CN111494725A - 一种金属表面抗凝血层的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
一种金属表面抗凝血层的制备方法及其应用,通过将临床作为抗凝首选药物的肝素与异氰酸酯基硅氧烷连接,异氰酸酯基硅氧烷的异氰酸酯基与肝素的羟基反应而结合,进一步水解后得到硅醇化的肝素,通过自组装的方式硅醇化的肝素以共价键的方式连接到金属的表面,从而在金属表面形成抗凝血涂层。该涂层一方面保持了自身的空间结构,具备高的抗凝血性能;同时,通过共价键结合到金属的表面,不易发生肝素分子的脱落,具有长效抗凝作用。同时,本发明提供了该方法在人工心脏钛合金血泵的表面抗凝血涂层中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种金属表面抗凝血层的制备方法及其应用,属于金属表面处理技术领域。
背景技术
心脏病是人类死亡的第二大杀手。在人体心脏因病损而部分或完全丧失功能而不能维持全身正常循环时,可移植一种用人工材料制造的机械装置以暂时或永久地部分或完全代替心脏功能、推动血液循环,这种装置即人工心脏。磁悬浮人工心脏是利用无机械接触的磁悬浮轴承的机械装置,一部分或者全部替代心脏泵血功能,帮助衰竭心脏完成血液循环功能,同时降低病人的心肌耗氧量,改善心肌收缩力,促进病人自身心脏机能的恢复。
血泵是人工心脏的核心,根据人体的生理需要,对血泵的功能与性能要求是可植入性好、质量轻、无溶血和血栓。溶血是指红细胞破裂,白蛋白溢出。血栓是指流动的血液在血管内或心腔内发生凝固,形成血凝块。溶血和血栓是血泵最重要和急需解决的关键问题。
肝素作为一种抗凝剂,是由二种多糖交替连接而成的多聚体,在体内外都有抗凝血作用。肝素涂层可以大大提高生物、血液相容性,减低炎症反应,降低血液破坏,减少术后并发症等。医用钛合金具有比强度高、耐疲劳、耐腐蚀及生物相容性优良等特点而被优选作为血泵的材料。通过改善血泵表面与血液接触部分的血液相容性是控制溶血与血栓的有效手段。
现有技术文件1(储成林等. 钛合金表面抗凝血氧化钛薄膜的光电催化氧化制备方法[P]. CN101250738B,2011-09-14.)描述了采用光电催化氧化在钛合金表面制作氧化钛薄膜做为抗凝血层,但是并没有对抗凝血效果做出评价。目前,钛合金表面的抗凝血处理仍旧是一个难题。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明提供一种金属表面抗凝血层的制备方法及其应用。硅氧烷基化的肝素溶液通过自组装及化学键结合的方式连接到金属表面氧化层,形成的肝素抗凝血层通过自组装而保持了自身的空间结构,从而保持了高的抗凝血性能;同时,通过化学键与金属表面氧化层连接,不易发生肝素分子脱落。
本发明采用如下技术方案:
一种金属表面抗凝血层的制备方法, 其特征在于,包含以下步骤:
步骤1,硅氧烷基化的肝素的制备:异氰酸酯基硅氧烷中的异氰酸酯基与肝素中的羟基进行反应,得到硅氧烷基化的肝素,具体反应式如下:
其中:R1,R2,R3为烷基,所述烷基优选为-CH3, -CH2CH3
n为大于0的整数,优选为2-10之间的整数
步骤2,硅醇化的肝素的制备:将步骤1得到的产物配制成水溶液,发生烷氧基的水解反应得到带有硅醇基团的肝素,具体反应式如下:
步骤3,硅醇化的肝素与金属表面层的反应:将预先制作好的金属部件表面进行等离子清洁处理,进一步将金属部件浸泡到步骤2得到的硅醇化的肝素水溶液中,然后取出干燥,完成硅醇化肝素在金属表面的偶联过程,具体反应过程如下:
所述步骤1中异氰酸酯基硅氧烷与肝素的摩尔比大于1∶1;反应的温度为40℃-60℃;反应时间为4-6小时。
所述步骤2中硅氧烷基化的肝素在整个水溶液的重量比为1%-20%,优选为3%-10%。
所述步骤3中金属部件在硅醇化的肝素水溶液中的浸泡时间为10s-300s;取出后干燥的温度为30℃-60℃,干燥时间为1h-48h。
本发明还提供了一种金属表面抗凝血层的制备方法的应用,应用于人工心脏钛合金血泵的表面抗凝血涂层的制作。
本发明达到的有益效果为:通过将临床作为抗凝首选药物的肝素与异氰酸酯基硅氧烷连接,进一步水解后,通过自组装以共价键的方式连接到金属的表面,从而在金属表面形成抗凝血涂层,该涂层一方面保持了自身的空间结构,具备高的抗凝血性能;同时,通过共价键结合到金属的表面,不易发生肝素分子的脱落,具有长效抗凝作用。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员可以更好地理解本发明,下面结合实施例对本发明技术方案进一步说明。显然,本领域技术人员基于本发明的宗旨所做的许多修改和变化属于本发明的保护范围。
本技术领域技术人员可以理解,除非特意声明,这里使用的单数形式“一”、“一个”、“所述”和“该”也可包括复数形式。应该进一步理解的是,本发明的说明书中使用的措辞“包括”是指存在特征、整数、步骤、操作、元件和/或组件,但是并不排除存在或添加一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、元件、组件和/或它们的组。应该理解,当称元件、组件被“连接”到另一元件、组件时,它可以直接连接到其他元件或者组件,或者也可以存在中间元件或者组件。这里使用的措辞“和/或”包括一个或更多个相关联的列出项的任一单元和全部组合。
本技术领域技术人员可以理解,除非另外定义,这里使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与所属领域中的普通技术人员的一般理解相同的意义。
本发明的金属表面抗凝血涂层的制备方法包含以下步骤:
步骤1,硅氧烷基化的肝素的制备:异氰酸酯基硅氧烷与肝素进行反应,该反应发生在异氰酸酯基硅氧烷的异氰酸酯基与肝素中的羟基之间,为了保证肝素完全被硅氧烷基化,应使异氰酸酯基过量,即异氰酸酯基硅氧烷与肝素的摩尔比大于1∶1;反应的温度控制在40℃-60℃;反应时间控制4-6小时。得到硅氧烷基化的肝素,具体反应式如下:
其中:R1,R2,R3为烷基,所述烷基优选为-CH3, -CH2CH3
n为大于0的整数,优选为2-10之间的整数
步骤2,硅醇化的肝素的制备:将步骤1得到的产物配制成水溶液,硅氧烷基化的肝素在整个水溶液的重量比为1%-20%,优选为3%-10%。发生烷氧基的水解反应得到带有硅醇基团的肝素,具体反应式如下:
步骤3,硅醇化的肝素与金属表面层的反应:将预先制作好的金属部件表面进行等离子清洁处理,进一步将金属部件浸泡到步骤2得到的硅醇化的肝素水溶液中,金属部件在硅醇化的肝素水溶液中的浸泡时间为10s-300s;然后取出干燥,干燥时间为1h-48h,完成硅醇化肝素在金属表面的偶联过程,具体反应过程如下:
步骤4,血小板吸附测试:将处理过的钛合金片浸泡在磷酸盐缓冲液(PBS,Ph=7.2)中24小时,取出后在室温下干燥。取健康人全血9mL,加入1mL浓度为109mmol/L枸橼酸钠溶液和8mL PBS缓冲液充分混合,以1200rpm/min转速下离心5min后,取上层清夜。将上述钛合金片在上层清液中浸泡1h,之后用PBS缓冲液冲洗3次去除表面吸附不牢固的血小板,将钛合金片浸入质量浓度2.5%wt戊二醛溶液中固定12h,然后脱水并在空气中自然干燥,喷金,在扫描电子显微镜(SEM)下观察血小板吸附数量及形态。
对比例1
以未经过处理的钛合金片作为对照样进行血小板吸附测试,按照步骤4方法进行样品准备及测试,结果表明样品表面吸附了一层血小板,且已经严重变形,聚集行为严重。
实施例1-3
肝素的硅氧烷基化:将15g的肝素溶于100mL的无水THF中,置于三颈瓶中,搅拌均匀通入干燥的N2,加热到60℃;将0.5g的3-异氰酸丙基三乙氧基硅烷溶于20mL无水THF中,置于滴液漏斗中,缓慢滴加入三颈瓶中,30min滴加完成,继续保持温度反应4h。用无水***沉淀两次,置于真空烘箱中干燥24小时。得到硅氧烷基化的肝素。
硅醇化的肝素制备:在500ml烧杯中按照表1所示的重量分别加入硅氧烷基化的肝素与纯化水,室温下搅拌均匀并充分溶解,所得到的溶液放置24h后使用。
表1不同浓度的硅氧烷基化肝素溶液的配方
金属表面的涂层制备:将钛合金片材在无水乙醇中超声清洗10min,并于鼓风干燥箱中80℃干燥2h,进一步用等离子枪进行表面清洁,之后将钛合金片分别放入1-3号硅醇化的肝素溶液中,浸泡30s后取出,置于40℃鼓风干燥箱中干燥24小时。
血小板吸附测试:对实施例1-3所得的样品按照步骤4方法进行样品准备及测试,测试结果如下表2所示。由表2结果可以看出,本发明的钛合金表面涂层具有良好的抗凝血效果。
表2不同样品的血小板吸附测试结果
实施例4
肝素的硅氧烷基化:将15g的肝素溶于100mL的无水THF中,置于三颈瓶中,搅拌均匀通入干燥的N2,加热到60℃;将0.65g的异氰酸辛基三乙氧基硅烷溶于20mL无水THF中,置于滴液漏斗中,缓慢滴加入三颈瓶中,30min滴加完成,继续保持温度反应4h。用无水***沉淀两次,置于真空烘箱中干燥24小时。得到硅氧烷基化的肝素。
硅醇化的肝素制备:在500ml烧杯中加入5g的硅氧烷基化的肝素,然后加入95g的纯化水,室温下搅拌均匀并充分溶解,所得到的溶液放置24h后使用。
金属表面的涂层制备:将钛合金片材在无水乙醇中超声清洗10min,并于鼓风干燥箱中80℃干燥2h,进一步用等离子枪进行表面清洁,之后将钛合金片分别放入硅醇化的肝素溶液中,浸泡30s后取出,置于40℃鼓风干燥箱中干燥24小时。
血小板吸附测试:对实施例4所得的样品按照步骤4方法进行样品准备及测试,测试结果表明没有明显的血小板吸附,具有良好的抗凝血性能。
如上所述,对本发明的实施例进行了详细地说明,但是只要实质上没有脱离本发明的发明点及效果可以有很多的变形,这对本领域的技术人员来说是显而易见的。因此,这样的变形例也全部包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种金属表面抗凝血层的制备方法, 其特征在于,包含以下步骤:
步骤1,硅氧烷基化的肝素的制备:异氰酸酯基硅氧烷中的异氰酸酯基与肝素中的羟基进行反应,得到硅氧烷基化的肝素,具体反应式如下:
其中:R1,R2,R3为-CH3或者 -CH2CH3
n为2-10之间的整数
步骤2,硅醇化的肝素的制备:将步骤1得到的产物配制成水溶液,发生烷氧基的水解反应得到带有硅醇基团的肝素,具体反应式如下:
步骤3,硅醇化的肝素与金属表面层的反应:将预先制作好的金属部件表面进行等离子清洁处理,进一步将金属部件浸泡到步骤2得到的硅醇化的肝素水溶液中,然后取出干燥,完成硅醇化肝素在金属表面的偶联过程,具体反应过程如下:
2.根据权利要求1所述一种金属表面抗凝血层的制备方法,其特征在于步骤1中异氰酸酯基硅氧烷与肝素的摩尔比大于1∶1;反应的温度为40℃-60℃,反应时间为4-6小时。
3.根据权利要求1所述一种金属表面抗凝血层的制备方法,其特征在于步骤2中硅氧烷基化的肝素在整个水溶液的重量比为3%-10%。
4.根据权利要求1所述一种金属表面抗凝血层的制备方法,其特征在于步骤3中金属部件在硅醇化的肝素水溶液中的浸泡时间为10s-300s;取出后干燥的温度为30℃-60℃,干燥时间为1h-48h。
5.根据权利要求1-4之一所述一种金属表面抗凝血层的制备方法的应用,其特征在于应用于人工心脏钛合金血泵的表面抗凝血涂层的制作。
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- 2020-07-02 CN CN202010623287.9A patent/CN111494725A/zh active Pending
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