g，0.085mmol)的混合物中添加DMF(5mL)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在85℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，并且用10％LiCl水溶液(25mL X2)和饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗材料。将残余物再溶解在DCM(20mL)中，吸附到少量硅胶(10g)上，并且在ISCO硅胶色谱***上使用40g ISCO硅胶柱用Hex/EtOAc(0％-50％)经15min梯度纯化，以获得6-氯-4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-9H-咔唑(10E)(400mg，1.171mmol，69.0％产率)，m/z(342,M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51-11.47(m,1H),8.13-8.10(m,1H),7.68(s,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.29(s,1H),2.79(s,3H),1.36-1.31(m,12H)。
步骤4和5：4-(5-甲基-7-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003664517120000283
向在螺帽小瓶中的含有6-氯-4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-9H-咔唑(50mg，0.146mmol)、5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(33.2mg，0.154mmol)和Xphos Pd G2(2.88mg，3.66μmol)的混合物中添加THF(1mL)，随后添加磷酸三钾水溶液(0.293mL，0.878mmol)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在55℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温，并且添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(56.6mg，0.183mmol)。将反应混合物加盖并排空，并且用氮气回填，并且在65℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(5mL)和水(1mL)稀释，并且使用移液管吸出底部水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗产物。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到4g ISCO硅胶柱上，并且使用TeledyneISCO***用5％-100％己烷/乙酸乙酯经10min梯度洗脱来纯化，以获得4-(5-甲基-7-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(10F)(60mg，0.121mmol，82％产率)，m/z(498,M+H)。
步骤6和7：
向含有在MeOH(2mL)中的4-(5-甲基-7-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9H-咔唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(50mg，0.100mmol)的溶液中添加甲酸铵(100mg，1.586mmol)和10％Pd-C(26.7mg，0.025mmol)。将小瓶密封，并且在40℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，并且通过硅藻土塞过滤，并且用乙酸乙酯(约10mL)冲洗硅藻土垫。将滤液用水(2X2mL)和饱和NaCl水溶液(1mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得4-(5-甲基-7-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，m/z(500,M+H)。
将4-(5-甲基-7-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在DCM(1mL)中，并且添加TFA(1mL)。将反应混合物搅拌30min，并且浓缩至干。将残余物再悬浮于***(约2mL)中，在超声发生器中超声处理，以获得白色固体。将固体过滤，并且用另外的***洗涤并干燥，以获得1,3,4-三甲基-5-(4-甲基-6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮,TFA(10)(35mg，0.065mmol，64.4％产率)，m/z(400,M+H)。HPLC tR 0.65min(分析型HPLC方法E)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08-8.04(m,1H),7.51-7.45(m,2H),7.38-7.34(m,1H),7.22-7.18(m,1H),6.89-6.86(m,1H),3.65(s,3H),3.61-3.54(m,2H),3.27-3.18(m,2H),3.16-3.07(m,1H),2.92-2.89(s,3H),2.27-2.15(m,8H),2.14-2.00(m,2H)。
使用用于制备实施例10的类似程序制备表1中的实施例。
表1
Figure BDA0003664517120000291
Figure BDA0003664517120000301
实施例14
3-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000302
步骤1：4'-氯-3'-甲基-2-硝基-1,1'-联苯
Figure BDA0003664517120000303
向在螺帽小瓶中的含有1-溴-2-硝基苯(889mg，4.40mmol)、(4-氯-3-甲基苯基)硼酸(750mg，4.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(81mg，0.110mmol)的混合物中添加THF(15mL)，随后添加磷酸三钾水溶液(4.40mL，13.20mmol)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在60℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，并且弃去底部水层，并且将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗产物。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到40g ISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用0％-50％己烷/乙酸乙酯经20min梯度洗脱来纯化，以获得4'-氯-3'-甲基-2-硝基-1,1'-联苯(14C)(1.04g，4.20mmol，95％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03-7.99(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.68-7.62(m,1H),7.58-7.54(m,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),2.37(s,3H)。
步骤2：2-氯-3-甲基-9H-咔唑(14D)和2-氯-1-甲基-9H-咔唑(14E)
Figure BDA0003664517120000304
将含有在1,2-二氯苯(15mL)中的4'-氯-3'-甲基-2-硝基-1,1'-联苯(1g，4.04mmol)和三苯基膦(2.383g，9.08mmol)的溶液用氮气吹扫，并且在氮气下在180℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，并且在真空中除去溶剂，以获得浆液。将残余物经由ISCO(0％-20％，Hex/EtOAc；80g柱)纯化。分离出2-氯-3-甲基-9H-咔唑(14D)和2-氯-1-甲基-9H-咔唑(14E)的混合物(800mg，m/z(215,M+H))。1H NMR显示约1/1异构体混合物。
步骤3：
Figure BDA0003664517120000311
经30min时间段，向含有在DMF(10mL)中的2-氯-3-甲基-9H-咔唑(450mg，2.086mmol)/2-氯-1-甲基-9H-咔唑的混合物的溶液中添加含有在DMF(5mL)中的NBS(390mg，2.191mmol)的溶液。将反应混合物搅拌另外1h，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用10％LiCl水溶液(3X30mL)和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用SFC纯化技术纯化反应混合物，以获得单独的异构体。制备条件：制备型柱：IC(5X25cm，5μm)；BPR压力，100巴；温度，35℃；流速，350mL/min；流动相，CO2/MeOH(75/25)；检测器波长，220nm。产物6-溴-2-氯-3-甲基-9H-咔唑(14F)作为第二个峰洗脱(170mg)，m/z(294,M+H)。使用1HNMR证实结构。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60-11.56(m,1H),8.37(d,J＝1.7Hz,1H),8.05-8.00(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.24-7.20(m,1H),2.58(s,3H)。
步骤4：4-(7-氯-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003664517120000312
向在螺帽小瓶中的含有6-溴-2-氯-3-甲基-9H-咔唑(170mg，0.577mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(187mg，0.606mmol)和Pd(dppf)Cl2(10.56mg，0.014mmol)的混合物中添加THF(5mL)，随后添加3N磷酸三钾水溶液(0.577mL，1.731mmol)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在55℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(20mL)和水(2mL)稀释，使用移液管除去底部水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗产物。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到24g ISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用0％-30％己烷/乙酸乙酯经15min梯度洗脱来纯化，以获得4-(7-氯-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(14H)(159mg，69.4％产率)，m/z(397,M+H)。
步骤5a：8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0003664517120000313
向在螺帽小瓶中的含有6-溴-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(1g，4.72mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.317g，5.19mmol)、乙酸钾(1.388g，14.15mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.173g，0.236mmol)的混合物中添加二噁烷(20mL)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在95℃下加热6h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，并且用水(两次)和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗产物。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到24g ISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用5％-100％己烷/乙酸乙酯经15min梯度洗脱来纯化，以获得8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(14L)(0.97g，3.74mmol，79％产率)，电离为硼酸单甲酯，m/z(177.8/179)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81-8.78(m,1H),8.51(s,1H),7.57(d,J＝1.0Hz,1H),2.59-2.54(m,3H),1.37-1.32(m,12H)。
步骤5b：1,3,4-三甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003664517120000321
向在螺帽小瓶中的含有5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(275mg，1.273mmol)、双(频哪醇合)二硼(372mg，1.464mmol)、乙酸钾(375mg，3.82mmol)和Pd(dppf)Cl2(46.6mg，0.064mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(5mL)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在90℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释，并且通过硅藻土垫过滤。将过滤并浓缩的粗残余物再溶解在DCM(20mL)中，吸附到少量硅胶(5g)上，并且在ISCO硅胶色谱***上使用12g ISCO硅胶柱用Hex/EtOAc(5％-100％)经10min梯度纯化，以获得1,3,4-三甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(14N)(200mg，0.760mmol，59.7％产率)，m/z(264,M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(s,1H),3.61-3.51(s,3H),2.36(s,3H),2.13(br s,3H),1.35-1.31(m,12H)。
步骤5c：8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0003664517120000322
向在螺帽小瓶中的含有6-溴-8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(1g，4.39mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.225g，4.82mmol)、乙酸钾(1.291g，13.16mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.160g，0.219mmol)的混合物中添加二噁烷(20mL)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在95℃下加热6h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，并且用水(两次)和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗材料。将粗产物悬浮于己烷/***(约100mL，9/1)中，使用超声发生器超声处理30min，并且通过硅藻土垫过滤。用另外的己烷/***冲洗固体，并且浓缩黄色滤液，以获得8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(14P)(1g，3.63mmol，83％产率)，在LCMS上电离为硼酸酯，m/z(193)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59-8.54(m,1H),8.51-8.47(m,1H),7.02(s,1H),4.02(s,3H),1.35(s,12H)。
步骤5：4-(6-甲基-7-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-9H-咔唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003664517120000331
向在螺帽小瓶中的含有8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(23.50mg，0.091mmol)、4-(7-氯-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(30mg，0.076mmol)和Xphos Pd G2(1.487mg，1.890μmol)的混合物中添加THF(1mL)，随后添加3N磷酸三钾水溶液(0.076mL，0.227mmol)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在55℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(5mL)稀释，并且通过使用移液管除去底部水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗产物。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到4g ISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用5％-100％己烷/乙酸乙酯经10min梯度洗脱来纯化，以获得4-(6-甲基-7-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-9H-咔唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(14I)(28mg，0.057mmol，75％产率)，m/z(494,M+H)。
步骤6：4-(6-甲基-7-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003664517120000332
向含有在MeOH(4mL)中的4-(6-甲基-7-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-9H-咔唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(28mg，0.057mmol)的溶液中添加甲酸铵(500mg，7.93mmol)，随后添加Pd(OH)2(15mg，0.021mmol)。将反应混合物密封在配备有特氟隆衬里的减压隔帽的40mL小瓶中，并且在55℃下加热。将反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯(20mL)稀释，并且通过硅藻土垫过滤。将滤液用水(2X5mL)和饱和NaCl水溶液(1X5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到4g ISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用5％-100％己烷/乙酸乙酯经10min梯度洗脱来纯化，以获得4-(6-甲基-7-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(14J)(25mg，0.050mmol，89％产率)，m/z(496,M+H)。
步骤7：
向含有在DCM(1mL)中的4-(6-甲基-7-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.040mmol)的溶液中添加TFA(1mL，12.98mmol)。将反应混合物搅拌30min，并且浓缩至干。将残余物悬浮于***(2mL)中，并且超声处理直至获得细粉末。将固体过滤，并且用另外的***冲洗并干燥，以获得3-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑,TFA(20mg，0.037mmol，92％产率)，m/z(396,M+H)。HPLC tR 0.67min(分析型HPLC方法E)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.69-8.65(m,1H),8.51-8.47(m,1H),8.05-7.99(m,2H),7.63-7.60(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.36-7.30(m,1H),3.62-3.54(m,2H),3.29-3.18(m,2H),3.17-3.04(m,1H),2.73-2.69(s,3H),2.46(s,3H),2.26-2.17(m,2H),2.13-1.99(m,2H)。
实施例15
2-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,4-二甲基-6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000341
步骤1：2-(4-溴-2,3-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0003664517120000342
向在干冰丙酮浴中冷却至-78℃的含有在THF(20mL)中的1-溴-4-碘-2,3-二甲基苯(975mg，3.14mmol)的溶液中滴加BuLi(1.380mL，3.45mmol)。将反应混合物搅拌30min，并且滴加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.768mL，3.76mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌另外30min，并且升温至大约-10℃，持续1h。用饱和氯化铵(5mL)淬灭反应混合物。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用水(2X20mL)和饱和NaCl水溶液(1X20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到24g ISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用0％-30％己烷/乙酸乙酯经15min梯度洗脱来纯化，以获得2-(4-溴-2,3-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(15B)(620mg，1.993mmol，63.6％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48-7.38(m,1H),7.30-7.27(m,1H),2.56(s,3H),2.41(s,3H),1.37(s,12H)。
步骤2：4-溴-5'-氯-2,3-二甲基-2'-硝基-1,1'-联苯
Figure BDA0003664517120000343
向在螺帽小瓶中的含有2-(4-溴-2,3-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(600mg，1.929mmol)、2-溴-4-氯-1-硝基苯(502mg，2.122mmol)和Pd(dppf)Cl2(70.6mg，0.096mmol)的混合物中添加THF(7.5mL)，随后添加3N磷酸三钾水溶液(0.643mL，1.929mmol)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在60℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(25mL)和水(2mL)稀释，使用移液管吸出底部水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗产物。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到24gISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用0％-30％己烷/乙酸乙酯经15min梯度洗脱来纯化，以获得4-溴-5'-氯-2,3-二甲基-2'-硝基-1,1'-联苯(15D)(620mg，约85％纯度)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.33-7.30(m,1H),6.85-6.79(m,1H),2.47-2.44(3,3H),2.09(s,3H)。
步骤3：2-溴-6-氯-3,4-二甲基-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000344
将含有在1,2-二氯苯(10mL)中的4-溴-5'-氯-2,3-二甲基-2'-硝基-1,1'-联苯(620mg，1.820mmol)和三苯基膦(1194mg，4.55mmol)的溶液在氮气气氛下在170℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物再溶解在DCM(50mL)中，吸附到少量硅胶(10g)上，并且在ISCO硅胶色谱***上使用40g ISCO硅胶柱用己烷/乙酸乙酯(0％-30％)经20min梯度纯化，以获得2-溴-6-氯-3,4-二甲基-9H-咔唑(15E)(150mg，85％纯度)，m/z(308,M-H)-。
步骤4：6-氯-2-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,4-二甲基-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000351
向在螺帽小瓶中的含有粗2-溴-6-氯-3,4-二甲基-9H-咔唑(40mg，0.130mmol)、8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(37.4mg，0.136mmol)和Pd(dppf)Cl2(4.74mg，6.48μmol)的混合物中添加THF(1.5mL)，随后添加磷酸三钾水溶液(0.130mL，0.389mmol)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在60℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(5mL)稀释，并且使用移液管吸出底部水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗产物。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到4g ISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用0％-100％己烷/乙酸乙酯经10min梯度洗脱来纯化，以获得6-氯-2-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,4-二甲基-9H-咔唑(15F)(50mg)，m/z(377,M+H)。所述材料被杂质污染。将其按原样用于下一步骤。
步骤5：4-(7-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003664517120000352
向在螺帽小瓶中的含有6-氯-2-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,4-二甲基-9H-咔唑(约50mg，粗品)、Xphos Pd G2(2.55mg，3.24μmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(44.1mg，0.143mmol)的反应混合物中添加THF(1.5mL)，随后添加3N磷酸三钾水溶液(0.130mL，0.389mmol)。小瓶配备有特氟隆衬里的隔帽。将***在真空下抽空(经由来自氮气/真空歧管线的针)，并且用氮气回填。将所述程序重复三次。移除针，并且将小瓶在60℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(5mL)稀释，并且使用移液管吸出底部水层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得粗产物。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到4g ISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用0％-100％己烷/乙酸乙酯经10min梯度洗脱来纯化，以获得4-(7-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(15G)(31mg，约85％纯度)，m/z(524,M+H)。
步骤6：4-(7-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003664517120000361
向含有在MeOH(3mL)中的4-(7-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(30mg，0.057mmol)的溶液中添加甲酸铵(250mg，3.96mmol)，随后添加Pd(OH)2(15mg，0.021mmol)。将反应混合物搅拌并在55℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释，并且通过硅藻土垫过滤。将滤液用水(2X5mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物溶解在少量DCM中，并且装到4g ISCO硅胶柱上，并且使用Teledyne ISCO***用5％-100％己烷/乙酸乙酯经10min梯度洗脱来纯化，以获得不纯的4-(7-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15H)(26mg)，m/z(526,M+H)。
步骤7：
将含有在DCM(1mL)中的4-(7-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.057mmol)的溶液用TFA(0.5mL，6.49mmol)处理，并且搅拌30min。将反应混合物浓缩至干，并且对残余物进行HPLC纯化。将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，19X200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：经20分钟6％-46％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥，以获得2-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,4-二甲基-6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑,TFA(18mg，0.033mmol，58.5％产率)，m/z(426,M+H)。HPLC tR1.1min(分析型HPLC方法F)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27-11.21(m,1H),8.58-8.53(m,1H),8.50-8.47(m,1H),8.12-8.05(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.35-7.25(m,2H),7.12-7.05(m,1H),4.03(s,3H),3.48-3.40(m,1H),3.15-2.99(m,4H),2.87-2.85(m,3H),2.34(s,3H),2.10-1.90(m,4H)。
使用用于制备实施例15的类似程序制备表2中的实施例。
表2
Figure BDA0003664517120000362
实施例18
5-(6-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-4-甲基-9H-咔唑-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003664517120000371
向含有在MeOH(1mL)中的1,3,4-三甲基-5-(4-甲基-6-(哌啶-4-基)-9H-咔唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮,TFA(15mg，0.029mmol)和TEA(20μL，0.143mmol)的溶液中添加2,2-二甲基环氧乙烷(20mg，0.277mmol)。将反应混合物搅拌20h并浓缩。将残余物悬浮于水(约2mL)中，并且在超声发生器中超声处理20min直至形成细粉末。将固体过滤，并且用另外的水冲洗并干燥，以获得5-(6-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-4-甲基-9H-咔唑-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(10mg，0.020mmol，69.0％产率)，m/z(472,M+H)。HPLC tR0.68min(分析型HPLC方法E)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(s,1H),7.48(s,1H),7.45-7.40(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.18(s,1H),6.85(s,1H),3.65(s,3H),3.27-3.12(m,2H),2.90(s,3H),2.80-2.64(m,1H),2.56-2.38(m,4H),2.24(s,3H),2.18(s,3H),2.10-1.96(m,2H),1.96-1.84(m,2H),1.31-1.25(s,6H)。
使用用于制备实施例18的类似程序制备表3中的实施例。
表3
Figure BDA0003664517120000372
Figure BDA0003664517120000381
实施例26
2-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,4-二甲基-6-(哌啶-3-基)-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000382
实施例27
2-(二甲基氨基)-1-(3-(7-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003664517120000383
步骤1：4-氯-2,3-二甲基苯酚
Figure BDA0003664517120000384
在室温下向在乙腈(16.7mL)中的2,3-二甲基苯酚(204mg，1.67mmol)的溶液中添加pTsOH(635mg，3.34mmol)。在完全溶解后，随后一次性添加N-氯代琥珀酰亚胺(223mg，1.67mmol)。在2h后，添加另一等分试样的N-氯代琥珀酰亚胺(32mg，0.240mmol)。将反应混合物再搅拌1h，然后用水稀释，并且添加过量的固体Na2SO3以淬灭过量的试剂。将反应混合物用EtOAc稀释，并且将水层用EtOAc萃取三次。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以获得粗白色固体。将此材料吸收于DCM中，并且加载到硅胶上，用于通过柱色谱用Hex/DCM 0-70％洗脱，然后用Hex/EtOAc 0-100％洗脱来纯化，以获得4-氯-2,3-二甲基苯酚(220mg，1.41mmol，84％产率)。HPLC tR 0.85min(分析型HPLC方法TS1)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.58(d,J＝8.7Hz,1H),4.70(br s,1H),2.33(s,3H),2.20(s,3H)。
步骤2：三氟甲烷磺酸4-氯-2,3-二甲基苯酯
Figure BDA0003664517120000391
向冷却至0℃的在DCM(42.6mL)中的4-氯-2,3-二甲基苯酚(1g，6.39mmol)和Et3N(2.67ml，19.2mmol)的溶液中添加Tf2O(1.40mL，8.30mmol)。将混合物缓慢升温至室温。在2h后，通过添加水和DCM淬灭反应。将水层用DCM萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗材料溶解在甲苯中，并且加载到硅胶上，用于通过硅胶柱色谱用Hex/EtOAc 0-40％洗脱来纯化，以获得三氟甲烷磺酸4-氯-2,3-二甲基苯酯(1.27g，68.9％产率)。HPLC tR 1.07min(分析型HPLC方法TS1)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),2.39(s,3H),2.33(s,3H)。
步骤3：2-(4-氯-2,3-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0003664517120000392
将在1,4-二噁烷(23.1mL)中的三氟甲烷磺酸4-氯-2,3-二甲基苯酯(1.00g，3.46mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.41g，5.54mmol)、乙酸钾(1.02g，10.4mmol)和PdCl2(dppf)(0.127g，0.173mmol)的溶液用氮气脱气10min。将反应混合物密封，并且在100℃下搅拌15h。在完成后，将反应混合物用DCM稀释并过滤。运行相同规模的一式两份反应混合物，然后合并两种混合物。将粗滤液浓缩，再溶解在DCM中，研磨，并且再次过滤，以在浓缩滤液后获得棕色油状物。将此材料吸收于甲苯中，并且加载到硅胶上，用于通过柱色谱用Hex/DCM 0-50％洗脱来纯化，以获得2-(4-氯-2,3-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.42g，5.32mmol)。HPLC tR1.13min(分析型HPLC方法TS1)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),2.51(s,3H),2.34(s,3H),1.34(s,12H)。
步骤4：5'-溴-4-氯-2,3-二甲基-2'-硝基-1,1'-联苯
Figure BDA0003664517120000393
向在1,4-二噁烷(15mL)中的4-溴-2-碘-1-硝基苯(753mg，2.30mmol)、2-(4-氯-2,3-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(612mg，2.30mmol)和Pd(Ph3P)4(133mg，0.115mmol)的溶液中添加2M磷酸三钾水溶液(3.44mL，6.88mmol)，并且将两相混合物用氮气脱气10min。将小瓶密封，并且在100℃下搅拌17h。在完成后，将反应混合物冷却至室温。运行相同规模的一式两份反应混合物，然后合并两种反应混合物。将材料浓缩，并且用DCM和水稀释。将有机层分离，并且将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗材料吸收于甲苯中，并且加载到硅胶上，用于通过硅胶柱色谱用Hex/DCM 0-30％洗脱来纯化，以获得1.59g被少量副产物污染的5'-溴-4-氯-2,3-二甲基-2'-硝基-1,1'-联苯。HPLC tR 1.22min(分析型HPLC方法TS1)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.46(d,J＝2.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),2.39(s,3H),2.05(s,3H)。
步骤5：6-溴-2-氯-3,4-二甲基-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000401
向在邻二氯苯(15mL)中的5'-溴-4-氯-2,3-二甲基-2'-硝基-1,1'-联苯(4.60mmol)的溶液中添加三苯基膦(3.0g，11.5mmol)。将混合物用氮气脱气，密封，并且在180℃下加热14h。在完成后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。将粗材料溶解在DCM中，用于装载到硅胶上，用于通过硅胶柱色谱用Hex/DCM 0-30％洗脱来纯化，以获得6-溴-2-氯-3,4-二甲基-9H-咔唑(537mg，1.74mmol，38.0％产率)。HPLC tR 1.23min(分析型HPLC方法TS1)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ8.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.97(br s,1H),7.50(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),2.82(s,3H),2.51(s,3H)。
步骤6：5-(7-氯-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003664517120000402
向在1,4-二噁烷(2.2mL)中的6-溴-2-氯-3,4-二甲基-9H-咔唑(100mg，0.324mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(120mg，0.389mmol)和PdCl2(dppf)(11.9mg，0.016mmol)的溶液中添加磷酸三钾水溶液(2M，0.49mL，0.98mmol)。将两相混合物用氮气脱气5min。将混合物密封，并且在100℃下搅拌3h。在完成后，将反应混合物冷却至室温，浓缩，并且在DCM中加载到硅胶上，用于通过硅胶柱色谱用0-100％Hex/EtOAc洗脱来纯化，以获得5-(7-氯-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(111mg，0.270mmol，83％产率)。LCMS m/z411.5(M+H)+；HPLC tR 1.30min(分析型HPLC方法TS1)。
步骤7：5-(7-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003664517120000403
向在1,4-二噁烷(1.8mL)中的5-(7-氯-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(111mg，0.270mmol)、8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(97mg，0.351mmol)和氯(2-二环己基膦基-2'4'6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(10.6mg，0.014mmol)的溶液中添加磷酸三钾水溶液(2M，0.41mL，0.820mmol)。将两相混合物用氮气脱气5min。将混合物密封，并且在70℃下搅拌3h。在完成后，将反应混合物冷却至室温，浓缩，吸收于DCM中，并且加载到硅胶上，用于通过硅胶柱色谱用0-100％Hex/EtOAc洗脱来纯化，以获得5-(7-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。认为材料是定量的(0.270mmol)。LCMS m/z 524.6(M+H)+；HPLC tR1.16min(分析型HPLC方法TS1)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ8.34(s,1H),8.27-8.23(m,2H),8.12(br s,1H),7.47(br d,J＝8.1Hz,1H),7.41(br d,J＝9.1Hz,1H),7.29(br s,1H),7.21(s,1H),6.84(d,J＝1.1Hz,1H),4.06(s,3H),3.75-3.61(m,2H),2.92(br s,3H),2.62(br t,J＝5.9Hz,2H),2.36(s,3H),2.04(s,2H),1.55(s,9H)。
步骤8：实施例26
在0℃下向在DCM(2mL)中的5-(7-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.270mmol)和三乙基硅烷(0.43mL，2.70mmol)的溶液中缓慢添加TFA(2mL)。在45min后，浓缩反应混合物。将一部分的此材料(1/7)溶解在MeOH中，用于用以下条件通过制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，19X200mm，5μm颗粒，流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20分钟9％-49％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥，以获得2-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,4-二甲基-6-(哌啶-3-基)-9H-咔唑(13.7mg，0.031mmol，81％产率)。LCMS m/z426.2(M+H)+；HPLC tR 1.27min(分析型HPLC方法D)。选择NMR峰：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.11(br s,1H),8.47(br s,1H),8.43(s,1H),8.10(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(br d,J＝8.1Hz,1H),7.30(s,1H),7.04(s,1H),4.02(s,3H),2.85(s,3H),2.32(s,3H)。
步骤9：实施例27
在室温下，向在DMF(1mL)中的一部分的来自步骤8的材料(1/7，0.0386mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(15mg，0.145mmol)和Et3N(0.054ml，0.386mmol)中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷(trioxatriphosphorinane)-2,4,6-三氧化物(50％，在DMF中，0.068mL，0.116mmol)。在搅拌14h后，通过添加水、1.5M K2HPO4水溶液和DCM淬灭反应。将有机层分离并浓缩。将粗残余物吸收于DMF中，用于用以下条件通过制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，19X200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：经20分钟11％-51％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥，以获得2-(二甲基氨基)-1-(3-(7-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-基)乙-1-酮,TFA(5.8mg，9.08μmol，23.53％产率)。LCMS m/z 511.4(M+H)+；HPLC tR1.37min(分析型HPLC方法D)。选择NMR峰：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.47(s,1H),8.43(s,1H),8.12(br d,J＝19.4Hz,1H),7.47(br d,J＝8.2Hz,1H),7.41-7.31(m,1H),7.30(s,1H),7.05(s,1H),4.02(s,3H),2.32(s,3H)。
实施例28
2-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,4-二甲基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-基)-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000411
将2-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,4-二甲基-6-(哌啶-3-基)-9H-咔唑(1/7，0.0386mmol)和Et3N(0.027mL，0.193mmol)在DMF(1mL)中混合。在室温下，将四氢-4H-吡喃-4-酮(22mg，0.220mmol)添加到混合物小瓶中，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.302mmol)。在搅拌14h后，通过添加水、1.5M K2HPO4水溶液和DCM淬灭反应混合物。将有机层分离并浓缩。将粗残余物吸收于DMF中，用于用以下条件通过制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，19X200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经25分钟5％-47％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥，以获得2-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,4-二甲基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-基)-9H-咔唑(11.1mg，0.021mmol，54.6％产率)。LCMS m/z 510.4(M+H)+；HPLC tR 1.30min(分析型HPLC方法D)。选择NMR峰：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.13(br s,1H),8.51(s,1H),8.45(s,1H),8.08(br s,1H),7.42(br d,J＝7.9Hz,1H),7.30(br d,J＝8.5Hz,1H),7.28(br s,1H),7.06(br s,1H),4.00(s,3H),2.83(br s,3H),2.31(br s,3H)。
实施例29
6-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,4-二甲基-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000421
实施例30
2-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,4-二甲基-6-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)-9H-咔唑
Figure BDA0003664517120000422
步骤1：3-(7-氯-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003664517120000423
将6-溴-2-氯-3,4-二甲基-9H-咔唑(153mg，0.496mmol)、3-碘代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(281mg，0.992mmol)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(185mg，0.744mmol)、Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6(5.56mg，4.96μmol)和Na2CO3(210mg，1.98mmol)置于带有衬有隔膜的盖和搅拌棒的小瓶中。接下来，添加1,4-二噁烷(8.3mL)，并且将悬浮液用氮气脱气5分钟。向单独的小瓶中添加氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物(5.45mg，0.025mmol)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(7.98mg，0.030mmol)，将其排空，并且用氮气回填，随后用1,4-二噁烷(1.7mL)回填。将此溶液用氮气脱气10分钟并搅拌。将所得悬浮液添加到反应混合物中，然后将内容物用氮气脱气另外10分钟。在搅拌下用34W KSH150B凯西尔(Kessil)蓝色生长灯(461nm)将所得悬浮液辐照16h。在完成后，将反应混合物过滤，浓缩，并且在硅胶柱色谱上装载在甲苯中的粗材料并用0-100％Hex/DCM、然后用0-50％EtOAc洗脱柱来纯化，以获得3-(7-氯-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(124mg，65％产率)。LCMS m/z 329.0(M–(叔丁基)+H)+；HPLC tR 1.18min(分析型HPLC方法TS1)。
步骤2：3-(7-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003664517120000431
向在1,4-二噁烷(2.2mL)中的3-(7-氯-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(124mg，0.322mmol)、8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(115mg，0.419mmol)和氯(2-二环己基膦基-2'4'6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(12.67mg，0.016mmol)的溶液中添加磷酸三钾水溶液(2M，0.48mL，0.96mmol)，并且将两相混合物用氮气脱气5min。将混合物密封，并且在70℃下搅拌3h。在完成后，将反应混合物浓缩，溶解在DCM中，并且加载到硅胶上，用于通过硅胶柱色谱用0-100％Hex/EtOAc洗脱来纯化，以获得3-(7-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。LCMS m/z 498.6(M+H)+；HPLC tR 1.06min(分析型HPLC方法TS1)。1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ8.46(s,1H),8.34(s,1H),8.25-8.23(m,1H),8.15(s,1H),7.47-7.42(m,2H),7.22(s,1H),6.83(d,J＝1.2Hz,1H),4.44(t,J＝8.6Hz,2H),4.15-4.06(m,2H),4.04(s,3H),3.99-3.91(m,1H),2.90(s,3H),2.36(s,3H),1.51(s,9H)。
步骤3：实施例29
在室温下，向在DCM(2mL)中的3-(7-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.215mmol)的溶液中添加TFA(1mL)。在搅拌10min后，浓缩反应混合物，以获得3-(7-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5,6-二甲基-9H-咔唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯,TFA(0.215mmol)。LCMS m/z398.6(M+H)+；HPLC tR 0.64min(分析型HPLC方法TS1)。
步骤4：实施例30
将一部分(1/6)的来自步骤3的材料6-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,4-二甲基-9H-咔唑,TFA(0.0358mmol)溶解在DMF(1mL)中。依次添加Et3N(0.025mL，0.179mmol)和1-溴-2-(甲基磺酰基)乙烷(8.0mg，0.043mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后添加另一等分试样的以下中的每一种：Et3N(0.075mL，0.537mmol)和1-溴-2-(甲基磺酰基)乙烷(24mg，0.128mmol)。将反应混合物再搅拌1.5h，然后用几滴水和DMF稀释，用于用以下条件通过制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，19X200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：经20分钟13％-53％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥，以获得2-(8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,4-二甲基-6-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)-9H-咔唑(15.7mg，0.031mmol，87％产率)。LCMS m/z 504.2(M+H)+；HPLC tR 1.45min(分析型HPLC方法D)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.54(s,1H),8.46(s,1H),8.14(s,1H),7.51-7.42(m,2H),7.29(s,1H),7.08(s,1H),4.01(s,3H),3.84-3.77(m,1H),3.77-3.70(m,2H),3.29-3.21(m,2H),3.18(br t,J＝6.7Hz,2H),3.09(s,3H),2.89(br t,J＝6.6Hz,2H),2.84(s,3H),2.32(s,3H)。
使用用于制备实施例30的类似程序制备表4中的实施例。
表4
Figure BDA0003664517120000432
Figure BDA0003664517120000441
Figure BDA0003664517120000451
TLR7/8/9抑制报告测定
使用过表达人TLR7、TLR8或TLR9受体的HEK-BlueTM细胞(Invivogen)来使用诱导型SEAP(分泌型胚胎碱性磷酸酶)报告基因在融合至五个NF-κB和AP-1结合位点的IFN-β最小启动子的控制下筛选这些受体的抑制剂。简言之，将细胞接种到Greiner 384孔板中(对于TLR7每孔15000个细胞，对于TLR8每孔20,000个细胞，并且对于TLR9每孔25,000个细胞)，然后用在DMSO中的测试化合物处理以产生0.05nM-50μM的最终剂量反应浓度范围。在室温下进行30分钟的化合物预处理后，然后用TLR7配体(加地基莫德(gardiquimod)，最终浓度为7.5μM)、TLR8配体(R848，最终浓度为15.9μM)或TLR9配体(ODN2006，最终浓度为5nM)刺激细胞以激活诱导产生SEAP的NF-κB和AP-1。在37℃、5％CO2下孵育22h后，根据制造商的说明书通过添加HEK-BlueTM检测试剂(Invivogen)(允许检测SEAP的细胞培养基)来确定SEAP水平。抑制百分比被确定为与用已知抑制剂处理的孔相比，在用单独的激动剂加DMSO处理的孔中存在的HEK-Blue信号的降低％。
表5
TLR7/8/9报告测定数据
Figure BDA0003664517120000452
Figure BDA0003664517120000461

Claims (14)

1.一种式(I)的化合物，
Figure FDA0003664517110000011
或其盐，其中：
R1是H、R或-OR；
R2是-NHC(O)CH3或选自以下的环状基团：
Figure FDA0003664517110000012
X是O、-NH或-NR；
R3和R4独立地是H、R或-OR；
每个R独立地是C1-3烷基；
R5是：
Figure FDA0003664517110000013
R6是H或C1-3烷基；
每个R7独立地是C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R8是H、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基；并且
p是零、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R2是：
Figure FDA0003664517110000014
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中
R1是H；
R2是：-NHC(O)CH3或选自以下的环状基团：
Figure FDA0003664517110000015
R3是H或-CH3；
R4是H或-CH3；
R5是：
Figure FDA0003664517110000021
并且
R8是氢、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中X是O。
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中X是-NR。
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R4是H。
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R4是C1-3烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R是-CH3。
9.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R5是：
Figure FDA0003664517110000022
10.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R5是：
Figure FDA0003664517110000023
11.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物是：
Figure FDA0003664517110000024
Figure FDA0003664517110000031
Figure FDA0003664517110000041
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
13.根据权利要求1所述的化合物或其盐，用于在治疗自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的疗法中使用。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述自身免疫性疾病或慢性炎性疾病选自***性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化(MS)和干燥综合征。
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