CN111423412A - 右旋雷贝拉唑钠无水物结晶形态 - Google Patents

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冒佳琦
裴欣宇
姜春阳
谢军
李惠
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Abstract

本发明涉及多晶型药物的晶型制备领域，公开了药用化合物右旋雷贝拉唑钠无水物的结晶形态II型的特征及其制备方法。该晶型的XRPD谱图2θ角在4.3,4.9,6.1,9.2,9.6,10.4,11.0,11.6,13.6,17.7,18.3,19.2,20.0,20.9,22.4,23.6处有主要特征衍射峰。本发明的有益效果是，右旋雷贝拉唑钠单水合物有效剂量较消旋体小，代谢半衰期长，可以明显提高疗效和降低毒副反应的发生。本品疗效确切、安全性好，因此具有开发价值。本发明提供的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型具有较好的稳定性、溶解性、溶出度，较低的吸湿性，制备方法简单，易于操作，收率高，具有广泛的工业化应用前景。

Description

右旋雷贝拉唑钠无水物结晶形态
技术领域
本发明涉及药物化合物一种右旋雷贝拉唑钠无水物结晶形态的特征及其制备方法。
背景技术
右旋雷贝拉唑钠是雷贝拉唑钠的右旋异构体。雷贝拉唑钠由日本卫材药业开发上市，右旋雷贝拉唑钠由阅读Chiral Emcure开发上市。右旋雷贝拉唑钠用于治疗胃酸过多、胃食管反流、十二指肠溃疡等消化***疾病。
右旋雷贝拉唑钠主要上市剂型是片剂，常见结晶形态是无定形。右旋雷贝拉唑钠稳定性差，易降解。无定形稳定性较结晶形态差，不利于制剂产品长期保存。右旋雷贝拉唑钠为高溶解药物，不需要使用无定形固体形态提高药物的溶出速度。
专利CN104725358公开了一种右旋雷贝拉唑钠一水合物结晶形态Z，该结晶形态Z稳定性较好，适用于制剂生产。
目前为止，还没有专利公开无水物右旋雷贝拉唑钠晶型。无水物结晶形态在长期稳定性考察中更有优势。
发明内容
本发明提供一种新的一种右旋雷贝拉唑钠无水物结晶形态。
实现上述目的本发明的技术方案为，一种右旋雷贝拉唑钠无水物结晶形态，该晶型的XRPD谱图2θ角在4.3,4.9,6.1,9.2,9.6, 10.4,11.0,11.6,13.6,17.7,18.3,19.2,20.0,20.9,22.4,23.6 处有主要特征衍射峰。
进一步，所提供的右旋雷贝拉唑钠结晶形态II型不含有结晶水。
一种一种右旋雷贝拉唑钠无水物结晶形态制备方法：将无定形右旋雷贝拉唑钠溶解于10倍体积的乙酸乙酯中，30～40℃搅拌溶解，微孔滤膜过滤，静置析晶，过滤，烘干。所用乙酸乙酯含水量低于0.05％。
一种右旋雷贝拉唑钠无水物结晶形态制备方法：将无定形右旋雷贝拉唑钠溶解于5～20倍体积的乙酸乙酯中，20～50℃搅拌溶解，微孔滤膜过滤，静置析晶，过滤，烘干。所用乙酸乙酯含水量低于0.05％。
其有益效果在于，右旋雷贝拉唑钠单水合物有效剂量较消旋体小，代谢半衰期长，可以明显提高疗效和降低毒副反应的发生。本品疗效确切、安全性好，因此具有开发价值。本发明提供的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型具有较好的稳定性、溶解性、溶出度，较低的吸湿性，制备方法简单，易于操作，收率高，具有广泛的工业化应用前景。
附图说明
图1右旋雷贝拉唑钠无水物结晶形态II型XRPD谱图；
图2右旋雷贝拉唑钠无水物结晶形态II型TGA谱图；
图3右旋雷贝拉唑钠无定形态XRPD谱图；
图4右旋雷贝拉唑钠一水物结晶形态Z型XRPD谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明进行具体描述，如图1所示，一种右旋雷贝拉唑钠无水物结晶形态，右旋雷贝拉唑钠化学名为 (R)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠，是质子泵抑制剂，结构式如下。
Figure BDA0002445559020000021
该晶型的XRPD谱图2θ角在4.3,4.9,6.1,9.2,9.6,10.4, 11.0,11.6,13.6,17.7,18.3,19.2,20.0,20.9,22.4,23.6处有主要特征衍射峰。
所提供的右旋雷贝拉唑钠结晶形态II型不含有结晶水。
一种右旋雷贝拉唑钠无水物结晶形态制备方法：将无定形右旋雷贝拉唑钠溶解于10倍体积的乙酸乙酯中，30～40℃搅拌溶解，微孔滤膜过滤，静置析晶，过滤，烘干。所用乙酸乙酯含水量低于0.05％。
一种右旋雷贝拉唑钠无水物结晶形态制备方法：将无定形右旋雷贝拉唑钠溶解于5～20倍体积的乙酸乙酯中，20～50℃搅拌溶解，微孔滤膜过滤，静置析晶，过滤，烘干。所用乙酸乙酯含水量低于0.05％。
下面实例用于对本发明进行进一步阐述，不应该解释成对本发明的限制。
实施例1右旋雷贝拉唑钠无定形态制备
将右旋雷贝拉唑钠15.0g溶解于80ml无水二氯甲烷中，加入20g无水硫酸镁搅拌干燥脱水。过滤出去无水硫酸镁，滤液减压蒸馏至干，然后于高真空(＜-0.099MPa)下减压干燥至恒重，得到右旋雷贝拉唑钠无定形态。
实施例2右旋雷贝拉唑钠结晶形态II型晶种制备
将右旋雷贝拉唑钠无定形1.0g溶解于10ml无水乙酸乙酯中，搅拌溶清0.4μm微孔滤膜过滤。将所得溶液加入表面皿中，控制液膜厚度低于1mm。将表面皿至于密闭容器中，待乙酸乙酯自然扩散，此时结晶过程为近似二维。24小时后取出，得到右旋雷贝拉唑钠结晶形态II型。
实施例3右旋雷贝拉唑钠结晶形态II型制备
氮气保护下，将右旋雷贝拉唑钠无定形5.0g溶解于50ml无水乙酸乙酯中，搅拌溶清，0.4μm微孔滤膜过滤。滤液中加入100mg晶种，于 20～25℃搅拌析晶。过滤，烘干得到右旋雷贝拉唑钠结晶形态II型。
实施例4右旋雷贝拉唑钠结晶形态II型制备
氮气保护下，将右旋雷贝拉唑钠无定形45g溶解于1550ml无水乙酸乙酯中，升温至35～40℃搅拌溶清，0.4μm微孔滤膜过滤。滤液降温于 20～25℃搅拌析晶，氮气保护。过滤，烘干得到右旋雷贝拉唑钠结晶形态 II型。
实施例5右旋雷贝拉唑钠结晶形态Z型制备
将2.0g右旋雷贝拉唑钠结晶形态II型加入25ml甲基异丁酮，加入0.5ml纯化水。15～25℃搅拌24小时。过滤，烘干，得到右旋雷贝拉唑钠结晶形态Z型。
XRPD检测条件
仪器型号：日本Rigaku D/max 2550VB/PC衍射仪。
测定条件：40kv 100mA，Range:3-50°，scan Rate：6°/min，step： 0.02°。
TGA检测条件
仪器型号：TGA Q500热重分析仪。
测定条件：样品mg；升温速率10℃/min。
上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选技术方案，本技术领域的技术人员对其中某些部分所可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.右旋雷贝拉唑钠无水物结晶形态，其特征在于，该晶型的XRPD谱图2θ角在4.3,4.9,6.1,9.2,9.6,10.4,11.0,11.6,13.6,17.7,18.3,19.2,20.0,20.9,22.4,23.6处有主要特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠无水物结晶形态，其特征在于，所提供的右旋雷贝拉唑钠结晶形态I I型不含有结晶水。
3.一种右旋雷贝拉唑钠无水物结晶形态制备方法：其特征在于，将无定形右旋雷贝拉唑钠溶解于10倍体积的乙酸乙酯中，30～40℃搅拌溶解，微孔滤膜过滤，静置析晶，过滤，烘干。所用乙酸乙酯含水量低于0.05％。
4.一种右旋雷贝拉唑钠无水物结晶形态制备方法：其特征在于，将无定形右旋雷贝拉唑钠溶解于5～20倍体积的乙酸乙酯中，20～50℃搅拌溶解，微孔滤膜过滤，静置析晶，过滤，烘干。所用乙酸乙酯含水量低于0.05％。
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