CN111440310A - 一种聚乙二醇衍生物、其制备方法及可快速发生交联反应的聚乙二醇水凝胶 - Google Patents

一种聚乙二醇衍生物、其制备方法及可快速发生交联反应的聚乙二醇水凝胶 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种聚乙二醇衍生物，包含具有式(I)结构的重复单元和具有式(II)结构的端基。本发明提供的聚乙二醇衍生物由于具有式(I)结构的重复单元，具有良好的生物相容性。由于具有式(II)结构的邻苯二醛端基，能够和氨基、(酰)肼基、胺氧基等多种基团反应，反应速率快、反应条件温和。将本发明提供的聚乙二醇衍生物与端基含氨基的聚乙二醇在水性介质中混合，可快速形成化学交联水凝胶材料，其制备条件温和，成胶速度快，机械强度高，稳定性好。这种聚乙二醇水凝胶可作为药物缓释载体或组织工程支架等应用于生物医用材料领域。

Description

一种聚乙二醇衍生物、其制备方法及可快速发生交联反应的 聚乙二醇水凝胶
技术领域
本发明属于生物医用新材料技术领域，具体涉及一种聚乙二醇衍生物、其制备方法及可快速发生交联反应的聚乙二醇水凝胶。
背景技术
水凝胶是通过一定交联作用形成的、具有三维网络结构的材料。水凝胶因其与细胞外基质类似的理化性质以及良好的生物相容性而广泛应用于生物医用领域。
聚乙二醇是制备水凝胶的常用原料，包括线性聚乙二醇和多臂聚乙二醇。由于聚乙二醇的端羟基反应活性低，通常需要对聚乙二醇衍生化，产生不同功能的端基，如羧基、氨基、巯基、醛基。通过端基的化学反应，可以方便的制备化学交联水凝胶，也可以偶联其他分子对水凝胶进行功能化。现有技术公开了多种聚乙二醇水凝胶，如通过醛基与氨基反应的聚乙二醇水凝胶，通过酶交联反应的聚乙二醇水凝胶。但是，现有技术制备的聚乙二醇水凝胶成胶速度慢，稳定性差，机械强度低，需要加入有毒催化剂等缺陷限制了其在生物医用领域的应用。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种聚乙二醇衍生物、其制备方法及可快速发生交联反应的聚乙二醇水凝胶，本发明提供的聚乙二醇衍生物制备得到的水凝胶制备条件温和，成胶速度快，机械强度高等特点。
本发明提供了一种聚乙二醇衍生物，包含具有式(I)结构的重复单元和具有式(II)结构的端基；
Figure BDA0002509222750000011
优选的，所述聚乙二醇衍生物具有式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)和式(IIIe)结构中的任一种；
Figure BDA0002509222750000021
Figure BDA0002509222750000031
其中，a为聚合度，1≤a≤1000；
b为聚合度，1≤b≤333；
c为聚合度，1≤c≤250；
d为聚合度，1≤d≤166；
e为聚合度，1≤e≤125；
R为具有式(II)结构的端基。
本发明还提供了一种上述聚乙二醇衍生物的制备方法，包括以下步骤：
A)将1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯和端基是氨基的聚乙二醇反应，得到反应产物；
B)将所述反应产物脱保护，得到聚乙二醇衍生物。
优选的，所述1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯按照以下方法制备：
1)将3，4-二甲基苯甲酸通过溴代反应，制备3，4-二(二溴甲基)苯甲酸；
2)将3，4-二(二溴甲基)苯甲酸进行水解得到3，4-二甲酰基苯甲酸；
3)将3，4-二甲酰基苯甲酸与甲醇反应得到1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸；
4)将1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸与N-羟基丁二酰亚胺和缩合试剂反应，得到1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯。
本发明还提供了一种可快速发生交联反应的聚乙二醇水凝胶，由聚乙二醇衍生物和端基含氨基的聚乙二醇之间经化学键连接而成，所述聚乙二醇衍生物为上述聚乙二醇衍生物。
优选的，所述端基含氨基的聚乙二醇包含具有式(IV)结构的重复单元和具有式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)和式(Ve)中任一种结构的端基；
Figure BDA0002509222750000041
-NH2(Va)
Figure BDA0002509222750000042
优选的，所述端基含氨基的聚乙二醇具有式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)、式(VId)和式(VIe)结构中的任一种：
Figure BDA0002509222750000043
Figure BDA0002509222750000051
其中，a为聚合度，1≤a≤1000；
b为聚合度，1≤b≤333,；
c为聚合度，1≤c≤250；
d为聚合度，1≤d≤166；
e为聚合度，1≤e≤125；
R为具有式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)和式(Ve)中任一种结构的端基。
本发明还提供了一种上述聚乙二醇水凝胶的制备方法，其特征在于，由包含聚乙二醇衍生物、端基含氨基的聚乙二醇和溶剂制备而成。
优选的，所述溶剂为水、生理盐水或缓冲溶液；
所述聚乙二醇衍生物的质量-体积浓度为1～1000mg/mL；
所述端基含氨基的聚乙二醇的质量-体积浓度为1～1000mg/mL。
优选的，所述聚乙二醇衍生物与所述端基含氨基的聚乙二醇的质量比为1：0.01～100。
与现有技术相比，本发明提供了一种聚乙二醇衍生物，包含具有式(I)结构的重复单元和具有式(II)结构的端基。本发明提供的聚乙二醇衍生物由于具有式(I)结构的重复单元，具有良好的生物相容性。由于具有式(II)结构的邻苯二醛端基，能够和氨基、(酰)肼基、胺氧基等多种基团反应，反应速率快、反应条件温和。将本发明提供的聚乙二醇衍生物与端基含氨基的聚乙二醇在水性介质中混合，可快速形成化学交联水凝胶材料，其制备条件温和，成胶速度快，机械强度高，稳定性好。这种聚乙二醇水凝胶可作为药物缓释载体或组织工程支架等应用于生物医用材料领域。
附图说明
图1为本发明实施例4制备的1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例7制备的端基被保护的四臂聚乙二醇衍生物的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例7制备的四臂聚乙二醇衍生物的核磁共振氢谱图；
图4为本发明实施例11制备的混合溶液的储能模量和损耗模量随时间的变化情况；
图5为本发明实施例12制备的混合溶液的储能模量和损耗模量随时间的变化情况；
图6为本发明实施例13制备的混合溶液的储能模量和损耗模量随时间的变化情况；
图7为本发明实施例14制备的聚乙二醇水凝胶用于大鼠皮肤伤口闭合；
图8为本发明实施例15制备的聚乙二醇水凝胶用于大鼠肝脏缺损封闭止血；
图9为本发明实施例16制备的聚乙二醇水凝胶用于兔子腹主动脉缺损封闭止血。
具体实施方式
本发明提供了一种聚乙二醇衍生物，包含具有式(I)结构的重复单元和具有式(II)结构的端基；
Figure BDA0002509222750000071
在本发明中，所述聚乙二醇衍生物可以为线性聚乙二醇衍生物或多臂聚乙二醇衍生物。
在本发明的一些具体实施方式中，所述聚乙二醇衍生物具有式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)和式(IIIe)结构中的任一种；
Figure BDA0002509222750000072
Figure BDA0002509222750000081
其中，a为聚合度，1≤a≤1000；
b为聚合度，1≤b≤333,；
c为聚合度，1≤c≤250；
d为聚合度，1≤d≤166；
e为聚合度，1≤e≤125；
R为具有式(II)结构的端基。
本发明还提供了一种上述聚乙二醇衍生物的制备方法，包括以下步骤：
A)将1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯和端基是氨基的聚乙二醇反应，得到反应产物；
B)将所述反应产物脱保护，得到聚乙二醇衍生物。
其中，反应过程如下：
Figure BDA0002509222750000091
本发明将1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯和端基是氨基的聚乙二醇溶于有机溶剂，在缚酸剂的存在下反应，沉降，得到反应产物。
所述1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯的摩尔当量为端基是氨基的聚乙二醇中氨基的1.2～5倍，优选为2倍；所述有机溶剂优选为无水的二氯甲烷；所述缚酸剂优选为无水吡啶。
所述反应的时间为24～72h，优选为48h；所述反应的温度为10～40℃，优选为25℃。
本发明优选采用无水***进行沉降；将沉降固体过滤，真空干燥，得到反应产物。
得到反应产物后，本发明将所述反应产物进行脱保护，透析和冷冻干燥，得到聚乙二醇衍生物。
所述脱保护采用本领域技术人员熟知的技术方案即可。本发明优选采用三氟乙酸和水的混合溶剂；所述混合溶剂的体积为反应产物质量的5～20倍，优选为5倍；所述脱保护的时间为0.5～3h，优选为1h；所述脱保护的温度为10～40℃，优选为25℃。
所述透析和冷冻干燥采用本领域技术人员熟知的技术方案即可。
在本发明中，所述1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯按照以下方法制备：
1)将3，4-二甲基苯甲酸通过溴代反应，制备3，4-二(二溴甲基)苯甲酸；
2)将3，4-二(二溴甲基)苯甲酸进行水解得到3，4-二甲酰基苯甲酸；
3)将3，4-二甲酰基苯甲酸与甲醇反应得到1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸；
4)将1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸与N-羟基丁二酰亚胺和缩合试剂反应，得到1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯。
其中，反应过程如下：
Figure BDA0002509222750000101
具体的，本发明将3，4-二甲基苯甲酸通过溴化反应，制备3，4-二(二溴甲基)苯甲酸。
所述溴化反应采用本领域技术人员熟知的技术方案即可。本发明采用N-溴代丁二酰亚胺为溴化试剂，过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈中的任意一种为自由基引发剂，四氯化碳为溶剂进行溴化反应。
所述N-溴代丁二酰亚胺的摩尔当量为3，4-二甲基苯甲酸的3～5倍，优选为4倍；所述过氧化苯甲酰的摩尔当量为3，4-二甲基苯甲酸的0.05～0.5倍，优选为0.1倍；所述四氯化碳的体积(ml)为3，4-二甲基苯甲酸质量(g)的10～50倍，优选为20倍。
所述溴化反应的温度为70～90℃，优选为81℃；所述溴化反应的时间为10～20h，优选为15h。
溴化反应结束后，将反应混合物过滤；滤饼选用苯、***洗涤；将全部滤液合并浓缩后，真空抽干；将固体产物在乙腈中重结晶，得到3，4-二(二溴甲基)苯甲酸。
本发明优选采用旋转蒸发仪进行浓缩；优选浓缩温度为30℃；优选浓缩至10％的液体体积。
所述重结晶采用本领域技术人员熟知的技术方案即可。
本发明将3，4-二(二溴甲基)苯甲酸进行水解反应得到3，4-二甲酰基苯甲酸。
所述水解反应采用本领域技术人员熟知的技术方案即可。本发明优选将3，4-二(二溴甲基)苯甲酸溶于碳酸钠的水溶液进行水解反应。
所述碳酸钠水溶液的质量-体积浓度为10％；所述碳酸钠水溶液的体积为3，4-二(二溴甲基)苯甲酸质量的5-20倍，优选为10倍。
所述水解反应的温度为60～80℃，优选为70℃；所述水解反应的时间为3-5h，优选为4h。
水解反应结束后，选用浓盐酸将反应液的pH调至0～3，优选为1；选用乙酸乙酯进行萃取；浓缩、真空抽干后得到3，4-二甲酰基苯甲酸。
本发明将3，4-二甲酰基苯甲酸与甲醇、催化剂反应得到1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸。
所述催化剂优选为三氟甲烷磺酸钪；所述反应的温度为10～40℃，优选为25℃；所述反应的时间为6～24h，优选为12h。
本发明将1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸与N-羟基丁二酰亚胺、缩合试剂在有机溶剂中反应，得到1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯。
所述缩合试剂为二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二异丙基碳二亚胺中的任意一种，优选为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈中的任意一种，优选为乙腈。
所述反应的温度为10～40℃，优选为25℃；所述反应的时间为6～24h，优选为12h。
反应结束后，粗产物通过硅胶柱层析进行提纯，得到1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯。所述柱层析的流动相优选为正己烷和乙酸乙酯，体积比为1：5～1：1，优选为1：3。
本发明还提供了一种可快速发生交联反应的聚乙二醇水凝胶，由聚乙二醇衍生物和端基含氨基的聚乙二醇之间经化学键连接而成，所述聚乙二醇衍生物为上述聚乙二醇衍生物。
其中，所述端基含氨基的聚乙二醇包含具有式(IV)结构的重复单元和具有式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)和式(Ve)中任一种结构的端基；
Figure BDA0002509222750000121
-NH2(Va)
Figure BDA0002509222750000122
所述端基含氨基的聚乙二醇可以为线性端基含氨基的聚乙二醇或多臂端基含氨基的聚乙二醇。
在本发明的一些具体实施方式中，所述所述端基含氨基的聚乙二醇具有式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)、式(VId)和式(VIe)结构中的任一种：
Figure BDA0002509222750000123
Figure BDA0002509222750000131
其中，a为聚合度，1≤a≤1000；
b为聚合度，1≤b≤333,；
c为聚合度，1≤c≤250；
d为聚合度，1≤d≤166；
e为聚合度，1≤e≤125；
R为具有式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)和式(Ve)中任一种结构的端基。
本发明还提供了一种上述聚乙二醇水凝胶的制备方法，由包含聚乙二醇衍生物、端基含氨基的聚乙二醇和溶剂制备而成。
在本发明中，所述聚乙二醇水凝胶的制备过程包括：
(1)配制所述聚乙二醇衍生物的溶液1；
(2)配制所述端基含氨基的聚乙二醇的溶液2；
(3)将所述溶液1和所述溶液2进行混合，经化学反应得所述聚乙二醇水凝胶。
所述溶液1中，所述聚乙二醇衍生物的质量-体积浓度为1～1000mg/mL，优选为10～200mg/mL。
所述溶液2中，所述端基含氨基的聚乙二醇的质量-体积浓度为1～1000mg/mL，优选为10～200mg/mL。
所述溶液1和溶液2配置所用的溶剂选自水、生理盐水或缓冲溶液，所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液。
所述聚乙二醇衍生物与所述端基含氨基的聚乙二醇的质量比为1：0.01～100，优选为1：0.1～10。
本发明提供的聚乙二醇衍生物具有良好的水溶性和生物相容性，其末端的邻苯二醛可以与多种基团发生化学反应。
本发明提供的聚乙二醇衍生物包含聚乙二醇的主链和邻苯二醛的端基。所述聚乙二醇水凝胶由上述聚乙二醇衍生物与端基含氨基的聚乙二醇之间经化学键连接而成。本发明聚乙二醇水凝胶成胶速度快，机械强度高，具有优异的组织黏附能力和良好的生物相容性。本发明聚乙二醇水凝胶在以下领域具有潜在的应用：药物缓释载体、组织工程支架、止血密封涂层。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的聚乙二醇衍生物、其制备方法及可快速发生交联反应的聚乙二醇水凝胶进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
将3，4二甲基苯甲酸(12g)和N-溴代丁二酰亚胺(57g)溶于热的四氯化碳(200mL)，然后缓慢加入过氧化苯甲酰1.6g。混合物在81℃下回流反应15h。过滤后，滤饼通过苯(200mL)、***(300mL)洗涤。将所有滤液合并，通过旋转蒸发仪浓缩至剩余液体体积为70mL，再通过真空泵抽干至固体。将所得固体在乙腈中进行重结晶，得到3，4-二(二溴甲基)苯甲酸(13g，35％)。
实施例2
将实施例1制备的3，4-二(二溴甲基)苯甲酸(13g)溶于质量-体积浓度为10％的碳酸钠水溶液(130mL)中，70℃条件下反应4h。通过浓盐酸将反应液的pH调至1，再用乙酸乙酯(4×60mL)进行萃取。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空抽干得到3，4-二甲酰基苯甲酸(2.8g，56％)。
实施例3
将实施例2制备的3，4-二(二溴甲基)苯甲酸(2.8g)溶于无水甲醇(60mL)，然后加入催化剂三氟甲烷磺酸钪(420mg)，反应12h。真空抽干得到1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸(3.5g，100％)。
实施例4
将实施例4制备的1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸和N-羟基丁二酰亚胺(3.6g)溶于无水乙腈(80mL)，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.5g)，反应12h。旋蒸除去大部分溶剂，剩余混合物溶于二氯甲烷，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥。粗产物通过硅胶柱层析进行提纯，得到1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯(2.3g，45％)，流动相为正己烷和乙酸乙酯，体积比为1：3。参见图1，图1为本发明实施例4制备的1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯的核磁共振氢谱图。
实施例5
将端基是氨基的线性聚乙二醇(数均分子量2000，2.0g)溶于25mL二氯甲烷，加入1mL吡啶为缚酸剂，然后滴加实施例4制备的1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯(1.3g)的二氯甲烷溶液(25mL)，反应48h。将反应液倒入500mL的冰***中沉降，经过滤，真空干燥，得到端基被保护的线性聚乙二醇衍生物(1.9g，95％)。
将端基被保护的线性聚乙二醇衍生物(1.9g)溶于5mL的水，然后滴加5mL的三氟乙酸。搅拌反应1h后，用水稀释至50mL，然后转移到截留分子量为500的透析袋中透析48h，再冷冻干燥，得到线性聚乙二醇衍生物(1.6g，84％)。
实施例6
将端基是氨基的三臂聚乙二醇(数均分子量10000，2.0g)溶于25mL二氯甲烷，加入1mL吡啶为缚酸剂，然后滴加1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯(0.39g)的二氯甲烷溶液(25mL)，反应48h。将反应液倒入500mL的冰***中沉降，经过滤，真空干燥，得到端基被保护的三臂聚乙二醇衍生物(2.0g，100％)。
将端基被保护的三臂聚乙二醇衍生物(2.0g)溶于5mL的水，然后滴加5mL的三氟乙酸。搅拌反应1h后，用水稀释至50mL，然后转移到截留分子量为3500的透析袋中透析48h，再冷冻干燥，得到三臂聚乙二醇衍生物(1.8g，90％)。
实施例7
将端基是氨基的四臂聚乙二醇(数均分子量10000，2.0g)溶于25mL二氯甲烷，加入1mL吡啶为缚酸剂，然后滴加1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯(0.51g)的二氯甲烷溶液(25mL)，反应48h。将反应液倒入500mL的冰***中沉降，经过滤，真空干燥，得到端基被保护的四臂聚乙二醇衍生物(2.0g，100％)。参见图2，图2为本发明实施例7制备的端基被保护的四臂聚乙二醇衍生物的核磁共振氢谱图。
将端基被保护的四臂聚乙二醇衍生物(2.0g)溶于5mL的水，然后滴加5mL的三氟乙酸。搅拌反应1h后，用水稀释至50mL，然后转移到截留分子量为3500的透析袋中透析48h，再冷冻干燥，得到四臂聚乙二醇衍生物(1.9g，95％)。参见图3，图3为本发明实施例7制备的四臂聚乙二醇衍生物的核磁共振氢谱图。
实施例8
将端基是氨基的四臂聚乙二醇(数均分子量20000，2.0g)溶于25mL二氯甲烷，加入1mL吡啶为缚酸剂，然后滴加1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯(0.26g)的二氯甲烷溶液(25mL)，反应48h。将反应液倒入500mL的冰***中沉降，经过滤，真空干燥，得到端基被保护的四臂聚乙二醇衍生物(1.9g，95％)。
将端基被保护的四臂聚乙二醇衍生物(1.9g)溶于5mL的水，然后滴加5mL的三氟乙酸。搅拌反应1h后，用水稀释至50mL，然后转移到截留分子量为7000的透析袋中透析48h，再冷冻干燥，得到四臂聚乙二醇衍生物(1.8g，95％)。
实施例9
将端基是氨基的六臂聚乙二醇(数均分子量10000，2.0g)溶于25mL二氯甲烷，加入1mL吡啶为缚酸剂，然后滴加1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯(0.77g)的二氯甲烷溶液(25mL)，反应48h。将反应液倒入500mL的冰***中沉降，经过滤，真空干燥，得到端基被保护的六臂聚乙二醇衍生物(2.0g，100％)。
将端基被保护的六臂聚乙二醇衍生物(2.0g)溶于5mL的水，然后滴加5mL的三氟乙酸。搅拌反应1h后，用水稀释至50mL，然后转移到截留分子量为3500的透析袋中透析48h，再冷冻干燥，得到六臂聚乙二醇衍生物(1.8g，90％)。
实施例10
将端基是氨基的八臂聚乙二醇(数均分子量10000，2.0g)溶于25mL二氯甲烷，加入1mL吡啶为缚酸剂，然后滴加1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯(1.0g)的二氯甲烷溶液(25mL)，反应48h。将反应液倒入500mL的冰***中沉降，经过滤，真空干燥，得到端基被保护的八臂聚乙二醇衍生物(2.0g，100％)。
将端基被保护的八臂聚乙二醇衍生物(2.0g)溶于5mL的水，然后滴加5mL的三氟乙酸。搅拌反应1h后，用水稀释至50mL，然后转移到截留分子量为3500的透析袋中透析48h，再冷冻干燥，得到八臂聚乙二醇衍生物(1.9g，95％)。
实施例11
称量实施例7制备的四臂聚乙二醇衍生物(数均分子量10000，60mg)溶于PBS(1mL)得到溶液1，称量端基是氨基(如式Va所示)的四臂聚乙二醇(数均分子量10000，60mg)溶于PBS(1mL)得到溶液2，将溶液1(100μL)和溶液2(100μL)充分混合，放置在37℃水浴中，采用倒置法观察成凝胶情况，成胶时间为40秒。
将溶液1(150μL)和溶液2(150μL)充分混合后迅速转移至流变仪上测量混合溶液弹性模量和损耗模量随时间的变化情况，水凝胶的弹性模量为13.0kPa。参见图4，图4为本发明实施例11制备的聚乙二醇水凝胶的流变测试图。弹性模量快速超过损耗模量说明溶液快速转变成为水凝胶，完全交联后，水凝胶的弹性模量为13.0kPa。
实施例12
称量实施例7制备的四臂聚乙二醇衍生物(数均分子量10000，60mg)溶于PBS(1mL)得到溶液1，称量端基是肼基甲酸酯(如式Vb所示)的四臂聚乙二醇(数均分子量10000，60mg)溶于PBS(1mL)得到溶液2，将溶液1(100μL)和溶液2(100μL)充分混合，放置在37℃水浴中，采用倒置法观察成凝胶情况，成胶时间为290秒。
将溶液1(150μL)和溶液2(150μL)充分混合后迅速转移至流变仪上测量混合溶液储能模量和损耗模量随时间的变化情况，水凝胶的弹性模量为11.1kPa。参见图5，图5为本发明实施例12制备的聚乙二醇水凝胶的流变测试图。弹性模量快速超过损耗模量说明溶液快速转变成为水凝胶，完全交联后，水凝胶的弹性模量为11.1kPa。
实施例13
称量实施例7制备的四臂聚乙二醇衍生物(数均分子量10000，60mg)溶于PBS(1mL)得到溶液1，称量端基是胺氧基(如式Ve所示)的四臂聚乙二醇(数均分子量10000，60mg)溶于PBS(1mL)得到溶液2，将溶液1(100μL)和溶液2(100μL)充分混合，放置在37℃水浴中，采用倒置法观察成凝胶情况，成胶时间为160秒。
将溶液1(150μL)和溶液2(150μL)充分混合后迅速转移至流变仪上测量混合溶液储能模量和损耗模量随时间的变化情况，水凝胶的弹性模量为10.6kPa。参见图6，图6为本发明实施例13制备的聚乙二醇水凝胶的流变测试图。弹性模量快速超过损耗模量说明溶液快速转变成为水凝胶，完全交联后，水凝胶的弹性模量为10.6kPa。
实施例14
称量实施例7制备的四臂聚乙二醇衍生物(数均分子量10000，90mg)溶于PBS(1mL)得到溶液1，称量端基是氨基(如式Va所示)的四臂聚乙二醇(数均分子量10000，90mg)溶于PBS(1mL)得到溶液2，分别用双筒注射器的一只吸取一种溶液，同时注射得到水凝胶。
将本实施例制备的水凝胶用于大鼠背部的伤口(2cm)，能够有效闭合伤口，减少愈合时间。参见图7，图7为本发明实施例14制备的聚乙二醇水凝胶用于大鼠皮肤伤口闭合。图7中，空白为自然愈合。
实施例15
称量实施例7制备的四臂聚乙二醇衍生物(数均分子量10000，150mg)溶于PBS(1mL)得到溶液1，称量端基是氨基(如式Va所示)的四臂聚乙二醇(数均分子量10000，150mg)溶于PBS(1mL)得到溶液2，分别用双筒注射器的一只吸取一种溶液，同时注射得到水凝胶。
将本实施例制备的水凝胶用于大鼠肝脏缺损部位，能够有效封闭止血。参见图8，图8为本发明实施例15制备的聚乙二醇水凝胶用于大鼠肝脏缺损封闭止血。
实施例16
称量实施例7制备的四臂聚乙二醇衍生物(数均分子量10000，150mg)溶于PBS(1mL)得到溶液1，称量端基是氨基(如式Va所示)的四臂聚乙二醇(数均分子量10000，150mg)溶于PBS(1mL)得到溶液2，分别用双筒注射器的一只吸取一种溶液，同时注射得到水凝胶。
将本实施例制备的水凝胶用于损伤的兔子腹主动脉缺损部位，能够有效封闭止血。参见图9，图9为本发明实施例16制备的聚乙二醇水凝胶用于兔子腹主动脉缺损封闭止血。
对比例1
端基是苯甲醛的四臂聚乙二醇的制备方法：
将端基是羟基的四臂聚乙二醇(数均分子量10000，2.0g)溶于40mL二氯甲烷，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5g)、4-二甲氨基吡啶(98mg)、对醛基苯甲酸(0.6g)，反应72h。将反应液用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，经过滤，倒入冰***中沉降。将所得固体溶于水中，转移到截留分子量为3500的透析袋中透析72h，再冷冻干燥，得到端基是苯甲醛的四臂聚乙二醇(1.5g，75％)。
称量上述端基是苯甲醛的四臂聚乙二醇(数均分子量10000，60mg)溶于PBS(1mL)得到溶液1，称量端基是氨基(如式Va所示)的四臂聚乙二醇(数均分子量10000，60mg)溶于PBS(1mL)得到溶液2，将溶液1(100μL)和溶液2(100μL)充分混合，放置在37℃水浴中，采用倒置法观察成凝胶情况，24h后不能形成水凝胶。
将溶液1(150μL)和溶液2(150μL)充分混合后迅速转移至流变仪上测量混合溶液储能模量和损耗模量随时间的变化情况，水凝胶的弹性模量为0.2Pa，远远低于实施例11制备的水凝胶(13.0kPa)。
对比例2
称量端基是苯甲醛的四臂聚乙二醇(数均分子量10000，60mg)溶于PBS(1mL)得到溶液1，称量端基是肼基甲酸酯(如式Vb所示)的四臂聚乙二醇(数均分子量10000，60mg)溶于PBS(1mL)得到溶液2，将溶液1(100μL)和溶液2(100μL)充分混合，放置在37℃水浴中，采用倒置法观察成凝胶情况，成胶时间为290分钟，远高于实施例12制备的水凝胶(290s)。
将溶液1(150μL)和溶液2(150μL)充分混合后迅速转移至流变仪上测量混合溶液储能模量和损耗模量随时间的变化情况，水凝胶的弹性模量为1.3kPa，远低于实施例12制备的水凝胶(11.1kPa)。
对比例3
称量端基是苯甲醛的四臂聚乙二醇(数均分子量10000，60mg)溶于PBS(1mL)得到溶液1，称量端基是胺氧基(如式Ve所示)的四臂聚乙二醇(数均分子量10000，60mg)溶于PBS(1mL)得到溶液2，将溶液1(100μL)和溶液2(100μL)充分混合，放置在37℃水浴中，采用倒置法观察成凝胶情况，成胶时间为80分钟，远高于实施例13制备的水凝胶(160s)。
将溶液1(150μL)和溶液2(150μL)充分混合后迅速转移至流变仪上测量混合溶液储能模量和损耗模量随时间的变化情况，水凝胶的弹性模量为6.6kPa，低于实施例13制备的水凝胶(10.6kPa)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种聚乙二醇衍生物，其特征在于，包含具有式(I)结构的重复单元和具有式(II)结构的端基；
Figure FDA0002509222740000011
2.根据权利要求1所述的聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述聚乙二醇衍生物具有式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)和式(IIIe)结构中的任一种；
Figure FDA0002509222740000012
Figure FDA0002509222740000021
其中，a为聚合度，1≤a≤1000；
b为聚合度，1≤b≤333；
c为聚合度，1≤c≤250；
d为聚合度，1≤d≤166；
e为聚合度，1≤e≤125；
R为具有式(II)结构的端基。
3.一种如权利要求1或2所述的聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)将1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯和端基是氨基的聚乙二醇反应，得到反应产物；
B)将所述反应产物脱保护，得到聚乙二醇衍生物。
4.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，所述1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯按照以下方法制备：
1)将3，4-二甲基苯甲酸通过溴代反应，制备3，4-二(二溴甲基)苯甲酸；
2)将3，4-二(二溴甲基)苯甲酸进行水解得到3，4-二甲酰基苯甲酸；
3)将3，4-二甲酰基苯甲酸与甲醇反应得到1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸；
4)将1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸与N-羟基丁二酰亚胺和缩合试剂反应，得到1，3-二甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸琥珀酰亚胺酯。
5.一种可快速发生交联反应的聚乙二醇水凝胶，其特征在于，由聚乙二醇衍生物和端基含氨基的聚乙二醇之间经化学键连接而成，所述聚乙二醇衍生物为权利要求1或2所述的聚乙二醇衍生物。
6.根据权利要求5所述的聚乙二醇水凝胶，其特征在于，所述端基含氨基的聚乙二醇包含具有式(IV)结构的重复单元和具有式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)和式(Ve)中任一种结构的端基；
Figure FDA0002509222740000031
-NH2 (Va)
Figure FDA0002509222740000032
7.根据权利要求5所述的聚乙二醇水凝胶，其特征在于，所述端基含氨基的聚乙二醇具有式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)、式(VId)和式(VIe)结构中的任一种：
Figure FDA0002509222740000033
Figure FDA0002509222740000041
Figure FDA0002509222740000051
其中，a为聚合度，1≤a≤1000；
b为聚合度，1≤b≤333,；
c为聚合度，1≤c≤250；
d为聚合度，1≤d≤166；
e为聚合度，1≤e≤125；
R为具有式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)和式(Ve)中任一种结构的端基。
8.一种如权利要求5～7所述的聚乙二醇水凝胶的制备方法，其特征在于，由包含聚乙二醇衍生物、端基含氨基的聚乙二醇和溶剂制备而成。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水、生理盐水或缓冲溶液；
所述聚乙二醇衍生物的质量-体积浓度为1～1000mg/mL；
所述端基含氨基的聚乙二醇的质量-体积浓度为1～1000mg/mL。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇衍生物与所述端基含氨基的聚乙二醇的质量比为1：0.01～100。
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