JP2006513131A - ケチアピンヘミフマレートの結晶形 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ケチアピンヘミフマレートII型及びケチアピンヘミフマレートIII型と呼ばれる、ケチアピンヘミフマレート(I)の新規の結晶形に関する。ケチアピンヘミフマレートのこれらの新規の結晶形は、X線回折(XRD)又はフーリエ変換IR分光法(FTIR)、示差走査熱量測定(DSC)及び熱重量分析(TGA)を含む方法によって特徴付けされている。新規の結晶性ケチアピンヘミフマレートII型をそのクロロホルム溶媒和物及びそのジクロロメタン溶媒和物として調製する方法、III型をそのクロロホルム溶媒和物として調製する方法、及びI型の調製方法が提供される。

Description

本発明は、ケチアピンヘミフマレートの新規の結晶形及び該結晶形の生成方法に関する。
多くの医薬として活性な有機化合物は、2つ以上のタイプの内部結晶格子を備えた2つ以上のタイプの分子パッキングを有する状態で結晶化することができる。結果として生じるそれぞれの結晶構造は、例えば異なる単位格子を有することができる。化学構造は同一であるが内部構造が異なるというこのような現象は、多形性と呼ばれ、異なる分子構造を有する種は多形体と呼ばれる。
第2の外来分子、特に溶剤分子が薬理学的に活性の主要化合物の結晶構造中に規則正しく組み込まれるように、薬理学的に活性の多くの有機化合物が結晶化することもできる。この現象は偽多形性と呼ばれ、結果として生じる構造は偽多形体と呼ばれる。第2の分子が溶剤分子である場合、偽多形体を溶媒和物と呼ぶことができる。
医薬として有用な化合物の新しい多形体又は偽多形体を発見することにより、医薬生成物の性能特性を改善する機会が提供される。このような発見は、例えば目標放出プロフィール又はその他の所望の特性を有する薬剤の医薬剤形を構成するのに利用可能な、製剤科学者が有する材料のレパートリーを拡大する。このレパートリーが有用な化合物の新しい多形体又は偽多形体の発見により拡大されると明らかに有利である。多形体の概要、及び多形体の製薬上の用途に関しては、G.M. Wall, Pharm Manuf.3, 33(1986); J.K. Haleblian及びW.McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911(1969);及びJ.K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269(1975)を参照されたい。これらの全てを参考のため本明細書中に引用する。
化合物が固形で得られる条件を制御することによって、多形体及び偽多形体に影響を与えることができる。多形体間で異なり得る固体状態の物理特性は、例えば微粉砕された固形物の流動性を含む。流動性は、医薬生成物への加工中の材料の扱い易さに影響を与える。粉末化合物の粒子が容易に互いに流過しない場合には、製剤専門家は錠剤又はカプセル剤の調製の際にこの事実を考慮に入れなければならず、このことは、滑剤、例えばコロイド二酸化ケイ素、タルク、澱粉又は第三リン酸カルシウムの使用を必要とすることがある。
多形体間又は偽多形体で変化し得る医薬化合物の別の重要な固体状態特性は、水性媒質、例えば胃液中のその溶解速度である。患者の胃液中の活性成分の溶解速度は治療上の因果関係を有することができる。それというのも、この溶解速度は、経口投与された活性成分が患者の血流に達することができる速度に上限を課すからである。溶解速度はまた、シロップ、エレキシル、及びその他の液状薬剤を調製する上で考慮すべき事項である。化合物の固体状態の形態は、圧密化時の化合物の挙動及びその保存安定性にも影響を与えることがある。
これらの実際の物理特性は、単位格子内の分子の配座及び配向によって影響を受ける。単位格子内の分子の配座及び配向は、物質の特定の多形又は偽多形を特徴付けする。多形は、非晶質材料又は他の多形とは異なる熱力学的特性を生じさせることができる。熱力学的特性を用いることにより、多形体と偽多形体とを区別することができる。多形体と偽多形体とを区別するために用いることができる熱力学的特性は、研究室内で、毛管融点、熱重量分析(TGA)、示差走査熱量測定(DSC)及び示差熱分析(DTA)のような技術によって測定することができる。
特定の多形体又は偽多形体は、例えば固体13C NMR分光法及び赤外(IR)分光法によって検出可能な明確な分光特性を有することもできる。このことは溶媒和物である偽多形体が場合に特に当てはまる。なぜならば、第2の外来分子に起因する吸収又は共鳴が存在するからである。
粉末上X線結晶解析(粉末回折測定)を用いることにより、X線回折図を得ることができる。X線回折図は、異なる多形体及び偽多形体の結晶構造に関する情報を明らかにする。
ケチアピンヘミフマレートは、精神活性有機化合物である。この精神活性有機化合物は、脳内の多数の神経伝達物質受容体に対するアンタゴニストである。ケチアピンヘミフマレートは、中でも統合失調症を治療するのに有用である。ケチアピンヘミフマレートは例えば米国特許第4,879,288号明細書に教示されているように生成することができる。前記明細書を参考のため本明細書中に引用する。前記明細書中の手順により得られるケチアピンヘミフマレートに関するX線回折データ及びフーリエ変換IRデータを下記に示す。
ケチアピンの構造、2-[2-(4-ジベンゾ[b,f]][1,4]チアゼピン-11-イル-1-ピペラジニル)エトキシ]-エタノールフマレート(2:1)を以下に示す(I)。
Figure 2006513131
出願人は、ケチアピンヘミフマレートが、米国特許第4,879,288号明細書の教示内容に従って得られる材料とは異なる、有用な特性を有する種々の結晶形を成して存在し得る有機化合物の一例であることを発見した。具体的には、出願人は、処理用溶剤でケチアピンヘミフマレートを処理することにより、新規のケチアピンヘミフマレート偽多形を生成できることを発見した。
出願人の研究では、米国特許第4,879,288号明細書に記載された方法は、本発明の結晶形とは異なる、出願人がI型と称する結晶形を産出する。
発明の概要
1観点において、本発明は、ケチアピンヘミフマレートの新規の結晶形であって、7.8°, 11.9°, 12.5°, 15.7°, 23.0°及び23.4°, ±0.2° 2θにおけるX線反射； 639, 1112, 1395, 1616, 1711及び3423cm-1におけるFTIR分光法の吸収バンド；又は、吸熱ピークが約130℃及び約166℃にある示差走査熱量測定サーモグラムのうちのいずれか1つを特徴とすることができる、ケチアピンヘミフマレートの新規の結晶形に関する。この結晶形をIIと呼ぶ。
この結晶形は溶媒和物、特にクロロホルム又は塩化メチレン(ジクロロメタン)溶媒和物として存在することができる。従って別の観点において、本発明は、結晶性ジクロロメタン溶媒和物であって、X線反射が7.8°, 11.9°, 12.5°, 15.7°, 23.0°及び23.4°, ±0.2° 2θにあり、FTIR分光法の吸収バンドが639, 1112, 1395, 1616, 1711及び3423cm-1にあり、そして示差走査熱量測定のサーモグラムの吸熱ピークが約130℃及び約166℃にあることを特徴とする、結晶性ジクロロメタン溶媒和物に関する。
別の観点において、本発明は、クロロホルムを有する溶媒和物であって、X線反射が7.8°, 11.9°, 12.5°, 15.7°, 23.0°及び23.4°, ±0.2° 2θにあり、FTIRの吸収バンドが639, 1112, 1395, 1616, 1711及び3423cm-1にあり、そして示差走査熱量測定のサーモグラムの吸熱ピークが約130℃及び約166℃にあることを特徴とする、クロロホルムを有する溶媒和物。
別の実施態様の場合、本発明は、II型の1つ以上の特性を有する結晶性ケチアピンヘミフマレートの生成方法であって、ケチアピンヘミフマレートと、クロロホルム及び塩化メチレンから選択された処理用溶剤とを配合させ；該配合物を還流し；該配合物を還流後に、特にほぼ室温まで冷却し；そしてケチアピンヘミフマレートの結晶形を分離する工程を含む、II型の少なくとも1つの特性を有する結晶性ケチアピンヘミフマレートの生成方法に関する。
別の観点において、本発明は、II型の少なくとも1つの特性を有する結晶性ケチアピンヘミフマレートの生成方法であって、ケチアピンヘミフマレートを、クロロホルム及び塩化メチレンとから選択された処理用溶剤で処理し、そしてII型の少なくとも1つの特性を有する結晶性ケチアピンヘミフマレートを分離する工程を含む、II型の少なくとも1つの特性を有する結晶性ケチアピンヘミフマレートの生成方法に関する。この処理は、ケチアピンヘミフマレートと処理用溶剤とを配合させ；該配合物を還流し；該配合物を還流後に冷却し、そしてII型の少なくとも1つの特性を有する結晶性ケチアピンヘミフマレートを分離する工程を含む還流法によって行うことができる。この処理は、双極非プロトン性溶剤中のケチアピンヘミフマレートの溶液を溶解温度、特に約80℃で準備し；該溶液を、クロロホルムと塩化メチレンとから選択された処理用溶剤とを配合させ；該配合物を約20℃以下の温度まで冷却する工程を含む溶液法によって行うこともできる。
さらに別の実施態様の場合、本発明は、III型と称するケチアピンヘミフマレートの新規の結晶形であって、約8.9°, 11.8°, 15.3°, 19.4°, 23.0°及び23.4°, ±0.2° 2θにおけるX線反射、748, 758, 1402, 1607, 1715及び2883cm-1におけるFTIR分光法の吸収バンド、又は吸熱ピークが約111℃、約142℃及び約167℃にあるDSCサーモグラムのうちのいずれか1つの特性を有することができる、ケチアピンヘミフマレートの新規の結晶形に関する。
結晶形は溶媒和物、特にクロロホルム溶媒和物として存在することもできる。従って、別の観点において、本発明は、クロロホルム溶媒和物としてのケチアピンヘミフマレートであって、約8.9°, 11.8°, 15.3°, 19.4°, 23.0°及び23.4°, ±0.2° 2θにおけるX線反射、及び748, 758, 1402, 1607, 1715及び2883cm-1におけるFTIRの吸収バンドを特徴とする、クロロホルム溶媒和物としてのケチアピンヘミフマレートに関する。
別の観点において、本発明は、III型の1つの特性を有するケチアピンヘミフマレートの結晶形を、特にそのクロロホルム溶媒和物として生成する方法であって、ケチアピンヘミフマレートと双極非プロトン性溶剤との配合物を約80℃の温度で準備し；該配合物をクロロホルムと混合し；任意には該混合物を所定の保持時間、特に約14時間の保持時間にわたって保持し；その結果生じた混合物を冷却し；そしてケチアピンヘミフマレートIII型クロロホルム溶媒和物を該混合物から分離する工程を含むことを特徴とする、III型の1つの特性を有するケチアピンヘミフマレートの結晶形の生成方法に関する。
さらに別の観点において、本発明は、ケチアピンヘミフマレートの従来技術の結晶形Iの生成方法であって、水、アルカノール、特にイソプロピルアルコール又はメタノール、及び双極非プロトン性溶剤、特にジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及び1-メチル-2-ピロリドンから成る群から選択された溶剤中の約80℃のケチアピンヘミフマレートの溶液を準備し；該溶液を、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、トルエン、アセトン、アセトニトリル、イソブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はメチルtert-ブチルエーテルから成る群から選択された逆溶剤と配合させ、これにより懸濁液を獲得し、そして；該懸濁液からケチアピンヘミフマレートI型を分離する工程を含む、ケチアピンヘミフマレートの従来技術の結晶形Iの生成方法に関する。
さらに別の観点において、本発明は、ケチアピンヘミフマレートI型の生成方法であって、アルカノール、及び、双極非プロトン性溶剤と水との配合物から成る群から選択された溶剤中の約80℃のケチアピンヘミフマレートの溶液を準備し；該溶液を約20℃以下の温度まで冷却し；そして該混合物からケチアピンヘミフマレートI型を分離する工程を含む、ケチアピンヘミフマレートI型の生成方法に関する。
別の観点において、本発明はII型、III型、又はこれらのいずれかの任意の溶媒和物、特に塩化メチレン溶媒和物又はクロロホルム溶媒和物の形態の、微粉化されたケチアピンヘミフマレートに関する。
さらに別の観点において、本発明は医薬組成物であって、II型、III型又はこれらの塩化メチレン溶媒和物又はクロロホルム溶媒和物の少なくとも1つの特性を有するケチアピンヘミフマレート、及び1種以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の観点において、本発明は、ケチアピンヘミフマレートによる治療を必要とする哺乳動物の治療方法であって、II型、III型又はこれらの塩化メチレン溶媒和物又はクロロホルム溶媒和物の少なくとも1つの特性を有するケチアピンヘミフマレート、及び少なくとも1つの医薬として許容される賦形剤を含む治療上有効な量の医薬組成物を、前記哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物の治療方法に関する。
さらに別の観点において、本発明は、後懸濁法（post-suspension）及び後結晶化（post-crystallization）法から選択された、ケチアピンヘミフマレートの結晶形、特にI型の後処理法に関する。
後懸濁法は、分離されたケチアピンヘミフマレートI型を、ジアルキルケトン、芳香族炭化水素、シアノアルカン、ジアルキルエーテル、及び塩化メチレンから選択された後懸濁溶剤と配合させ；該配合物を還流時間にわたって還流し；該配合物を周囲温度まで冷却し；任意には所定の撹拌時間にわたって該懸濁液を撹拌し；そしてケチアピンヘミフマレートI型を分離する工程を含む。後懸濁溶剤の例は、アセトン、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン及びメチルt-ブチルエーテルを含む。
後結晶化法は、a)低級アルカノール、環状エーテル、酢酸エチル及び水から選択された後結晶化溶剤中の分離されたケチアピンヘミフマレートI型の溶液を、還流時間にわたって還流し；該溶液を周囲温度まで冷却することにより、懸濁液を生成し、任意には該懸濁液を所定の撹拌時間にわたって撹拌し；そしてケチアピンヘミフマレートI型を分離する工程を含む。
後結晶化溶剤の例は、水、エタノール、イソプロパノール、1-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン及び1,4-ジオキサンを含む。
発明の詳細な説明
本発明は、ケチアピンヘミフマレート(「QTP」)の新規の結晶形及びこれらの生成方法を提供する。本明細書中に使用されるケチアピンヘミフマレート及びQTPは、特に断りのない限り、2-[2-(4-ジベンゾ[b,f]][1,4]チアゼピン-11-イル-1-ピペラジニル)エトキシ]-エタノールフマレート(2:1)塩を意味する。
本発明のケチアピンヘミフマレートの新規の結晶形は、X線回折(XRD)又はFTIR分光法又は示差走査熱量測定(DSC)のいずれか1つによって特徴付けすることができる。本発明の新規の結晶形は溶媒和物、特に塩素化炭化水素を有する溶媒和物として存在することができる。加熱時には、溶媒和物は溶媒和溶剤を失う。溶媒和溶剤の放出(損失)は、熱重量分析(TGA)によって検出することができる。
本明細書中に使用されるケチアピンヘミフマレートは、任意の結晶形(多形体又は偽多形体)又は非晶質形、又はこれらの任意の組み合わせのケチアピンヘミフマレートを意味する。当業者には明らかなように、本発明の多形体及び偽多形体は概ね、種々異なる再結晶化溶剤系を介した結晶化によって選択的に得ることができる。出発材料は、ケチアピン、ケチアピンヘミフマレート又は任意のケチアピンヘミフマレート水和物、又は低級アルコール溶媒和物であってよい。出発ケチアピンヘミフマレートは非晶質形又は任意の結晶性結晶形であってもよい。
ケチアピン、11-ピペラジニルジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンヒドロクロリドの合成方法は、特に米国特許第4,879,288号明細書('288号特許明細書)に論議されている。'288号特許明細書全体を参考のため本明細書中に引用する。上述のようなケチアピンの調製に際して、2-(2-クロロエトキシ)エタノールは、11-ピペラジニルジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンヒドロクロリドと反応させられることにより、2-(2-(4-ジベンゾ[b,f]][1,4]チアゼピン-11-イル-1-ピペラジニル)エトキシ)-エタノールを生成する。50時間もの長さの反応時間が必要とされる場合がある('288号特許明細書参照)。出願人の研究では、'288号特許明細書に記載された方法は、本発明の結晶形とは異なる、出願人がI型と称する結晶形を産出する。
本発明との関連において使用されるX線回折(XRD)は、粉末回折技術によるX線回折を意味する。X線粉末回折分析は、可変ゴニオメーター、Cu源及び固体状態検出器を備えたScintag粉末回折計を使用して実施された。ゼロ・バックグラウンド石英板を備えた標準的な円形アルミニウム試料ホルダーが使用された。1分間当たり3°で走査範囲4°〜30°又は2°〜40° 2θにわたって0.05度ステップ・サイズを用いて当業者に知られている方法によって、全ての粉末X線回折パターンを得た。銅放射λ=1.5418Åを用いた。反射は2θプロットに対する強度のピーク最大値として報告され、そして通常の試験誤差(不確実性)を前提とする。湿った試料は「そのままの状態で」、すなわち分析前に乾燥又は粉砕せずに、即座に分析された。
本発明の場合、Perkin-Elmer One FTIR 分光計を使用したフーリエ変換IR分光法(FTIR)の拡散反射技術によって、赤外(IR)スペクトルを得た。
当業者に知られた方法によって、本明細書中に示す示差走査熱量測定(DSC)及び熱重量分析(TGA)サーモグラムを得た。Mettler Toledo DSC 821eを用いて、示差走査熱量測定(DSC)分析を実施した。ベント型(3穴)るつぼ内に保持された約3〜約5ミリグラムの試料を、1分間当たり加熱速度10°で分析した。
Mettler TG50熱天秤を使用して、熱重量分析(TGA)を実施した。TGAトレースは、質量の損失又は利得を伴う転移を反映する。窒素雰囲気中1分当たり10℃の加熱速度で、7〜15ミリグラムの試料を分析した。
本明細書中に使用したLODは、TGAにより測定された乾燥減量を意味する。
本明細書中に使用した周囲温度は、約20℃〜約25℃の温度を意味する。
本明細書中に使用したアルカノールは、一般式ROHの化合物を意味し、前記式中、Rは最大炭素原子数6の直鎖状又は分枝状アルキル基である。
測定された量との関連において本明細書中に使用された用語「約」は、測定を行い、そして測定対象物及び測定装置の精度に応じたレベルの注意を払う当業者によって予期されるような量の正規変動を意味する。
本明細書中に使用される「ケチアピンヘミフマレート#型の1つ以上の特性を有する」という表現は、#型の特徴的な粉末X線回折(XRD)反射(ピーク)、又はFTIR分光法における特徴的な吸収バンド又はDSCサーモグラフを少なくとも示すケチアピンヘミフマレートの結晶形を意味する。
本発明のいくつかのプロセスは、特定の溶剤の晶出を伴う。当業者には知られているように、結晶化に関する条件のいくつかは、得られる多形体の形に影響を与えることなしに改変することができる。例えば、溶剤中でケチアピンヘミフマレートを混合することにより溶液を生成する場合には、出発材料を完全に溶解するために、混合物の加熱が必要となることがある。加熱しても混合物が透明にならない場合には、この混合物を希釈又はろ過することができる。
条件を変化させて、析出を誘発することもできる。溶液からの好ましい析出誘発方法は、例えば溶液を冷却することにより、溶剤中の溶質の溶解度を低減することである。
或いは、逆溶剤を溶液に添加することにより、特定の化合物の溶解度を低減し、ひいては析出を生じさせることができる。
1実施態様の場合、本発明はケチアピンヘミフマレートの新規の結晶形、具体的には溶媒和物である結晶形を提供する。この溶媒和物において、処理用溶剤から誘導されて溶媒和溶剤と呼ばれる溶剤の分子が結晶構造中に組み込まれる。例えば大気圧又は減圧下で加熱することにより、溶媒和溶剤を除去することができる。
本発明によれば、下記のように処理用溶剤でケチアピンヘミフマレートを処理することにより、溶媒和物(偽多形体)が調製される。好ましい処理用溶剤は、一般式CnH(2n-m+2)Clmを有する線状又は分枝状の塩素化炭化水素であり、前記式中、nは1〜4であり、mは1から最大2n+2である。ジクロロメタン及びクロロホルムが特に好ましい処理用溶剤である。
本発明によれば、ケチアピンヘミフマレートを処理用溶剤で処理することにより、ケチアピンヘミフマレート偽多形体が生成される。処理は双極非プロトン性溶剤の溶液中で行うことができる。この処理は、還流法によって行うこともできる。この還流法の場合、処理溶剤中に還流温度でケチアピンヘミフマレートが懸濁される。還流及び懸濁はビーカー、フラスコ及びタンク反応器を含む、当業者によく知られた種々の装置又は設備において実施することができる。機械的又は磁気的なかき混ぜ器又は撹拌器によって、必要となる撹拌を行うことができる。
塩素化炭化水素である処理用溶剤でケチアピンヘミフマレートを処理することにより、ケチアピンヘミフマレートII型をその塩素化炭化水素溶媒和物として生成することができる。処理用溶剤の相対量は重要ではない。一般に、処理されるべきケチアピンヘミフマレート1グラム当たり、約20mL〜約60mLの処理用溶剤が使用される。しかし、当業者には明らかなように、例えば処理のために使用されるべき装置に応じて、その比率が調節されることになる。
同様に、処理時間も重要ではないが、約1〜約48時間であってよく、2〜24時間が典型的である。
処理は還流法又は溶液法によって行うことができる。還流法の場合、ケチアピンヘミフマレートが塩素化炭化水素処理用溶剤で、還流時間にわたって還流される。当業者に明らかなように、ケチアピンヘミフマレート、処理用溶剤の相対量、及び使用される装置に応じて、還流時間が調節される。還流時間は6時間以上であってよい。
他の実施態様の場合、溶液法によって、ケチアピンヘミフマレートII型溶媒和物を生成することができる。溶液法の場合、ケチアピンヘミフマレートが双極非プロトン性溶剤中に溶解温度で溶解される。双極非プロトン性溶剤は、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1-メチル-2-ピロリドン及びジメチルアセトアミド(DMAC)を含むことができる。溶解温度は50℃以上であってよい。好ましくは溶解温度は約80℃である。次いで溶液はハロゲン化炭化水素と配合される。次いで溶液は、好ましくは約30℃以下の温度まで冷却され、そして分離される。
処理に続いて、結果として生じる溶媒和物は、例えば3つだけを挙げるならばデカント、ろ過(重力又は吸引)又は遠心分離を含む当業者に知られた好適な手段によって捕集(分離)される。捕集された多形体又は偽多形体は室温又は高温で空気中で乾燥させることができ、又は大気圧又は減圧下で炉内で乾燥させることもできる。しかし、溶媒和溶剤を除去しないように、乾燥中に注意を払わなければならない。
1実施態様の場合、本発明は、ケチアピンヘミフマレートのII型と呼ばれる新規の結晶形、並びにそのクロロホルム溶媒和物及び塩化メチレン溶媒和物、及びこれらの生成方法を提供する。
ケチアピンヘミフマレートII型及びそのハロゲン化炭化水素溶媒和物の1つの特性は、その粉末X線回折パターン(XRD)である。ケチアピンヘミフマレートII型は、X線反射(ピーク)が約7.8°, 11.9°, 12.5°, 15.7°, 23.0°及び23.4°, ±0.2° 2θにあることを特徴とする。ケチアピンヘミフマレートII型はまた、X線反射が9.0°, 15.6°, 19.7°, 20.0°, 21.6°及び23.8°, ±0.2° 2θにあることを示す。クロロホルム溶媒和物としてのケチアピンヘミフマレートII型の典型的なX線回折図を図1に示す。
ケチアピンヘミフマレートII型及びそのハロゲン化炭化水素溶媒和物の別の特性は、FTIR分光法における吸収バンドのパターンである。ケチアピンヘミフマレートII型は、吸収バンドが639, 1112, 1395, 1616, 1711及び3423cm-1にあることを特徴とする。クロロホルム溶媒和物としてのケチアピンヘミフマレートII型のFTIRスペクトログラムを図2に示す。
ケチアピンヘミフマレートII型及びそのハロゲン化炭化水素溶媒和物の付加的な特性は、示差走査熱量測定(DSC)におけるサーモグラムである。クロロホルム溶媒和物としてのケチアピンヘミフマレートII型のDSCサーモグラムを図3に示す。ケチアピンヘミフマレートII型のDSCサーモグラムは、吸熱ピークが約130℃及び約166℃にあることを特徴とする。
ケチアピンヘミフマレートII型は、温度範囲約130℃〜約166℃で、TGAにおいて約4.7%の乾燥減量(LOD)を示す。本発明の別の実施態様におけるクロロホルム溶媒和物としてのケチアピンヘミフマレートII型のTGAを、図4に示す。
ケチアピンヘミフマレートII型ジクロロメタン溶媒和物の1つの特性は、その粉末X線回折パターン(XRD)である。ケチアピンヘミフマレートII型ジクロロメタン溶媒和物は、XRD反射(ピーク)が約7.8°, 11.9°, 12.5°, 15.7°, 23.0°及び23.4°, ±0.2° 2θにあることを特徴とする。ケチアピンヘミフマレートII型ジクロロメタン溶媒和物のX線回折図を図5に示す。
ケチアピンヘミフマレートII型ジクロロメタン溶媒和物の別の特性は、そのFTIRの吸収バンドが639, 1112, 1395, 1616, 1711及び3423cm-1にあることである。
別の実施態様の場合、本発明は、II型の1つ以上の特性を有するケチアピンヘミフマレートの結晶形を生成するための還流法であって、ケチアピンヘミフマレートと、処理用溶剤、好ましくは塩化メチレン又はクロロホルムとを配合させ；該配合物を還流時間にわたって還流し；該配合物を還流後に冷却し；そしてII型の1つ以上の特性を有する結晶性ケチアピンヘミフマレートを分離する工程を含む、還流法を提供する。
ケチアピンヘミフマレートと処理用溶剤との比は重要でない。処理用溶剤は一般に、ケチアピンヘミフマレート1グラム当たり約20mL〜約60mLで十分である。還流時間は重要ではない。当業者に知られているように、とりわけ、出発材料として使用されるケチアピンヘミフマレート、及びケチアピンヘミフマレートと処理用溶剤との比に応じて、還流時間が最適化される。典型的には、還流時間は約6時間で十分である。還流時間の終わりに、配合物は好ましくは周囲温度まで冷却される。スラリーは好ましくは10〜約20時間にわたって撹拌することができる。次いで、II型の1つ以上の特性を有するケチアピンヘミフマレートは、常用の技術によって分離される。この還流法及び本明細書に記載した全ての還流法の場合、回収(分離)は、当業者に知られた任意の手段、例えば2つだけを挙げるならば、濾過(重力又は吸引)又は遠心分離及びデカントによって行うことができる。次いで、分離された固形物は、好ましくは付加的な量の処理用溶剤で洗浄され、そして好ましくは真空下で一晩にわたって、約40℃〜約70℃で、より好ましくは約65℃で乾燥させられる。
別の実施態様の場合、本発明は、II型の1つ以上の特性を有するケチアピンヘミフマレート、及び具体的には塩素化炭化水素溶媒和物を生成するための溶液法であって、ケチアピンヘミフマレートと処理用溶剤、好ましくは塩化メチレン又はクロロホルムとを溶解温度で、好ましくは80℃以下で配合させ、該配合物を約20℃以下の温度まで冷却し、そしてII型の1つ以上の特性を有する結晶性ケチアピンヘミフマレートを分離する工程を含む、溶液法を提供する。
クロロホルム溶媒和物としてのケチアピンヘミフマレートII型が望まれる場合には、還流法が好ましく、例えば、ケチアピンヘミフマレートを約6時間にわたってクロロホルムと共に還流するのに続いて、スラリーを周囲温度まで冷却し、そして付加的な時間、好ましくは約16時間にわたって撹拌する。クロロホルムに対するケチアピンヘミフマレートの比は重要ではなく、約1%〜約10%(w/v)であってよい。固形物は濾過によって捕集され、そして一晩にわたって、好ましくは約65℃の温度で乾燥させられる(実施例1参照)。本発明のこの実施態様に基づいて調製されたケチアピンヘミフマレートII型クロロホルム溶媒和物の試料は典型的には、それぞれ図1、2及び3に見られるようなXRD、FTIR及びDSCパターンを示す。
ジクロロメタン溶媒和物としてのケチアピンヘミフマレートII型が望まれる場合、溶液法又は還流法を用いることができる。還流法は、ケチアピンヘミフマレートを塩化メチレンと配合させ、還流し、冷却し、そしてケチアピンヘミフマレートII型生成物をそのジクロロメタン溶媒和物として分離する工程を含む。
ジクロロメタン溶媒和物としてケチアピンヘミフマレートII型を溶液法によって生成することができる。溶液法の場合、ケチアピンヘミフマレートをジメチレンホルムアミド中に、DMFに対するQTPの比約30%(w/v)で、溶解温度約50℃以上、又はより好ましくは約80℃で溶解する。溶液に塩化メチレン[QTP/DMF:塩化メチレンの比が約1:15(v/v)]を添加し、この溶液を加熱の停止によって処理し、そして一晩にわたって撹拌し続けることにより、析出物の生成を可能にする。析出物を好ましくは濾過により捕集し、そして約2時間にわたって、好ましくは約65℃の温度で乾燥させる(実施例2参照)。
更なる別の実施態様の場合、本発明は、ケチアピンヘミフマレートのIII型と呼ばれる新規の結晶形、及びそのクロロホルム溶媒和物及び塩化メチレン溶媒和物、及びこれらの生成方法を提供する。
ケチアピンヘミフマレートIII型及びそのハロゲン化炭化水素溶媒和物の1つの特性は、その粉末X線回折パターン(XRD)である。ケチアピンヘミフマレートIII型は、XRD反射(ピーク)が約8.9°, 11.8°, 15.3°, 19.4°, 23.0°及び23.4°, ±0.2° 2θにあることを特徴とする。ケチアピンヘミフマレートIII型はまた、16.0°, 17.0°, 17.7°, 18.6°, 20.3°, 20.8°, 21.3°, 21.6°, 26.7°及び27.4°, ±0.2° 2θにおいてX線反射を示す。クロロホルム溶媒和物としてのケチアピンヘミフマレートIII型の典型的なX線回折図を図6に示す。
ケチアピンヘミフマレートIII型及びそのハロゲン化炭化水素溶媒和物の別の特性は、FTIR分光法における吸収バンドのパターンである。ケチアピンヘミフマレートIII型は、吸収バンドが748, 758, 1402, 1607, 1715及び2883cm-1にあることを特徴とする。クロロホルム溶媒和物としてのケチアピンヘミフマレートIII型のFTIRスペクトログラムを図7に示す。
ケチアピンヘミフマレートIII型及びそのハロゲン化炭化水素溶媒和物の別の特性は、そのDSCサーモグラムである。DSCサーモグラムは約111℃、約142℃及び約167℃に吸熱ピークを示す。ケチアピンヘミフマレートIII型のDSCサーモグラムを図8に示す。熱重量分析(TGA)を適用することにより、クロロホルム溶媒和物としてのケチアピンヘミフマレートIII型を、TGAで示して約10%〜約19%、好ましくは約12%〜約13%の乾燥減量(LOD)によってさらに特徴付けすることもできる。
別の実施態様の場合、本発明は、III型の1つ以上の特性を有するケチアピンヘミフマレートの結晶形、及び具体的にはその塩素化炭化水素溶媒和物を生成するための溶液法であって、ケチアピンヘミフマレートと、処理用溶剤、好ましくは双極非プロトン性溶剤とを、溶解温度、好ましくは80℃以下で配合させ、該配合物をクロロホルムと混合し、その結果生じた混合物を冷却し、そしてII型の1つ以上の特性を有するケチアピンヘミフマレートを該混合物から分離する工程を含む、溶液法を提供する。
処理用溶剤の相対量は重要ではない。一般に、処理されるべきケチアピンヘミフマレート1グラム当たり、約1mL〜約2mLの処理用溶剤が使用される。しかし、当業者には明らかなように、例えば処理のために使用されるべき装置に応じて、その比率が調節されることになる。ケチアピンヘミフマレートは、双極非プロトン性溶剤中に溶解温度で溶解される。双極非プロトン性溶剤は、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1-メチル-2-ピロリドン及びジメチルアセトアミド(DMAC)を含むことができる。溶解温度は50℃以上であってよい。好ましくは溶解温度は80℃以上である。次いで溶液はハロゲン化炭化水素、好ましくはクロロホルムと配合される。一般に、ケチアピンヘミフマレート1グラム当たり約10mL〜約50mLのクロロホルムが使用される。次いで溶液は、好ましくは約30℃以下の温度まで冷却され、そして分離される。
同様に、処理時間も重要ではないが、約1〜約48時間であってよく、2〜24時間が典型的である。
処理に続いて、結果として生じる溶媒和物は、例えば3つだけを挙げるならばデカント、ろ過(重力又は吸引)又は遠心分離を含む当業者に知られた好適な手段によって捕集(分離)される。捕集されたケチアピンヘミフマレートIII型及びそのハロゲン化炭化水素溶媒和物は室温又は高温で空気中で乾燥させることができ、又は大気圧又は減圧下で炉内で乾燥させることもできる。しかし、溶媒和溶剤を除去しないように、乾燥中に注意を払わなければならない。
別の実施態様の場合、本発明はケチアピンヘミフマレートIII型をそのクロロホルム溶媒和物として生成する方法を提供する。ケチアピンヘミフマレートをジメチレンスルホキシド中に、DMSOに対するQTPの比約67%(w/v)で、溶解温度約50℃以上、又はより好ましくは約80℃で溶解する。溶液にジクロロメタン[QTP/DMSO:ジクロロメタンの比は約1:20(v/v)]を添加し、この溶液を加熱の停止によって処理し、そして1時間にわたって周囲温度で撹拌し続ける。撹拌の停止とともに析出物の生成が発生する。一晩静止させた後、析出物を好ましくは4時間にわたって撹拌し、好ましくは濾過によって捕集し、そして好ましくは約65℃の温度で乾燥させる(実施例6参照)。
さらに別の実施態様の場合、本発明は、ケチアピンヘミフマレートI型の生成方法であって、双極非プロトン性溶剤又はアルカノール溶剤中の溶解温度のケチアピンヘミフマレートの溶液を準備し、該溶液を逆溶剤と配合させ、これにより懸濁液を獲得し、そして該懸濁液からケチアピンヘミフマレートI型を分離する工程を含む、ケチアピンヘミフマレートI型の生成方法を提供する。溶解温度は好ましくは約80℃である。本発明の実施に有用な双極非プロトン性溶剤は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1-メチル-2-ピロリドン又はジメチルアセトアミドを含む。本発明の実施に有用な逆溶剤は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)、又はアセトニトリルを含む。本発明の実施に有用なアルカノールはイソプロピルアルコールを含む。
さらに別の実施態様の場合、本発明は、ケチアピンヘミフマレートI型の生成方法であって、双極非プロトン性溶剤又はアルカノール溶剤中の溶解温度のケチアピンヘミフマレートの溶液を準備し、該溶液を約30℃以下の温度まで冷却し、そして混合物からケチアピンヘミフマレートI型を分離する工程を含む、ケチアピンヘミフマレートI型の生成方法を提供する。溶解温度は好ましくは約80℃である。双極非プロトン性溶剤は水を含有することができる。本発明の実施に有用な双極非プロトン性溶剤は、ジメチルホルムアミドを含む。本発明の実施に有用なアルカノールはイソプロピルアルコールを含む。
別の実施態様の場合、本発明は、ケチアピンヘミフマレートの結晶形、好ましくは本発明の方法の実施態様のいずれかによって生成されたI型の後懸濁処理法及び後結晶化処理法を提供する。
後懸濁法は、分離されたケチアピンヘミフマレートI型を、ジアルキルケトン、芳香族炭化水素、シアノアルカン、ジアルキルエーテル、及び塩化メチレンから選択された後懸濁溶剤と配合させ、該配合物を還流時間にわたって還流し、該配合物を周囲温度まで冷却し；任意には所定の撹拌時間にわたって該懸濁液を撹拌し；そしてケチアピンヘミフマレートI型を分離する工程を含む。
ジアルキルケトンは一般式R1C(O)R2を有し、前記式中R1及びR2は独立して、炭素原子数が最大4の線状又は分枝状アルキル基である。芳香族炭化水素の例は、ベンゼン、トルエン及びテトラリンである。シクロアルカンの一般式は、RCNであり、前記式中、Rは、炭素原子数が最大6の線状又は分枝状アルキル基である。ジアルキルエーテルの一般式は、R1-O-R2であり、前記式中、R1及びR2は独立して、炭素原子数が最大4の線状又は分枝状アルキル基である。後懸濁溶剤の一例としては、アセトン、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン及びメチルt-ブチルエーテルが挙げられる。還流時間は一般に約1〜約6時間である。撹拌時間が用いられる場合、これは重要ではない。
後結晶化法は、低級アルカノール、環状エーテル、酢酸エチル及び水から選択された後結晶化溶剤中の分離されたケチアピンヘミフマレートI型の溶液を、還流時間にわたって還流し；該溶液を周囲温度まで冷却することにより、懸濁液を生成し；任意には該懸濁液を懸濁時間にわたって撹拌し；そしてケチアピンヘミフマレートI型を分離する工程を含む。
環状エーテルの例は、テトラヒドロフラン(THF)及びジオキサンである。後結晶化法の還流時間は重要ではなく、1〜約10時間であってよい。撹拌時間が用いられる場合、これは重要ではない。
さらに別の実施態様の場合、本発明は、ケチアピンヘミフマレートII型クロロホルム溶媒和物、II型ジクロロメタン溶媒和物、又はIII型クロロホルム溶媒和物のうちの1つ又は2つ以上を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は固形経口投与形態(圧縮錠剤又はカプセル剤)であってよく、或いは、液状経口投与形態、例えば溶液又は経口懸濁液の形態であってもよい。
1つの観点において、本発明は複数のケチアピンヘミフマレート粒子を含む、微粉化されたケチアピンヘミフマレートであって、平均粒子径(d.05)が約2μm〜約7μmであり、複数の粒子の10容積%以下の粒子径が約30μm以上、好ましくは20μm以上である、微細化されたケチアピンヘミフマレートに関する。
別の観点において、本発明は、流体エネルギー・ミルを使用した粉砕によって得られる複数のケチアピンヘミフマレート粒子を含む、微粉化されたケチアピンヘミフマレートであって、平均粒子径(d.05)が約2μm〜約7μmであり、複数の粒子の10容積%以下の粒子径が約10μm以上である、微粉化されたケチアピンヘミフマレートに関する。
流体エネルギー・ミル又は「ミクロナイザー」は、狭いサイズ分布において小さなサイズの粒子、すなわち微粉化材料を製造する能力に関して、特に好ましいタイプのミルである。当業者に知られているように、ミクロナイザーは、急速に運動する流体(典型的には空気)の流れの中に懸濁された粒子同士が衝突してこれらの粒子を劈開するための運動エネルギーを利用する。エア・ジェット・ミルが好ましい流体エネルギーミルである。懸濁された粒子は受圧下で再循環粒子流中に注入される。より小さな粒子はミル内部で上方に運ばれ、そして粒子径分類器、例えばサイクロンに接続されたベント内に掃引される。供給原料は先ず約150〜850μmに微粉砕されることが望ましい。このことは、常用のボール・ミル、ローラ・ミル又はハンマー・ミルを使用して行うことができる。
出発材料の平均粒子径は約20〜100ミクロンであってよい。
材料はスクリュ・フィーダ又は振動フィーダによって、制御された供給速度で微粉化システム内に供給される。エア・ジェット・ミルは、制御された空気圧で操作される。Microgrinding MC-500KXの場合、供給速度は40〜80kg/時であり、供給空気圧は6〜8.5 barであり、微粉砕用空気は3〜6 barである。
微粉化はピン・ミルで達成することもできる。出発材料の平均粒子径は約20〜100ミクロンであってよい。材料はスクリュ・フィーダ又は振動フィーダによって、制御された供給速度でミル・システム内に供給される。ミルは制御された速度で操作される。Alpine UPZ 160の場合、供給速度は60〜75kg/時であり、微粉砕速度は7,000〜15,000rpmである。
圧縮錠剤は、当業者に知られた乾式又は湿式の造粒法によって生成することができる。医薬として活性な物質又は薬剤に加えて、圧縮錠剤は、賦形剤と呼ばれる数多くの薬理学的に不活性な成分を含有する。幾つかの賦形剤は薬剤を錠剤投与形態に加工するのを可能にするか又は容易にする。その他の賦形剤は、例えば崩壊を容易にすることにより、薬剤の適正な送達に貢献する。
賦形剤は、所期機能に従って幅広く分類することができる。但し、特定の賦形剤が2つ以上の面で作用できることを留意しなければならない。
希釈剤は、固形医薬組成物の嵩を増し、そして組成物を含有する製薬投与形態の、患者及び介護者による取り扱いをより容易にすることができる。固形組成物のための希釈剤は例えば、ミクロ結晶性セルロース(例えばAVICEL(商標))、ミクロファイン・セルロース、ラクトース、澱粉、前ゼラチン化澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート(例えばEUDRAGIT(商標))、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを含む。
圧縮により錠剤のような剤形にされる固形医薬組成物は、活性成分を結合するのを助けることを含む機能を有する賦形剤と、その他の賦形剤とを圧縮後に一緒に含むことができる。固形医薬組成物のためのバインダーは、アカシア、アルギン酸、カルボマー(例えばカルボポール)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えばKLUCEL(商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばMETHOCEL(商標))、液状グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン(例えばKOLLIDON(商標)、PLASDONE(商標))、前ゼラチン化澱粉、アルギン酸ナトリウム及び澱粉を含む。患者の胃内の圧密化固形医薬組成物の溶解速度は、組成物に崩壊剤を添加することによって高めることができる。
崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム(例えばAC-DI-SOL(商標)、PRIMELLOSE(商標))、コロイド二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン(例えばKOLLIDON(商標)、POLYPLASDONE(商標))、グアールガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ミクロ結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、前ゼラチン化澱粉、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム (例えばEXPLOTAB(商標))及び澱粉を含む。
滑剤を添加することにより、非圧密化固形組成物の流動特性を改善し、投与量の精度の改善することができる。滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、澱粉、タルク、及び第三リン酸カルシウムを含む。
錠剤のような剤形を粉末組成物の圧密化により生成する場合、組成物にパンチ及びダイから圧力が加えられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、パンチ及びダイの表面に付着する傾向がある。このことにより、製品がピッティング及びその他の表面凹凸を有するおそれがある。組成物に潤滑剤を添加することにより、付着性を低減し、ダイから製品を離型しやすくすることができる。潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を含む。
矯味剤及び調味剤は、患者にとって投与形態の口当たりをより良くする。本発明の組成物に含むことができる医薬品の一般的な矯味剤及び調味剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸エチルマルトール及び酒石酸を含む。
医薬として許容される着色剤を用いて組成物を着色することにより、組成物の外見を改善し、且つ/又は、製品及び単位投与レベルを患者が識別しやすくすることもできる。
もちろん、湿式又は乾式造粒を利用して、カプセル、例えばゼラチン・カプセルを充填することもできる。カプセルが所期投与形態の場合に造粒のために選ばれる賦形剤は、圧縮錠剤剤形が考えられる場合に使用されるのと同じものであってもなくてもよい。
賦形剤及び使用量は、経験に基づいて、また、標準的な手順及びこの分野における参考資料を検討した上で、製剤科学者によって容易に見極めて選択することができる。
限定されない以下の実施例によってさらに本発明を説明する。
ケチアピンヘミフマレートII型のクロロホルム溶媒和物
実施例1A:
ケチアピンヘミフマレート(2g)をクロロホルム(80mL)中でスラリー化し、そして6時間にわたって還流する。次いでこのスラリーを周囲温度まで冷却し、次いで約16時間にわたって撹拌する。次いで固形物を濾過によって捕集し、そして24時間にわたって65℃の真空炉内で乾燥させ、これにより1.15gの固形物を産出する。固形物は、図1,2及び3にそれぞれ示されたXRD, FTIR及びDSCを有する。
実施例1B:
ケチアピンヘミフマレート(2g)をクロロホルム(65mL)中でスラリー化し、そして6時間にわたって還流する。次いでこのスラリーを周囲温度まで冷却し、次いで約16時間にわたって撹拌する。次いで固形物を濾過によって捕集し、そして24時間にわたって65℃の真空炉内で乾燥させ、これにより1.15gの固形物を産出する。固形物は、図1,2及び3にそれぞれ示されたXRD, FTIR及びDSCを有する。
ケチアピンヘミフマレートII型のジクロロメタン溶媒和物
実施例2:
ケチアピンヘミフマレート(4g)を、80℃で加熱しながらジメチルホルムアミド(13mL)中に溶解し、続いて塩化メチレン(250mL)を添加し、その結果として透明な混合物を生じさせる。加熱を中止し、そして混合物を一晩撹拌する。その間に析出物が生成される。この析出物を濾過により捕集し、2時間にわたって65℃で乾燥させる。
実施例3:
ケチアピンヘミフマレート(4g)を、80℃で加熱しながらジメチルスルホキシド(7mL)中に溶解し、続いてジクロロメタン(200mL)を添加することにより、透明な混合物を生成する。加熱を中止し、そして溶液を約2日間撹拌させておき、その結果として黄色を帯びた混合物を生じさせる。この混合物を濾過し、固形物を捕集し、そして乾燥させる。
実施例4:
ケチアピンヘミフマレート(4g)を、80℃で加熱しながら1-メチル-2-ピロリジノン(8mL)中に溶解し、続いてジクロロメタン(200mL)を添加することにより、透明な溶液を生成する。加熱を中止し、そして溶液を一晩室温で撹拌させておき、その間に析出物が生成される。この混合物を室温で2日間静止させておき、これに続いて析出物を濾過により捕集し、そして乾燥させる。
実施例5:
ケチアピンヘミフマレート(4g)を、ジメチルアセトアミド(7mL)中に溶解し、ジクロロメタン(200mL)を添加し、その結果として透明な溶液を生成する。加熱を中止し、そして混合物を2時間にわたって室温で撹拌させておく。この混合物を濾過し、固形物を捕集し、そして2時間にわたって65℃で乾燥させる。
ケチアピンヘミフマレートIII型のクロロホルム溶媒和物
実施例6:
ケチアピンヘミフマレート(4g)を、80℃まで加熱しながらジメチルスルホキシド(6mL)中に溶解し、続いてジクロロメタン(200mL)を添加することにより、透明な溶液を生じさせる。加熱を中止し、そして溶液を1時間にわたって室温で撹拌する。次いでクロロホルム(70mL)を添加し、その結果生じた混合物を一晩撹拌する。撹拌を中止し、そしてこの混合物をさらに一晩静止させておく。析出物の生成後、混合物を4時間にわたって撹拌し、次いで濾過することにより、析出物を分離する。析出物を65℃で乾燥させる。
実施例7:
ケチアピンヘミフマレート(4g)を、80℃でジメチルスルホキシド(4mL)中に部分溶解する。クロロホルム(50mL)を添加し、そして固形物を生成する。付加的なクロロホルム(150mL)を添加し、そして固形物を濾過により捕集する。
実施例8:
ケチアピンヘミフマレート(4g)を、80℃で加熱しながら1-メチル-2-ピロリジノン(8mL)中に溶解する。続いてクロロホルム(200mL)を添加する。混合物を室温で2日間にわたって撹拌し、そして濾過することにより、生成された析出物を捕集する。
実施例9:
ケチアピンヘミフマレート(4g)を、80℃で加熱しながらジメチルアセトアミド(7mL)中に溶解する。続いてクロロホルム(200mL)を添加する。加熱を中止し、混合物を室温で約2日間にわたって撹拌させておく。混合物をさらに冷却し、そして濾過することにより析出物を捕集する。この析出物を2時間にわたって65℃で乾燥させる。
ケチアピンヘミフマレートI型
実施例10:
下記の一般手順を、以下に報告する実施例において繰り返した。所期量のケチアピンヘミフマレートを溶解温度(名目80℃)で所期溶剤(例えば水、アルカノール及び双極非プロトン性溶剤)中に溶解させ、そして溶液を所期逆溶剤と配合させ、これによりI型を得た。その結果を下記表に要約する。
Figure 2006513131
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ケチアピンヘミフマレートの処理
実施例11:
所期量のQTPを所期容積数の溶剤(1容積=1g/mL)と配合させた。その結果として生じた配合物を還流温度まで加熱し、これにより少なくとも部分的な溶解が発生した。その結果生じる混合物を結晶化温度、典型的には室温まで冷却し、そして所定の保持時間にわたって撹拌した。次いで結晶を通常通り回収した。その結果を下記表に示す。
Figure 2006513131
Figure 2006513131
図1は、クロロホルム溶媒和物としてのケチアピンヘミフマレートII型のX線回折図を示す。 図2は、クロロホルム溶媒和物としてのケチアピンヘミフマレートII型のFTIRスペクトルを示す。 図3は、II型クロロホルム溶媒和物としてのケチアピンヘミフマレートのDSCサーモグラムを示す。 図4は、II型クロロホルム溶媒和物としてのケチアピンヘミフマレートのTGAトレースを示す。 図5は、II型ジクロロメタン溶媒和物としてのケチアピンヘミフマレートのX線回折図を示す。 図6は、クロロホルム溶媒和物としてのケチアピンヘミフマレートIII型のX線回折図を示す。 図7は、クロロホルム溶媒和物としてのケチアピンヘミフマレートIII型のFTIRスペクトルを示す。 図8は、III型のDSCサーモグラムを示す。 図9は、米国特許第4,879,288号明細書によって教示されているケチアピンヘミフマレートI型のX線回折図を示す。 図10は、米国特許第4,879,288号明細書によって教示されているケチアピンヘミフマレートI型のFTIRスペクトルを示す。 図11は、米国特許第4,879,288号明細書によって教示されているケチアピンヘミフマレートI型のTGAトレースを示す。 図12は、米国特許第4,879,288号明細書によって教示されているケチアピンヘミフマレートI型のDSCサーモグラムを示す。

Claims (53)

  1. ケチアピンヘミフマレートの結晶形であって、
    1) 7.8°, 11.9°, 12.5°, 15.7°, 23.0°及び23.4°, ±0.2° 2θにおけるX線反射、
    2) 639, 1112, 1395, 1616, 1711及び3423cm-1におけるFTIR分光法の吸収バンド、及び
    3) 吸熱ピークが約130℃及び約166℃にある示差走査熱量測定サーモグラム
    から成る群から選択された少なくとも1つの特性を有することを特徴とする、ケチアピンヘミフマレートの結晶形。
  2. X線反射が7.8°, 11.9°, 12.5°, 15.7°, 23.0°及び23.4°, ±0.2° 2θにあることを特徴とする、請求項1に記載のケチアピンヘミフマレートの結晶形。
  3. さらに、X線反射が9.0°, 15.6°, 19.7°, 20.0°, 21.6°及び23.8°, ±0.2° 2θにあることを特徴とする、請求項2に記載のケチアピンヘミフマレートの結晶形。
  4. 実質的に図1に示すようなX線回折図を有する、請求項3に記載の結晶性ケチアピンヘミフマレート。
  5. FTIR分光法の吸収バンドが639, 1112, 1395, 1616, 1711及び3423cm-1にある、請求項1に記載の結晶性ケチアピンヘミフマレート。
  6. 実質的に図2に示すようなFTIRスペクトルを有する、請求項5に記載の結晶性ケチアピンヘミフマレート。
  7. 示差走査熱量測定サーモグラムの吸熱ピークが約130℃及び約166℃にあることを特徴とする、請求項1に記載の結晶性ケチアピンヘミフマレート。
  8. 実質的に図3に示すようなDSCサーモグラムを有する、請求項7に記載の結晶性ケチアピンヘミフマレート。
  9. ケチアピンヘミフマレートクロロホルム溶媒和物である、請求項1に記載のケチアピンヘミフマレートの結晶形。
  10. ケチアピンヘミフマレート塩化メチレン溶媒和物である、請求項1に記載のケチアピンヘミフマレートの結晶形。
  11. 該ケチアピンヘミフマレートが微粉化されている、請求項1に記載の結晶性ケチアピンヘミフマレート。
  12. II型の少なくとも1つの特性を有する結晶性ケチアピンヘミフマレートの生成方法であって、
    a)ケチアピンヘミフマレートと、クロロホルムである処理用溶剤とを配合させ、
    b)該配合物を還流し、
    c)該配合物を還流後に冷却し、そして
    d)II型の1つの特性を有するケチアピンヘミフマレートの結晶形を分離する
    工程を含むことを特徴とする、II型の1つ以上の特性を有する結晶性ケチアピンヘミフマレートの生成方法。
  13. II型の1つの特性を有する結晶性ケチアピンヘミフマレートの生成方法であって、
    a)ケチアピンヘミフマレートと、塩化メチレンである処理用溶剤とを配合させ、
    b)該配合物を還流し、
    c)該配合物を還流後に冷却し、そして
    d)II型の1つの特性を有するケチアピンヘミフマレートの結晶形を分離する
    工程を含むことを特徴とする、II型の1つの特性を有する結晶性ケチアピンヘミフマレートの生成方法。
  14. 該冷却がほぼ室温まで行われる、請求項12又は13に記載の方法。
  15. II型の1つの特性を有する結晶性ケチアピンヘミフマレートの生成方法であって、
    a)ケチアピンヘミフマレートを、クロロホルムと塩化メチレンとから選択された処理用溶剤で処理し、そして
    b)II型の1つの特性を有する結晶性ケチアピンヘミフマレートを分離する
    工程を含むことを特徴とする、II型の1つの特性を有する結晶性ケチアピンヘミフマレートの生成方法。
  16. 該処理が還流法によって行われ、該還流法が：
    a)ケチアピンヘミフマレートと、塩化メチレン及びクロロホルムから選択された処理用溶剤とを配合させ、
    b)該配合物を還流し、
    c)該配合物を還流後に冷却し、そして
    d)II型の1つの特性を有する結晶性ケチアピンヘミフマレートを分離する
    工程を含む、請求項15に記載の方法。
  17. 該処理が溶液法によって行われ、該溶液法が：
    a)双極非プロトン性溶剤中のケチアピンヘミフマレートの溶液を溶解温度で準備し、
    b)該溶液を、クロロホルムと塩化メチレンとから選択された処理用溶剤とを配合させ、
    c)該配合物を約20℃以下の温度まで冷却する
    工程を含む、請求項15に記載の方法。
  18. 該溶解温度が約80℃である、請求項16に記載の方法。
  19. 結晶性ケチアピンヘミフマレートII型ジクロロメタン溶媒和物であって、X線反射が7.8°, 11.9°, 12.5°, 15.7°, 23.0°及び23.4°, ±0.2° 2θにあり、FTIRの吸収バンドが639, 1112, 1395, 1616, 1711及び3423cm-1にあり、そして示差走査熱量測定のサーモグラムの吸熱ピークが約130℃及び約166℃にあることを特徴とする、結晶性ケチアピンヘミフマレートII型ジクロロメタン溶媒和物。
  20. 結晶性ケチアピンヘミフマレートII型クロロホルム溶媒和物であって、X線反射が7.8°, 11.9°, 12.5°, 15.7°, 23.0°及び23.4°, ±0.2° 2θにあり、FTIRにおける吸収バンドが639, 1112, 1395, 1616, 1711及び3423cm-1にあり、そして示差走査熱量測定のサーモグラムの吸熱ピークが約130℃及び約166℃にあることを特徴とする、結晶性ケチアピンヘミフマレートII型クロロホルム溶媒和物。
  21. ケチアピンヘミフマレートの結晶形であって、
    1) 約8.9°, 11.8°, 15.3°, 19.4°, 23.0°及び23.4°, ±0.2° 2θにおけるX線反射、
    2) 748, 758, 1402, 1607, 1715及び2883cm-1におけるFTIR分光法の吸収バンド、及び
    3) 吸熱ピークが約111℃、約142℃及び約167℃にあるDSCサーモグラム
    から成る群から選択された1つ以上の特性を有することを特徴とする、ケチアピンヘミフマレートの結晶形。
  22. X線反射が約8.9°, 11.8°, 15.3°, 19.4°, 23.0°及び23.4°, ±0.2° 2θにあることを特徴とする、請求項21に記載のケチアピンヘミフマレートの結晶形。
  23. さらに、X線反射が16.0°, 17.0°, 17.7°, 18.6°, 20.3°, 20.8°, 21.3°, 21.6°, 26.7°及び27.4°, ±0.2° 2θにあることを特徴とする、請求項22に記載のケチアピンヘミフマレートの結晶形。
  24. 実質的に図6に示すようなX線回折図を有する、請求項23に記載のケチアピンヘミフマレートの結晶形。
  25. FTIR分光法の吸収バンドが748, 758, 1402, 1607, 1715及び2883cm-1にある、請求項21に記載のケチアピンヘミフマレートの結晶形。
  26. 実質的に図7に示すようなFTIRスペクトルを有する、請求項25に記載のケチアピンヘミフマレートの結晶形。
  27. DSCサーモグラムの吸熱ピークが約111℃、約142℃及び約167℃にある、請求項21に記載のケチアピンヘミフマレート。
  28. 該DSCサーモグラムが、実質的に図8に示すようなサーモグラムである、請求項27に記載のケチアピンヘミフマレート。
  29. ケチアピンヘミフマレートクロロホルム溶媒和物である、請求項21に記載のケチアピンヘミフマレートの結晶形。
  30. 該ケチアピンヘミフマレートが微粉化されている、請求項21に記載のケチアピンヘミフマレートの結晶形。
  31. III型の1つの特性を有するケチアピンヘミフマレートの生成方法であって、
    a)ケチアピンヘミフマレートと双極非プロトン性溶剤との配合物を約80℃の温度で準備し、
    b)該配合物をクロロホルムと混合し、
    c)その結果生じた混合物を冷却し、そして
    d)III型の1つの特性を有するケチアピンヘミフマレートを該混合物から分離する
    工程を含むことを特徴とする、III型の1つの特性を有するケチアピンヘミフマレートの生成方法。
  32. 該混合物が、所定の保持時間にわたって撹拌されながら維持される、請求項31に記載の方法。
  33. 該保持時間が少なくとも14時間である、請求項31に記載の方法。
  34. 結晶性ケチアピンヘミフマレートIII型クロロホルム溶媒和物であって、X線反射が約8.9°, 11.8°, 15.3°, 19.4°, 23.0°及び23.4°, ±0.2° 2θにあり、FTIRの吸収バンドが748, 758, 1402, 1607, 1715及び2883cm-1にあることを特徴とする、結晶性ケチアピンヘミフマレートIII型クロロホルム溶媒和物。
  35. 結晶性ケチアピンヘミフマレートI型の生成方法であって：
    a)水、アルカノール及び双極非プロトン性溶剤から成る群から選択された溶剤中の約80℃のケチアピンヘミフマレートの溶液を準備し、
    b)該溶液を逆溶剤と配合させ、これにより懸濁液を獲得し、そして
    c)該懸濁液からケチアピンヘミフマレートI型を分離する
    工程を含むことを特徴とする、結晶性ケチアピンヘミフマレートI型の生成方法。
  36. 該溶剤がアルカノールであり、そして該逆溶剤が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)及びアセトニトリルから成る群から選択されている、請求項35に記載の方法。
  37. 該アルカノールがイソプロピルアルコール又はメタノールである、請求項36に記載の方法。
  38. 該溶剤が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及び1-メチル-2-ピロリドンから成る群から選択された双極非プロトン性溶剤であり、そして該逆溶剤が、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、トルエン、アセトン、アセトニトリル、イソブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及びメチルtert-ブチルエーテルから成る群から選択されている、請求項35に記載の方法。
  39. 結晶性ケチアピンヘミフマレートI型の生成方法であって：
    a)アルカノール、及び、双極非プロトン性溶剤と水との配合物から成る群から選択された溶剤中のケチアピンヘミフマレートの約80℃の溶液を準備し、
    b)該溶液を約20℃以下の温度まで冷却し、そして
    c)該混合物から該ケチアピンヘミフマレートI型を分離する
    工程を含むことを特徴とする、結晶性ケチアピンヘミフマレートI型の生成方法。
  40. 該アルカノールがイソプロピルアルコールである、請求項39に記載の方法。
  41. 該双極非プロトン性溶剤がジメチルホルムアミドである、請求項39に記載の方法。
  42. 後懸濁法及び後結晶化法から選択された後処理法によって、分離されたケチアピンヘミフマレートI型を後処理する工程を更に含んで成る、請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の方法。
  43. 該後懸濁法が：
    ａ）分離されたケチアピンヘミフマレートI型を、ジアルキルケトン、芳香族炭化水素、シアノアルカン、ジアルキルエーテル、及び塩化メチレンから選択された後懸濁溶剤と配合させ、
    ｂ）該配合物を所定の還流時間にわたって還流し、
    ｃ）該配合物を周囲温度まで冷却し、そして
    ｄ）ケチアピンヘミフマレートI型を分離する
    工程を含む、請求項４２に記載の方法。
  44. 該配合物の冷却の後、所定の攪拌時間にわたって、冷却した該配合物を攪拌する工程を更に含んで成る、請求項４３に記載の方法。
  45. 該後懸濁溶剤が、アセトン、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン及びメチルt-ブチルエーテルから成る群から選択される、請求項４３に記載の方法。
  46. 該後処理法が、
    ａ）低級アルカノール、環状エーテル、酢酸エチル及び水から選択された後結晶化溶剤中の分離されたケチアピンヘミフマレートI型の溶液を、所定の還流時間にわたって還流し、
    ｂ）該溶液を周囲温度まで冷却することにより、懸濁液を生成し、
    ｃ）ケチアピンヘミフマレートI型を分離する
    工程を含んで成る後結晶化である、請求項４２に記載の方法。
  47. 段階ｂ）由来の懸濁液を、周囲温度で所定の攪拌時間攪拌する工程を更に含んで成る、請求項４６に記載の方法。
  48. 該後結晶化溶剤が、水、エタノール、イソプロパノール、1-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン及び1,4-ジオキサンから成る群から選択される、請求項４６に記載の方法。
  49. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の結晶ケチアピンヘミフマレートを含んで成る医薬組成物。
  50. 少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る、請求項４９に記載の医薬組成物。
  51. １又は複数のケチアピンヘミフマレートII型クロロホルム溶媒和物、ケチアピンヘミフマレートII型ジクロロメタン溶媒和物及びケチアピンヘミフマレートIII型クロロホルム溶媒和物、並びに少なくとも１つ以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を哺乳動物に投与することを含んで成る哺乳動物の処置方法。
  52. Ｘ線反射が11.9°, 12.5°, 14.6°, 15.7°,及び16.8°, ±0.2° 2θにあることを特徴とする、ケチアピンヘミフマレートの結晶形。
  53. Ｘ線反射が8.9°, 11.8°, 15.3°, 19.4°, 23.0°,及び23.4°, ±0.2° 2θにあることを特徴とする、ケチアピンヘミフマレートの結晶形。
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