CN111467423A - 一种金莲清热喷雾剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种金莲清热喷雾剂及其制备方法。所述金莲清热喷雾剂，按重量份计由以下原料制成：18‑25g金莲清热复方提取物、3‑6g吸收促进剂、0.02‑0.04g防腐剂、0.05‑0.1g稳定剂。与现有技术相比，本发明的金莲清热剂改善了金莲清热口服制剂直接吸收差、生物利用度低、用药剂量大的不足，稳定性好，生物利用度高，患者依从性好，给药方便、安全，适应患者群更广泛。

Description

一种金莲清热喷雾剂及其制备方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种金莲清热喷雾剂及其制备方法。
背景技术
外感热证是指感受于六淫之邪或温热疫毒之气，导致卫营失和，脏腑阴阳失调，出现病理性体温升高，伴有恶寒、面赤、烦躁、脉数等的为主要临床表现的一类外感热证。外感热证具有起病急、病情变化快等特点，需及时诊断并在短时间内根据病因实施针对性治疗。目前，临床上主要选用阿昔韦洛、利巴韦林、金刚烷胺等抗病毒药物对外感热证患者实施治疗，但是总体疗效欠佳，而且化学药易对人体产生副作用。中医学在外感发热辨证、预防、治疗方面均积累了丰富经验，在外感热症防治方面具有显著的优势。
金莲清热制剂，是以金莲花、大青叶、石膏、知母、地黄、玄参、炒苦杏仁为组方，制成的颗粒剂、泡腾片、胶囊制剂；具有清热解毒，利咽生津，止咳祛痰之功效；主治外感热证；症见高热、口渴、咽干、咽痛、咳嗽、痰稠，亦适用于流行性感冒、上呼吸道感染见有上述证候者。金莲清热泡腾片、金莲清热胶囊、金莲清热颗粒是目前常用于治疗外感热证的中成药。金莲清热泡腾片、金莲清热胶囊、金莲清热颗粒属于口服制剂，每次服用剂量较大，会对患者造成依从性不高的影响；起效慢；而且药物用量大，长期使用，导致一些副作用发生。由于口服制剂存在的不足，不少研究者采用金莲清热泡腾片雾化治疗来改善金莲清热泡腾片起效慢的问题，而且直达病灶，效果更好。
如文献《金莲清热泡腾片雾化吸入治疗慢性咽炎的临床观察》(临床合理用药杂志,2017)公开了：金莲清热泡腾片(中盛海天制药有限公司，规格:4g×12s，国药准字Z20103076)雾化吸入治疗，其主要成分为金莲花、大青叶、石膏、知母、地黄、玄参、苦杏仁，2片/次，每天3次，5d为1个疗程。
又如文献《金莲清热泡腾片雾化吸入治疗慢性咽炎效果观察》(贵阳中医学院学报,2013)公开了：金莲清热泡腾片(天津中盛海天制药有限公司，批号:国药准字Z20103076，规格:4g/片)雾化吸入治疗，用法:一次3片，溶于生理盐水20ml雾化吸入，3次/日，7天/疗程；有效率为96.66％。
上述两篇文献公开了采用金莲清热泡腾片雾化吸入治疗慢性咽炎治具有良好的疗效。但是上述雾化治疗仍存在以下不足：1、金莲清热泡腾片用量大；2、雾化治疗过程中患者尤其是儿童患者易出现躁动不安、情绪烦躁，不利于雾化治疗的顺利进行，影响药剂的吸收。3、雾化治疗时间较长，单次吸入时间5min-40min，单次治疗时间较长，不利于患者依从。4、受控于雾化设备，需要对设备进行维护和清洗消毒等，因此增加了附加的医疗成本，且不能携带。
发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，在现有金莲清热制剂的基础上，提供了一种携带方便、生物利用度高的金莲清热喷雾剂。
具体技术方案如下：
一种金莲清热喷雾剂，按重量份计由以下原料制成：18-25g金莲清热复方提取物、3-6g吸收促进剂、0.02-0.04g防腐剂、0.05-0.1g稳定剂。
优选地，所述金莲清热喷雾剂，按重量份计由以下原料制成:22g金莲清热复方提取物、5g吸收促进剂、0.02g防腐剂、0.08g稳定剂。
优选地，所述吸收促进剂为冰片、壳聚糖、大豆磷脂中的一种；所述防腐剂为山梨酸；所述稳定剂为海藻糖。
优选地，所述金莲清热复方提取物的制备方法为：按一定配比称取金莲花、大青叶、石膏、知母、地黄、玄参、炒苦杏仁混合，加入药材质量7-8倍量水和药材质量0.3-0.4％的植物精提复合酶，水浴加热至40℃，保温8-10min，灭酶后，煎煮90min；然后再加入药材质量5-6倍量水，煎煮40min，合并两次煎煮液，滤过；将滤液上柱，大孔树脂分离，采用60％乙醇洗脱，回收洗脱液中的乙醇，减压浓缩至相对密度1.2(50℃)的浸膏，再减压干燥制得金莲清热复方提取物。
优选地，所述植物精提复合酶为植物精提复合酶SPE-007。
优选地，所述金莲清热复方提取物，按重量份计由以下原料制成：1400-1600份金莲花、1400-1600份大青叶、1100-1200份石膏、700-800份知母、700-800份地黄、700-800份玄参、1100-1200份炒苦杏仁。
优选地，所述金莲清热复方提取物，按重量份计由以下原料制成：1500份金莲花、1500份大青叶、1125份石膏、750份知母、750份地黄、750份玄参、1125份炒苦杏仁。
本发明还提供了一种金莲清热喷雾剂的制备方法：取金莲清热复方提取物、防腐剂、稳定剂混合，加蒸馏水50mL置于水浴加热器上加热至60-70℃使其溶解完全，冷却至40-50℃，加入吸收促进剂，补足蒸馏水至100mL，用柠檬酸钠调节pH至6-7即可。
与现有技术相比，本发明的金莲清热喷雾剂具有如下的优点：(1)药物经黏膜吸收进入血液循环对外感热证发挥治疗作用，不受胃肠道消化液及肝脏首过效应的影响，生物利用度高；对于咽喉肿痛者可直达病灶，迅速起效；(2)药物吸收后直接进入体循环，起效迅速，达到全身治疗的目的；(3)改善了金莲清热口服制剂直接吸收差、生物利用度低的不足，生物利用度高于颗粒剂、胶囊、泡腾片；(4)可自性用药，患者依从性好，而且携带方便，用法简单。
具体研究过程如下：
实验例1金莲清热复方提取物的制备工艺研究
1、提取方式筛选：本发明在进行工艺研究过程中，为最大限度地提取药物中的活性成分，分别对水煎煮提取(总黄酮提取率为1.13-1.25％)、60％乙醇回流提取(总黄酮提取率为1.28-1.33％)、80％乙醇渗漉提取(总黄酮的提取率为1.18-1.31％)、酶辅助水提法(总黄酮提取率为1.32-1.45％)、超声辅助水提(总黄酮提取率为1.18-1.26％)等方式进行考察，结果显示，采用酶辅助水提的方式，该配方药材的活性成分总黄酮提取效率高，溶出物多。
2、纯化方式筛选：本发明在进行工艺研究过程中，为最大限度地提取纯化酶辅助水提法制得的浸膏，采用大孔树脂法(纯化后提取物中黄酮含量为26.3-28.8％)、乙醇沉淀法(纯化后提取物中黄酮含量为21.2-24.5％)、超滤法(纯化后提取物中总黄酮含量为10.8-11.6％)等纯化方式进行考察，结果显示，采用大孔树脂纯化方式，既能保证有效成分富集，又能有效去除杂质，纯化效果最好。
实验例2促吸收剂筛选研究
(1)试验材料
金莲清热复方提取物的制备：取1500g金莲花、1500g大青叶、1125g石膏、750g份知母、750g地黄、750g玄参、1125g炒苦杏仁混合，加入药材质量7倍量水和药材质量0.32％的植物精提复合酶SPE-007，水浴加热至40℃，保温10min，灭酶后，煎煮90min；然后再加入药材质量5倍量水，煎煮40min，合并两次煎煮液，滤过；将滤液上柱，大孔树脂分离，采用60％乙醇洗脱，回收洗脱液中的乙醇，减压浓缩至相对密度1.20(50℃)的浸膏，再减压干燥制得金莲清热复方提取物。
喷雾剂的制备：取18g金莲清热复方提取物、3g不同吸收促进剂、0.02g山梨酸、0.05g海藻糖。将金莲清热复方提取物、山梨酸、海藻糖，加蒸馏水50mL置于水浴加热器上加热至60-70℃使其溶解完全，冷却至40-50℃，加入吸收促进剂，补足蒸馏水至100mL，用柠檬酸钠调节pH至6-7即可。
(2)实验方法
研究不同吸收促进剂制成的金莲清热喷雾剂对大鼠足趾肿胀的抗炎作用：SD大鼠雄性大鼠，随机分组，每组10只；各组大鼠通过喷咽喉给不同吸收促进剂制成的金莲清热喷雾剂，采取喷咽喉给药，每次3喷；每日4次，连续3d，每日给药剂量(以生药计)为8g/kg；对照组给予相应体积的生理盐水；末次给药后30min，于其右后足趾皮下注射1％角叉菜胶溶液0.05ml，制成1％角叉菜胶造成大鼠急性炎性肿胀模型。注射角叉菜胶后分别于1h、2h、4h、6h后测定右后肢足趾容积，计算肿胀率。实验结果见表1.
表1不同吸收促进剂制成的金莲清热喷雾剂的抗炎作用
Figure BDA0002493391110000051
实验结果发现：对比各吸收促进制备的金莲清热喷雾剂对大鼠足跖肿胀缓解结果，发现以冰片、大豆磷脂、壳聚糖作为吸收促进剂制备的金莲清热喷雾剂具有较好的大鼠足跖肿胀缓解效果。
实验例3药学实验
1、毒性实验
(1)实验材料：
金莲清热复方提取物的制备同实验例2。
金莲清热喷雾剂：取25g金莲清热复方提取物、6g壳聚糖、0.04g山梨酸、0.1g海藻糖。将金莲清热复方提取物、山梨酸、海藻糖，加蒸馏水50mL置于水浴加热器上加热至60-70℃使其溶解完全，冷却至40-50℃，加入壳聚糖，补足蒸馏水至100mL，用柠檬酸钠调节pH至6-7即可。
(2)实验方法
选取SD大鼠30只，雌雄各半，随机分为3组，每组10只，1组为金莲清热喷雾剂组，给药方法为喷咽喉，每次3喷；每日4次，每日给药剂量(以生药计)为11g/kg；2组为空白对照组，给当量蒸馏水；3组为辅料组(等量辅料，喷雾剂中不添加金莲清热复方提取物)。禁食不禁水16h,喷咽喉给药4次/d,每次间隔6h,每次喷咽喉3喷。给药后将大鼠用固定器固定，以保证大鼠与药物至少接触4h。给药后及其6d内，观察记录大鼠出现的中毒症及死亡情况，并观察给药部位有无红肿、溃烂。观察结束时，对全部存活的大鼠处死进行尸检，肉眼观察内脏及咽喉、气管、支气管黏膜进行肉眼观察。
(3)实验结果：大鼠喷咽喉给药后及其后7d内，未出现明显的中毒症状和死亡情况，喷药部位未出现红肿、充血、溃烂等刺激反应。大鼠尸检检查，肉眼观察内脏及咽喉、气管、支气管黏膜未出现红肿、充血、溃烂等刺激反应。
2、疗效实验
2.1家兔解热实验
(1)实验动物：65只新西兰兔，雌雄各半，体重2kg左右。
(2)实验方法：首先对家兔进行肛温测量2次，每次间隔大约1h，连续3d，使兔适应操作，正式试验前1d下午所有兔禁食不禁水。正式试验当天所有家兔同法测量肛温两次，选取体温在38.0～39.2℃，两次测温变化不超过0.3℃的兔60只用于实验，并取其均值作为致热前基础体温。然后给选中的60只兔耳缘静脉注射大肠杆菌内毒素200ng/kg，注射后1.0h测量肛温，选出体温升高约0.8℃～1.7℃的新西兰兔54只，根据体温升高情况对动物进行均衡分为9组，每组6只。1-4组分别采用实施例1-4的金莲清热喷雾剂，采用喷咽喉法给药,每次喷咽喉3喷，每日4次；5-7组分别灌胃对比例1-3组的制剂,每日4次；8组采用金莲清热泡腾片溶液(3片金莲清热泡腾片，溶于生理盐水20ml)，采用喷咽喉法给药，每次喷咽喉3喷，每日4次。9组为模型对照组给予相同容积的生理盐水。注射内毒素后1.5-2h各给药组按相应方法和剂量给予相应的药物，模型对照组给予相同容积的生理盐水。连续给药3d。末次给药后1h、2h、4h、6h测量肛温一次，肛温测定方法同前,以体温实测值和给药前后温度差作为观察指标。结果见表2。
表2金莲清热喷雾剂对内毒素致家兔发热的影响
Figure BDA0002493391110000071
实现结果发现：对比各组给药后不同时间点大鼠肛温变化差值(℃)，发现实施例1-4均具有较好的解热效果，效果优于其他对比例组。
2.2大鼠角叉菜胶致足趾肿胀抗炎实验
(1)SD大鼠雄性大鼠，随机分组，每组10只；1-4组分别采用实施例1-4的金莲清热喷雾剂，采用喷咽喉法给药，每次喷咽喉3喷，每日4次；5-7组分别灌胃对比例1-3组的制剂，每日4次；8组采用金莲清热泡腾片溶液(3片金莲清热泡腾片，溶于生理盐水20ml)，采用喷咽喉法给药，每次喷咽喉3喷，每日4次。模型组给予相同容积的生理盐水。各组连续给药3天。末次给药后30min，于其右后足趾皮下注射1％角叉菜胶溶液0.05ml，制成1％角叉菜胶造成大鼠急性炎性肿胀模型。注射角叉菜胶后分别于1h、2h、4h、6h后测定右后肢足趾容积，计算肿胀率。实验结果见表3。
表3金莲清热喷雾剂对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响
Figure BDA0002493391110000081
实验结果发现：对比各组大鼠足跖肿胀缓解效果，发现实施例1-4与对比例组均有较好的大鼠足跖肿胀缓解效果。
实验例4成品稳定性研究
经初步稳定性考察，结果表明，本发明实施例1-4制成的喷雾剂，在各影响因素条件下放置10天，加速试验6个月、室温放置6个月，所有考察指标与0天比均无明显改变，pH值稳定。总黄酮含量、牡荆苷含量稳定，基本上无沉淀物出现，说明本发明制剂稳定性良好。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式来对本发明的技术方案做进一步的限定，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。
实施例1
金莲清热复方提取物的制备：
取1400g金莲花、1600g大青叶、1100g石膏、700g份知母、800g地黄、800g玄参、1150g炒苦杏仁混合，加入药材质量8倍量水和药材质量0.3％的植物精提复合酶SPE-007，水浴加热至40℃，保温8min，灭酶后，煎煮90min；然后再加入药材质量5倍量水，煎煮40min，合并两次煎煮液，滤过；将滤液上柱，大孔树脂分离，采用60％乙醇洗脱，回收洗脱液中的乙醇，减压浓缩至相对密度1.20(50℃)的浸膏，再减压干燥制得金莲清热复方提取物。
喷雾剂的制备：
取25g金莲清热复方提取物、3g壳聚糖、0.02g山梨酸、0.05g海藻糖；将金莲清热复方提取物、山梨酸、海藻糖，加蒸馏水50mL置于水浴加热器上加热至60-70℃使其溶解完全，冷却至40-50℃，加入壳聚糖，补足蒸馏水至100mL，用柠檬酸钠调节pH至6-7即可。
实施例2
金莲清热复方提取物的制备：
取1500g金莲花、1500g大青叶、1125g石膏、750g份知母、750g地黄、750g玄参、1125g炒苦杏仁混合，加入药材质量7倍量水和药材质量0.32％的植物精提复合酶SPE-007，水浴加热至40℃，保温10min，灭酶后，煎煮90min；然后再加入药材质量5倍量水，煎煮40min，合并两次煎煮液，滤过；将滤液上柱，大孔树脂分离，采用60％乙醇洗脱，回收洗脱液中的乙醇，减压浓缩至相对密度1.22(50℃)的浸膏，再减压干燥制得金莲清热复方提取物。
喷雾剂的制备：
取20g金莲清热复方提取物、5g冰片、0.03g山梨酸、0.06g海藻糖；将金莲清热复方提取物、山梨酸、海藻糖，加蒸馏水50mL置于水浴加热器上加热至60-70℃使其溶解完全，冷却至40-50℃，加入冰片，补足蒸馏水至100mL，用柠檬酸钠调节pH至6-7即可。
实施例3
金莲清热复方提取物的制备：1600g金莲花、1600g大青叶、1200g石膏、800g知母、800g地黄、800g玄参、1200g炒苦杏仁混合，加入药材质量8倍量水和药材质量0.4％的植物精提复合酶SPE-007，水浴加热至40℃，保温10min，灭酶后，煎煮90min；然后再加入药材质量5倍量水，煎煮40min，合并两次煎煮液，滤过；将滤液上柱，大孔树脂分离，采用60％乙醇洗脱，回收洗脱液中的乙醇，减压浓缩至相对密度1.18(50℃)的浸膏，再减压干燥制得金莲清热复方提取物。
喷雾剂的制备：
取22g金莲清热复方提取物、5g大豆磷脂、0.04g山梨酸、0.1g海藻糖；将金莲清热复方提取物、山梨酸、海藻糖，加蒸馏水50mL置于水浴加热器上加热至60-70℃使其溶解完全，冷却至40-50℃，加入大豆磷脂，补足蒸馏水至100mL，用柠檬酸钠调节pH至6-7即可。
实施例4
金莲清热复方提取物的制备：取1500g金莲花、1400g大青叶、1100g石膏、700g份知母、700g地黄、700g玄参、1100g炒苦杏仁混合，加入药材质量8倍量水和药材质量0.3％的植物精提复合酶SPE-007，水浴加热至40℃，保温8min，灭酶后，煎煮90min；然后再加入药材质量5倍量水，煎煮40min，合并两次煎煮液，滤过；将滤液上柱，大孔树脂分离，采用60％乙醇洗脱，回收洗脱液中的乙醇，减压浓缩至相对密度1.20(50℃)的浸膏，再减压干燥制得金莲清热复方提取物。
喷雾剂的制备：
取18g金莲清热复方提取物、3g冰片、0.04g山梨酸、0.05g海藻糖；将金莲清热复方提取物、山梨酸、海藻糖，加蒸馏水50mL置于水浴加热器上加热至60-70℃使其溶解完全，冷却至40-50℃，加入冰片，补足蒸馏水至100mL，用柠檬酸钠调节pH至6-7即可。
对比例1金莲清热颗粒
金莲清热颗粒，由宁夏启元国药有限公司生产，批准文号：国药准字Z10940068；规格：每袋5g。用法用量：口服，成人一次1袋，一日4次；小儿1岁以下每次半袋，一日3次；1～15岁每次半至1袋，一日4次。
对比例2金莲清热胶囊
金莲清热胶囊，由宁夏启元国药有限公司生产，批准文号：国药准字Z20080081；规格：每粒重0.4g。用法用量：口服，一次4粒，一日3次。
对比例3金莲清热泡腾片
金莲清热泡腾片，由天津中盛海天制药有限公司生产，批准文号：国药准字Z20103076；规格：每片重4g。用法用量:加热水适量，泡腾溶解后口服；成人一次2片，一日4次，高烧时每四小时服1次；1岁以下每次1片，一日3次，高烧时每日4次；1-15岁每次1-2片，一日4次，高烧时每四小时1次，或遵医嘱。
在此有必要指出的是，以上实施例和试验例仅限于对本发明的技术方案做进一步的阐述和理解，不能理解为对本发明的技术方案做进一步的限定，本领域技术人员作出的非突出实质性特征和显著进步的发明创造，仍然属于本发明的保护范畴。

Claims (8)

1.一种金莲清热喷雾剂，其特征在于，按重量份计由以下原料制成：18-25g金莲清热复方提取物、3-6g吸收促进剂、0.02-0.04g防腐剂、0.05-0.1g稳定剂。
2.如权利要求1所述的金莲清热喷雾剂，其特征在于，按重量份计由以下原料制成：22g金莲清热复方提取物、5g吸收促进剂、0.02g防腐剂、0.08g稳定剂。
3.如权利要求1或2所述的金莲清热喷雾剂，其特征在于，所述吸收促进剂为冰片、壳聚糖、大豆磷脂中的一种；所述防腐剂为山梨酸；所述稳定剂为海藻糖。
4.如权利要求1或2所述的金莲清热喷雾剂，其特征在于，所述金莲清热复方提取物的制备方法为：按一定配比称取金莲花、大青叶、石膏、知母、地黄、玄参、炒苦杏仁混合，加入药材质量7-8倍量水和药材质量0.3-0.4％的植物精提复合酶，水浴加热至40℃，保温8-10min，灭酶后，煎煮90min；然后再加入药材质量5-6倍量水，煎煮40min，合并两次煎煮液，滤过；将滤液上柱，大孔树脂分离，采用60％乙醇洗脱，回收洗脱液中的乙醇，减压浓缩至相对密度1.2(50℃)的浸膏，再减压干燥制得金莲清热复方提取物。
5.如权利要求1或2所述的金莲清热喷雾剂，其特征在于，所述植物精提复合酶为植物精提复合酶SPE-007。
6.如权利要求4所述的金莲清热喷雾剂，其特征在于，所述金莲清热复方提取物，按重量份计由以下原料制成：1400-1600份金莲花、1400-1600份大青叶、1100-1200份石膏、700-800份知母、700-800份地黄、700-800份玄参、1100-1200份炒苦杏仁。
7.如权利要求6所述的金莲清热喷雾剂，其特征在于，所述金莲清热复方提取物，按重量份计由以下原料制成：1500份金莲花、1500份大青叶、1125份石膏、750份知母、750份地黄、750份玄参、1125份炒苦杏仁。
8.一种如权利要求1或2所述的金莲清热喷雾剂的制备方法，其特征在于，其制备过程包括：取金莲清热复方提取物、防腐剂、稳定剂混合，加蒸馏水50mL置于水浴加热器上加热至60-70℃使其溶解完全，冷却至40-50℃，加入吸收促进剂，补足蒸馏水至100mL，用柠檬酸钠调节pH至6-7即可。
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