CN111405897A - 辛波莫德、其盐及其固态形式的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供制备辛波莫德、辛波莫德的中间体、辛波莫德的盐、辛波莫德及其盐的多晶型形式和固体分散物的方法。本申请具体提供辛波莫德碱、辛波莫德半富马酸盐和其他盐的结晶多晶型形式及其药物组合物。本申请还提供辛波莫德半富马酸盐的固体分散物和包含其的药物组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年9月27日提交的印度临时专利申请第201741034238号;于2017年10月12日提交的印度临时专利申请第201741036303号;于2018年3月2日提交的印度临时专利申请第201841007886号;于2018年4月12日提交的印度临时专利申请第201841014059号;以及于2018年5月11日提交的印度临时专利申请第201841017715号的优先权。
发明领域
本申请涉及辛波莫德(Siponimod)、其中间体、辛波莫德盐、辛波莫德盐的固态形式及其药物组合物的制备方法。
发明背景
具有采用名称辛波莫德的药物化合物具有化学名称(E)-1-(4-(1-(((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-亚氨基)乙基)-2-乙基苄基)-氮杂环丁烷-3-羧酸,并由式I的结构表示。
辛波莫德是一种研究性选择性鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂药物,目前处于III期临床试验中,用于治疗继发性进行性多发性硬化症。
美国专利第7,939,519 B2(US‘519)号中描述了辛波莫德碱、其合成方法及其药物组合物。US‘519中描述的方法如下所示:
美国专利第8,173,634 B2(US‘634)号描述了辛波莫德碱的结晶多晶型形式A及其药物组合物。
美国专利第8,486,930 B2(US‘930)号描述了辛波莫德盐酸盐、辛波莫德苹果酸盐、辛波莫德草酸盐、辛波莫德酒石酸盐及其结晶多晶型形式。
美国专利申请第20150175536A1(US‘536)号描述了辛波莫德半富马酸盐、辛波莫德半富马酸盐的晶体形式及其药物组合物。
药物产品的新盐、新多晶型形式和溶剂合物可以提供具有更好的生物利用度、期望的加工性能(诸如易于处理、易于加工、储存稳定性和易于纯化)的材料,或者作为利于转化为其他盐或多晶型形式的期望的中间晶体形式的材料。至少由于这些原因,仍然需要提供商业上可行且有益的方法来制备辛波莫德、其盐以及辛波莫德及其盐的固态形式。
发明概述
本申请总体上涉及辛波莫德、辛波莫德的药学上可接受的盐及其固态形式的制备方法。
在第一方面,本申请提供式V的化合物及其盐
其中R1和R2各自独立地表示氢、烷基、卤素、硝基,或者R1和R2一起形成5元至7元环。
在第二方面,本申请提供制备式V的化合物的方法,其包括使式VI的化合物与式VII的化合物在合适的碱的存在下反应,
其中X表示氢原子或卤素原子;R1和R2各自独立地表示氢、烷基、卤素、硝基,或者R1和R2一起形成5元至7元环。
在第三方面,本申请提供通过本申请中所述的方法制备的式V的化合物或其盐在制备辛波莫德及其盐中的用途。
在第四方面,本申请提供制备式I的辛波莫德或其药学上可接受的盐的方法,其包括:
a)使式VI的化合物与式VII的化合物在合适的碱的存在下反应以得到式V的化合物
b)使所述式V的化合物与合适的胺反应以形成式IV的化合物
c)使所述式IV的化合物与式XII的1-(3-乙基-4-(羟甲基)苯基)乙-1-酮反应以形成式III的化合物
d)将所述式III的化合物使用合适的氧化剂氧化以形成式II的化合物
e)使所述式II的化合物与氮杂环丁烷-3-羧酸反应以形成式I的辛波莫德。
f)任选地,将辛波莫德转化为其药学上可接受的盐。
在第五方面,本申请提供制备式V-A的化合物的方法,其包括:
a)使式XI的化合物与环己酮反应以形成式X的化合物
b)将所述式X的化合物在合适的催化剂的存在下氢化以形成式IX的化合物
c)将所述式IX的化合物使用合适的还原剂还原以形成式VIII的化合物
d)使所述式VIII的化合物与溴化剂反应以形成式VI-A的化合物
e)使式VI-A的化合物与2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮在合适的碱的存在下反应以得到式V-A的化合物
在第六方面,本申请提供制备辛波莫德半富马酸盐的方法。
在第七方面,本申请提供制备辛波莫德半富马酸盐的晶体形式A的方法,其包括:
a)提供辛波莫德半富马酸盐在溶剂或者两种或更多种溶剂的混合物中的溶液;
b)向步骤a)中所得辛波莫德半富马酸盐溶液中加入反溶剂;以及
c)分离辛波莫德半富马酸盐的晶体形式A。
在第八方面,本申请提供辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1,其特征在于PXRD图谱包括在约7.52±0.2°2θ处的峰。
在第九方面,本申请提供制备辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1的方法,其包括:
(a)将辛波莫德半富马酸盐悬浮于水中,
(b)加热步骤(a)的悬浮液,
(c)分离固体,以及
(d)干燥所述固体以得到辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1。
在第十方面,本申请提供制备辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1的方法,所述晶体形式SHF1的特征在于PXRD图谱包括在约7.52±0.2°2θ处的峰,所述方法包括:
(e)提供辛波莫德半富马酸盐和水的混合物,
(f)加热步骤(a)的混合物,
(g)向所述混合物中加入有机溶剂,以及
(h)分离并干燥固体,以得到辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1。
在第十一方面,本申请提供辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2,其特征在于PXRD图谱包括在约5.38和8.13±0.2°2θ处的峰。
在第十二方面,本申请提供制备辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2的方法,其包括:
(a)提供辛波莫德半富马酸盐和1,4-二氧六环的混合物,
(b)搅拌步骤(a)的混合物,以及
(c)分离辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2。
在第十三方面,本申请提供辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1,其特征在于PXRD图谱包括在约11.62、12.24、13.52和16.70±0.2°2θ处的峰。
在第十四方面,本申请提供制备辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1的方法,其包括:
(a)提供辛波莫德碱和有机溶剂的混合物,
(b)向步骤(a)的混合物中加入富马酸,以及
(c)分离辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1。
在第十五方面,本申请提供辛波莫德L-脯氨酸共晶。
在第十六方面,本申请提供制备辛波莫德半富马酸盐L-脯氨酸共晶的方法,其包括:
(a)提供辛波莫德碱、富马酸和L-脯氨酸在溶剂或其溶剂混合物中的混合物,
(b)搅拌并加热步骤(a)的混合物,以及
(c)分离辛波莫德半富马酸盐L-脯氨酸共晶。
在第十七方面,本申请提供辛波莫德半富马酸盐的晶体形式用于改善辛波莫德半富马酸盐的纯度的用途。
在第十八方面,本申请提供药物组合物,其包含辛波莫德半富马酸盐的任意晶体形式和至少一种药学上可接受的载体。
在第十九方面,本申请提供包含无定形的药物组合物。
在第二十方面,本申请提供辛波莫德半富马酸盐的无定形形式。
在第二十一方面,本申请提供辛波莫德半富马酸盐的无定形形式,其特征在于粉末X射线衍射(PXRD)基本上如图1所示。
在第二十二方面,本申请提供制备辛波莫德半富马酸盐的无定形形式的方法,其包括:
a)提供辛波莫德半富马酸盐在溶剂或者两种或更多种溶剂的混合物中的溶液;
b)移除步骤a)中所得辛波莫德半富马酸盐溶液中的溶剂;以及
c)回收辛波莫德半富马酸盐的无定形形式。
在第二十三方面,本申请提供药物组合物,其包含无定形辛波莫德半富马酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在第二十四方面,本申请提供固体分散物,其包含辛波莫德半富马酸盐和一种或多种药学上可接受的载体。
在第二十五方面,本申请提供制备包含辛波莫德半富马酸盐和一种或多种药学上可接受的载体的无定形固体分散物的方法,所述方法包括:
a)提供包含辛波莫德半富马酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的溶液,
b)移除步骤(a)中所得溶液中的溶剂,以及
c)回收包含辛波莫德半富马酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的无定形固体分散物。
在第二十六方面,本申请提供药物组合物,其包含本发明的辛波莫德半富马酸盐固体分散物中的任一种和药学上可接受的载体。
在第二十七方面,本申请提供辛波莫德二对甲苯甲酰基(Toluolyl)-L-酒石酸盐、辛波莫德二苯甲酰基-D-酒石酸盐和辛波莫德羟乙基磺酸盐。
在第二十八方面,本申请提供这些盐及其晶体形式在制备辛波莫德游离碱、辛波莫德半富马酸盐、辛波莫德的其他盐及其固态形式中的用途。
在第二十九方面,本申请提供药物组合物,其包含上述辛波莫德盐和晶体形式的任一种或其组合以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
附图简要说明
图1是根据实施例10制备的辛波莫德半富马酸盐的无定形形式的粉末X射线粉末衍射(“PXRD”)图谱。
图2是根据实施例13制备的辛波莫德半富马酸盐的无定形形式的粉末X射线粉末衍射(“PXRD”)图谱。
图3是根据实施例13制备的包含辛波莫德半富马酸盐和Syloid(1∶0.5w/w)的无定形固体分散物的粉末X射线粉末衍射图谱。
图4是根据实施例14制备的包含辛波莫德半富马酸盐和羟丙基甲基纤维素(HPMC)(1∶1w/w)的无定形固体分散物的粉末X射线粉末衍射图谱。
图5是根据实施例15制备的包含辛波莫德半富马酸盐和聚乙烯吡咯烷酮K-30(PVPK-30)(1∶1w/w)的无定形固体分散物的粉末X射线粉末衍射图谱。
图6是根据实施例16制备的辛波莫德二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐的粉末X射线衍射(“PXRD”)图谱。
图7是根据实施例17制备的辛波莫德二苯甲酰基-D-酒石酸盐的粉末X射线衍射(“PXRD”)图谱。
图8是根据实施例18制备的辛波莫德羟乙基磺酸盐的粉末X射线衍射(“PXRD”)图谱。
图9是根据实施例19制备的辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1的粉末X射线衍射(“PXRD”)图谱。
图10是根据实施例20制备的辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2的粉末X射线衍射图谱。
图11是根据实施例21制备的辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1的粉末X射线衍射图谱。
图12是根据实施例22制备的包含辛波莫德半富马酸盐和Kollidon VA64(1∶1w/w)的无定形固体分散物的粉末X射线衍射图谱。
图13是根据实施例23制备的包含辛波莫德半富马酸盐和Kollidon VA64(1∶2w/w)的无定形固体分散物的粉末X射线衍射图谱。
图14是根据实施例24制备的包含辛波莫德半富马酸盐和Klucel LF(1∶1w/w)的无定形固体分散物的粉末X射线衍射图谱。
图15是根据实施例25制备的包含辛波莫德半富马酸盐和羟丙基纤维素(HPC L)(1∶1w/w)的无定形固体分散物的粉末X射线衍射图谱。
图16是根据实施例26制备的包含辛波莫德半富马酸盐和Soluplus(1∶3w/w)的无定形固体分散物的粉末X射线衍射图谱。
图17是根据实施例27制备的包含辛波莫德半富马酸盐和Soluplus(1∶2w/w)的无定形固体分散物的粉末X射线衍射图谱。
图18是根据实施例28制备的包含辛波莫德半富马酸盐和Soluplus(1∶1w/w)的无定形固体分散物的粉末X射线衍射图谱。
图19是根据实施例30制备的辛波莫德半富马酸盐L-脯氨酸共晶(SLP)的晶体形式的粉末X射线衍射图谱。
图20是根据实施例32制备的辛波莫德碱的晶体形式S的粉末X射线衍射(“PXRD”)图谱。
发明详述
本申请总体上涉及制备辛波莫德、其中间体及其药学上可接受的盐的方法。
在第一方面,本申请提供式V的化合物及其盐
其中
R1和R2各自独立地表示氢、烷基、卤素、硝基,或者R1和R2一起形成5元至7元环。
在第二方面,本申请提供制备式V的化合物的方法,其包括使式VI的化合物与式VII的化合物在合适的碱的存在下反应,
其中
X表示氢或羟基或卤素原子;
R1和R2各自独立地表示氢、烷基、卤素、硝基,或者R1和R2一起形成5元至7元环。
所述方法涉及使式VI的化合物与式VII的化合物在合适的碱(诸如三乙胺或二异丙基乙胺)和合适的溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)的存在下反应。所述式VI的化合物可以通过本申请中所述的方法或本领域中描述的任意方法来制备。
将式VI的化合物、溶剂、碱和式VII的化合物混合,并可将所得混合物在约30℃至药100℃的温度下搅拌约10分钟至约10小时。
反应完成后,将反应混合物加入水中,并可将所得悬浮液过滤或可将混合物用合适的与水不混溶的溶剂(诸如二氯甲烷)萃取,并将有机层浓缩以得到式V的化合物。
可使用已知的纯化技术(诸如使用合适的溶剂进行制浆(slurrying)和重结晶)将所得化合物粗品纯化,以得到纯的式V的化合物。
在第三方面,本申请提供通过本申请中所述的方法制备的式V的化合物或其盐在制备辛波莫德及其盐中的用途。
在第四方面,本申请提供制备式I的辛波莫德的方法,其包括:
a)使式VI的化合物与式VII的化合物在合适的碱的存在下反应,以得到式V的化合物
b)使所述式V的化合物与合适的胺反应以形成式IV的化合物
c)使所述式IV的化合物与式XII的1-(3-乙基-4-(羟甲基)苯基)乙-1-酮反应以形成式III的化合物
d)将所述式III的化合物使用合适的氧化剂氧化以形成式II的化合物
e)使所述式II的化合物与氮杂环丁烷-3-羧酸反应以形成式I的辛波莫德。
f)任选地,将辛波莫德转化为其药学上可接受的盐。
所述方法的步骤(a)包括使式VI的化合物与式VII的化合物在合适的碱(诸如三乙胺或二异丙基乙胺)和合适的溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)的存在下反应。所述式VI的化合物可以通过本申请中所述的方法或本领域中描述的任意方法来制备。
将式VI的化合物、溶剂、碱和式VII的化合物混合,并可将所得混合物在约30℃至约100℃的温度下搅拌约10分钟至约10小时。
反应完成后,将反应混合物加入水中,并可将所得悬浮液过滤或可将混合物用合适的与水不混溶的溶剂(诸如二氯甲烷)萃取,并将有机层浓缩以得到式V的化合物。
可使用已知的纯化技术(诸如使用合适的溶剂进行制浆和重结晶)将所得化合物粗品纯化,以得到纯的式V的化合物。
步骤(b)涉及使式V的化合物与合适的胺(诸如正丁胺、羟胺和肼)在合适的溶剂(诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、THF等)的存在下反应,以形成式IV的化合物。
将式V的化合物、溶剂和合适的胺混合,并可将所得混合物在约0℃至约50℃的温度下搅拌约10分钟至约10小时。
反应完成后,可将反应混合物浓缩,并可使用合适的酸(诸如盐酸)来纯化所得粗品。
所述方法的步骤(c)涉及使式IV的化合物与式XII的化合物在合适的溶剂(诸如甲醇、乙醇、异丙醇、THF等)的存在下反应。所述式XII的化合物可以通过本申请中所述的方法或本领域中描述的任意方法来制备。
将式IV的化合物、溶剂和式XII的化合物混合,并可将所得混合物在约30℃至约100℃的温度下搅拌约10分钟至约20小时。
反应完成后,可将反应混合物浓缩,并可使用已知的纯化技术(诸如使用合适的溶剂制浆和/或重结晶或者使用硅胶柱色谱法分离)将所得的式III的化合物粗品纯化。
所述步骤(d)涉及将所述式III的化合物使用合适的氧化剂(诸如MnO2、CrO3、K2CrO7、TiO2和KMnO4)和合适的溶剂(诸如庚烷、正己烷、甲苯等)氧化,以形成式II的化合物。
将式III的化合物、溶剂和氧化剂混合,并可将所得混合物在约30℃至约120℃的温度下搅拌约10分钟至约20小时。
反应完成后,可将反应混合物过滤以移除氧化剂和其他无机材料,并可将滤液浓缩,并可使用已知的纯化技术(诸如使用合适的溶剂进行制浆和/或重结晶或者使用硅胶柱色谱法分离)将所得的式II的化合物粗品纯化。
所述步骤(e)涉及使用合适的溶剂(诸如甲醇、乙醇、异丙醇)和合适的酸(诸如乙酸)和合适的还原剂(诸如氰基硼氢化钠),使所述式II的化合物与氮杂环丁烷-3-羧酸反应,以形成式I的辛波莫德。
将式II的化合物、溶剂、氮杂环丁烷-3-羧酸、乙酸和氰基硼氢化钠混合,并可将所得混合物在约0℃至约50℃的温度下搅拌约10分钟至约5小时。
反应完成后,可将反应混合物浓缩并将所得粗品加入水中,并将混合物用合适的溶剂(诸如乙酸乙酯)萃取,并可将溶剂层浓缩以分离式I的辛波莫德粗品。可使用已知的纯化技术(诸如使用合适的溶剂进行制浆和/或重结晶或者使用硅胶柱色谱法分离)将辛波莫德碱粗品纯化。
可将辛波莫德碱转化为合适的酸加成盐(诸如辛波莫德富马酸盐)。将辛波莫德碱、合适的溶剂(诸如乙醇)和富马酸混合,并可将所得混合物在约0℃至约50℃的温度下搅拌约10分钟至约3小时。可将所得物质过滤,并可将滤液浓缩,以得到辛波莫德富马酸盐粗品。所述盐粗品可通过在合适的溶剂(诸如乙腈和丙酮)中制浆来纯化。
在第五方面,本申请提供制备式V-A的化合物的方法,其包括:
a)使式XI的化合物与环己酮反应以形成式X的化合物
b)将所述式X的化合物在合适的催化剂的存在下氢化以形成式IX的化合物
c)将所述式IX的化合物使用合适的还原剂还原以形成式VIII的化合物
d)使所述式VIII的化合物与溴化剂反应以形成式VI-A的化合物
e)使式VI-A的化合物与2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮在合适的碱的存在下反应,以得到式V-A的化合物。
所述方法的步骤(a)涉及使式XI的化合物与环己酮在合适的金属醇盐(诸如叔丁醇钠或叔丁醇锂)、合适的催化剂(诸如三-(二亚苄基丙酮)-二钯和X-Phos)和合适的溶剂(诸如1,4-二氧六环)的存在下反应,以形成式X的化合物。
将式XI的化合物、环己酮、1,4-二氧六环和甲苯磺酰肼混合,并可将所得混合物搅拌约5分钟至约1小时。将叔丁醇锂、三-(二亚苄基丙酮)-二钯和X-Phos加入反应混合物中,并可将所得混合物在约30℃至约150℃的温度下搅拌约30分钟至约20小时。
反应完成后,可将混合物过滤,并可将滤液浓缩。可将残余物加入合适的溶剂(诸如乙酸乙酯)中,并可洗涤溶剂层以移除杂质。可将溶剂层浓缩以得到式X的化合物。
所述步骤(b)的方法涉及将式X的化合物使用氢气和合适的催化剂(诸如钯或镍)以及合适的溶剂(诸如甲醇)氢化以形成式IX的化合物。
将式X的化合物、溶剂和催化剂在高压釜中混合。向容器中填充氢气至约100psi,并可将所得混合物在约0℃至约50℃的温度下氢化约1小时至约20小时。
反应完成后,可将混合物过滤,并可将含有所述式IX的化合物的滤液浓缩或可直接用于下一步。
所述步骤(c)涉及将式IX的化合物使用合适的还原剂(诸如LiAlH4或NaBH4)和合适的溶剂(诸如四氢呋喃)还原以形成式VIII的化合物。
将式IX的化合物、溶剂和还原剂混合,并可将所得混合物在约0℃至约50℃的温度下搅拌约10分钟至约3小时。
反应完成后,可将混合物用水淬灭,并可将所得溶液用合适的溶剂(诸如乙酸乙酯)萃取。可将溶剂层浓缩以得到式VIII的化合物粗品。可使用已知的纯化技术(诸如使用合适的溶剂进行制浆和重结晶或者使用硅胶柱色谱法分离)将粗品纯化。
所述步骤(d)涉及将式VIII的化合物使用合适的溴化剂(诸如PBr3或POBr3)和合适的溶剂(诸如二氯甲烷)溴化以形成式VI-A的化合物。
将式VIII的化合物、溶剂和溴化剂混合,并可将所得混合物在约0℃至约30℃的温度下搅拌约10分钟至约5小时。
反应完成后,可将混合物用水淬灭,并可将所得溶液用合适的溶剂(诸如二氯甲烷)萃取。可将溶剂层浓缩以得到式VI-A的化合物。
所述步骤(e)方法涉及使式VI-A的化合物与2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(式VII-A的化合物)在合适的碱(诸如三乙胺或二异丙基乙胺)和合适的溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)的存在下反应。
将式VI-A的化合物、溶剂、碱和式VII-A的化合物混合,并可将所得混合物在约30℃至约100℃的温度下搅拌约10分钟至约10小时。
反应完成后,将反应混合物加入水中,并可将所得的悬浮液过滤或可将混合物用合适的与水不混溶的溶剂(诸如二氯甲烷)萃取,并将有机层浓缩,以得到式V-A的化合物。
在另一方面,本申请提供制备式VIII的化合物的其它供选择方法,如下所示:
在另一方面,本申请提供通过本申请中所述的方法制备的式V-A的化合物在制备辛波莫德及其盐中的用途。
在另一方面,本申请提供制备辛波莫德半富马酸盐的方法。可将辛波莫德碱转化为合适的酸加成盐(诸如辛波莫德半富马酸盐)。将辛波莫德碱、合适的溶剂(诸如乙醇)和富马酸混合,并可将所得混合物在约0℃至约50℃的温度下搅拌约10分钟至约3小时。可将所得物质过滤,并可将滤液浓缩,以得到辛波莫德半富马酸盐粗品。所述盐粗品可通过在合适的溶剂(诸如乙腈和丙酮)中制浆来纯化。
在另一方面,本申请提供药物组合物,其包含通过本发明的方法制备的辛波莫德半富马酸盐和药学上可接受的载体。
在另一方面,本申请提供辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1,其特征在于PXRD图谱包括在约7.52±0.2°2θ处的峰。
在另一方面,本申请提供制备辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1的方法,其包括:
(a)将辛波莫德半富马酸盐悬浮于水中,
(b)加热步骤(a)的悬浮液,
(c)分离固体,以及
(d)干燥所述固体以得到辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1。
所述步骤(a)涉及将辛波莫德半富马酸盐与水混合。辛波莫德半富马酸盐的任意物理形式都可用作原料。在步骤(b)中,将悬浮液加热至约50℃,并可将悬浮液搅拌约10分钟至约10小时。步骤(c)涉及分离辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1。
可通过本领域中已知的任意方法或本申请中所述的操作来进行所述固体的分离。在一实施方案中,可通过重力或抽吸进行过滤来分离所述固体。在步骤(d)中,将分离的固体在约40℃至约80℃下真空干燥,以得到辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1。
在另一方面,辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1特征还在于PXRD图谱包括在约11.39、12.51、13.28、14.31、15.62和17.43±0.2°2θ处的峰。
在另一方面,辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1的特征在于图9的PXRD图谱。
在另一方面,本申请提供制备辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1的方法,所述晶体形式SHF1的特征在于PXRD图谱包括在约7.52±0.2°2θ处的峰,所述方法包括:
(e)提供辛波莫德半富马酸盐和水的混合物,
(f)加热步骤(a)的混合物,
(g)向所述混合物中加入有机溶剂,以及
(h)分离并干燥固体以得到辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1。
所述步骤(a)涉及将辛波莫德半富马酸盐与水混合。水与辛波莫德半富马酸盐的重量比可为1∶1至1∶50。辛波莫德半富马酸盐的任意物理形式都可用作原料。在步骤(b)中,将悬浮液加热至约40℃至约100℃,并可将悬浮液搅拌约10分钟至约10小时。步骤(c)涉及向热混合物中加入有机溶剂(诸如乙腈、丙酮、THF、乙酸乙酯等),并可将所得混合物搅拌约10分钟至约5小时。步骤(d)涉及分离辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1。
可通过本领域中已知的任意方法或本申请中所述的操作在约0℃至约30℃下进行所述固体的分离。在一实施方案中,可通过重力或抽吸进行过滤来分离所述固体。将分离的固体在约40℃至约80℃下真空干燥,以得到辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1(其特征在于PXRD图谱包括在约7.52±0.2°2θ处的峰)。
在另一方面,本申请提供辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2,其特征在于PXRD图谱包括在约5.38和8.13±0.2°2θ处的峰。
在另一方面,本申请提供制备辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2的方法,其包括:
(a)提供辛波莫德半富马酸盐和1,4-二氧六环的混合物,
(b)搅拌步骤(a)的混合物,以及
(c)分离辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2。
步骤(a)涉及将辛波莫德半富马酸盐与1,4-二氧六环混合。辛波莫德半富马酸盐的任意物理形式均可用于制备所述混合物。在步骤(b)中,将混合物在0℃至约50℃的温度下搅拌约10分钟至约10小时。步骤(c)涉及分离辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2。
可通过本领域中已知的任意方法或本申请中所述的操作进行分离。在一实施方案中,可通过重力或抽吸进行过滤来分离所述固体。可将分离的固体在约20℃至约40℃下真空干燥,以得到辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2。
在另一方面,辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2的特征还在于PXRD图谱包括在约10.89、13.67、14.98、16.45、19.23、20.65、22.13和23.19±0.2°2θ处的峰。
在另一方面,辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2的特征在于图10的PXRD图谱。
在另一方面,本申请提供辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1,其特征在于PXRD图谱包括在约11.62、12.24、13.52和16.7±0.2°2θ处的峰。
在另一方面,本申请提供制备辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1的方法,其包括:
(a)提供辛波莫德碱和有机溶剂的混合物,
(b)向步骤(a)的混合物中加入富马酸,以及
(c)分离辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SHF1。
步骤(a)中提供混合物包括:
(i)直接使用在其合成过程中获得的含有辛波莫德单富马酸盐的反应混合物;或
(ii)直接使用通过用富马酸处理辛波莫德而得到的含有辛波莫德单富马酸盐的反应混合物;或
(iii)将辛波莫德单富马酸盐溶于溶剂中。
所述步骤(a)涉及将辛波莫德碱与合适的有机溶剂(诸如2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇和甲酸乙酯)混合。可使用任意形式的辛波莫德碱来制备混合物。所述步骤(b)涉及向步骤(a)的混合物中加入富马酸。富马酸可以固体形式或通过溶于任意合适的溶剂中以溶液形式加入。优选地,所述溶剂与步骤(a)中使用的溶剂相同。
将所得混合物在0℃至约50℃的温度下搅拌约10分钟至约10小时。所述步骤(c)涉及分离辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SHF1。
可通过本领域中已知的任意方法或本申请中所述的操作进行分离。在一实施方案中,可通过重力或抽吸进行过滤来分离所述固体。可将分离的固体在约30℃至约50℃下真空干燥以得到辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1。
在另一方面,辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1的特征还在于PXRD图谱包括在约7.0、10.56、13.52、14.11、17.82和21.35±0.2°2θ处的峰。
在另一方面,辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SHF1的特征在于图11的PXRD图谱。
在另一方面,本申请提供本发明的辛波莫德半富马酸盐和辛波莫德单富马酸盐的任意晶体形式在纯化辛波莫德半富马酸盐和制备其他晶体形式中的用途。
在另一方面,本申请提供药物组合物,其包含本申请中所述的辛波莫德半富马酸盐和辛波莫德单富马酸盐的任意晶体形式以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在第一方面,本申请提供辛波莫德的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐。所述辛波莫德的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐可以晶体形式存在。
在另一方面,本申请提供辛波莫德的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐的晶体形式A。所述辛波莫德的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐的晶体形式A的特征在于其提供基本上如图6所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一方面,本申请提供辛波莫德的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐的晶体形式A,其中所述晶体形式A的特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约16.76°、17.80°、18.21°和19.88°±0.2°2θ处的峰。
在另一方面,本申请提供辛波莫德的二苯甲酰基-D-酒石酸盐。所述辛波莫德的二苯甲酰基-D-酒石酸盐可以晶体形式存在。
在另一方面,本申请提供辛波莫德的二苯甲酰基-D-酒石酸盐的晶体形式A。所述辛波莫德的二苯甲酰基-D-酒石酸盐的晶体形式A的特征在于其提供基本上如图7所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一方面,本申请提供辛波莫德的二苯甲酰基-D-酒石酸盐的晶体形式A,其中所述晶体形式A的特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约12.77°、14.01°、17.57°、19.84°和20.31°±0.2°2θ处的峰。
在另一方面,本申请提供辛波莫德的羟乙磺酸盐。所述辛波莫德的羟乙磺酸盐可以晶体形式存在。
在另一方面,本申请提供辛波莫德的羟乙磺酸盐的晶体形式A。所述辛波莫德的羟乙磺酸盐的晶体形式A的特征在于其提供基本上如图10所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一方面,本申请提供辛波莫德的羟乙磺酸盐的晶体形式A,其中所述晶体形式A的特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约13.32°、16.33°、16.75°、17.84°、20.06°和22.30°±0.2°2θ处的峰。
本文所述的辛波莫德的盐的晶体形式具有有益的药学性质,这使其可成为药物开发的候选物。
根据本申请的另一方面提供制备辛波莫德的盐(包括其晶体形式,如本文所定义的)的方法,所述方法包括使辛波莫德游离碱与相应的酸在合适的溶剂或溶剂混合物的存在下反应的步骤。
在一具体方面,本申请提供制备辛波莫德的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(包括其晶体形式A,如本文所定义的)的方法,所述方法包括使辛波莫德游离碱与二对甲苯甲酰基-L-酒石酸在合适的溶剂的存在下反应的步骤。
在另一方面,本申请提供制备辛波莫德的二苯甲酰基-D-酒石酸盐(包括其晶体形式A,如本文所定义的)的方法,所述方法包括使辛波莫德游离碱与二苯甲酰基-D-酒石酸在合适的溶剂的存在下反应的步骤。
在另一方面,本申请提供制备辛波莫德的羟乙磺酸盐(包括其晶体形式A,如本文所定义的)的方法,所述方法包括使辛波莫德游离碱与羟乙磺酸在合适的溶剂的存在下反应的步骤。
可使用任意合适的溶剂或溶剂混合物来形成本文所定义的辛波莫德的盐及其晶体形式。
本领域技术人员会能够选择合适的反应时间和条件以进行成盐反应。
适当地,将辛波莫德游离碱与相应的酸一起溶于合适的溶剂中(诸如在所附实施例中描述的那些)。作为另外的选择,可将辛波莫德游离碱溶液溶于合适的溶剂中,并与相应酸(其溶于相同或相容的溶剂中)的溶液混合。适当地,搅拌所述溶液以利于辛波莫德游离碱与相应的酸的混合。所述溶液可在环境温度下混合,尽管该操作也可在更高温度下进行。
可通过浓缩反应混合物并在合适的溶剂中搅拌残余物并通过已知方法(诸如过滤)分离盐,来分离本文所定义的辛波莫德的盐及其晶体形式。
作为另外的选择,可使用本领域技术人员熟知的技术(例如倾析、过滤或离心),来分离本文所定义的辛波莫德的盐及其晶体形式。适当地,通过过滤收集所述盐。
所述方法还可包括用合适的溶剂洗涤辛波莫德的盐的步骤;并干燥所述盐。优选地,将所洗涤的盐真空干燥。
还可以通过已知方法(诸如将反应混合物浓缩,将反应混合物喷雾干燥以及将反应混合物冷冻干燥),分离无定形固体形式的本申请的辛波莫德盐。
在另一方面,本申请提供药物组合物,其包含辛波莫德的盐或其晶体形式,任选地,以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面,本申请提供本文所述的辛波莫德的盐及其晶体形式在制备辛波莫德游离碱、其他辛波莫德盐及其固态形式中的用途,其通过将本申请的辛波莫德的盐或晶体形式转化成另一种辛波莫德的盐或其固态形式来进行。
在另一方面,本申请提供本文所述的辛波莫德的盐及其晶体形式在制备辛波莫德半富马酸盐中的用途,其通过将本申请的辛波莫德的盐或晶体形式转化成辛波莫德半富马酸盐或其固态形式来进行。
在另一方面,本申请提供辛波莫德半富马酸盐的无定形形式。
在另一方面,本申请提供制备辛波莫德半富马酸盐的无定形形式的方法,其包括:
a)提供辛波莫德半富马酸盐在溶剂或溶剂的混合物中的溶液;
b)移除步骤a)中所得辛波莫德半富马酸盐溶液中的溶剂;
c)回收辛波莫德半富马酸盐的无定形形式。
在本申请的无定形形式的制备方法中用作输入物的辛波莫德半富马酸盐可以通过本领域已知的任意方法或本申请中所述的方法来制备。
在步骤a)中提供辛波莫德半富马酸盐的溶液包括直接使用在其合成过程中获得的含有辛波莫德半富马酸盐的反应混合物;或将辛波莫德半富马酸盐溶于溶剂中。
辛波莫德半富马酸盐的任意物理形式均可用于提供步骤a)中的辛波莫德半富马酸盐溶液。
可用于溶解辛波莫德半富马酸盐的合适溶剂包括但不限于:醇溶剂(诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇等);卤代烃(诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等);及其两种或更多种的任意混合物。
在步骤(a)中溶解后,可将所得溶液任选地过滤以移除任何不溶性颗粒。移除不溶性颗粒的适当技术为过滤、离心、倾析以及本领域中任意其他已知技术。所述溶液可以通过纸、玻璃纤维或其他膜材料或澄清剂(诸如硅藻土(Celite))进行过滤。根据所使用的设备以及溶液的浓度和温度,可能需要对过滤装置进行预热以避免固体过早沉淀。
步骤(b)涉及从辛波莫德半富马酸盐溶液中移除溶剂。
可以用于移除溶剂的适宜技术包括但不限于蒸发、闪蒸、简单蒸发、旋转干燥、喷雾干燥、搅拌薄膜干燥、旋转真空桨式干燥机、搅拌nutsche过滤器干燥、压力nutsche过滤器干燥、冷冻干燥或本领域已知的任意其他适宜的技术。所述干燥可在常压或减压下进行。
步骤(c)涉及回收辛波莫德半富马酸盐的无定形形式。所述回收可以通过使用本领域已知的方法来完成。
在一实施方案中,可通过采用本领域技术人员已知的任意技术来分离辛波莫德半富马酸盐的无定形形式。用于分离辛波莫德半富马酸盐的无定形形式的技术包括但不限于:倾析、通过重力或抽吸过滤、离心等,以及任选地用溶剂洗涤。
任选地可将步骤(c)中的所得化合物进一步干燥。干燥可以在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱、锥形真空干燥器、旋转真空干燥器、流化床干燥器、旋转快速干燥器、快速干燥器等中进行。所述干燥可以在小于约100℃、小于约60℃、小于约40℃的温度或任意其他合适的温度下,在大气压下或在减压下进行,只要辛波莫德半富马酸盐的品质不降低。所述干燥可以进行任何所需的时间,直到达到所需的产品品质。合适的干燥时间可以从几分钟到数小时不等,例如从约30分钟到约24小时或更长时间。
在另一方面,本申请提供辛波莫德半富马酸盐的无定形形式,其特征在于粉末X射线衍射(PXRD)基本上如图1所示。
在另一方面,本申请提供药物组合物,其包含无定形的辛波莫德半富马酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面,本申请提供药物组合物,其包含通过本申请中所述的方法制备的辛波莫德或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面,本申请提供固体分散物,其包含辛波莫德半富马酸盐和一种或多种药学上可接受的载体。
在另一方面,本申请提供制备包含辛波莫德半富马酸盐和一种或多种药学上可接受的载体的无定形固体分散物的方法,所述方法包括:
a)提供包含辛波莫德半富马酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的溶液,
b)移除步骤(a)中所得溶液中的溶剂,以及
c)回收包含辛波莫德半富马酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的无定形固体分散物。
在步骤(a)中提供溶液包括直接使用在其合成过程中获得的含有辛波莫德半富马酸盐的反应混合物,或者将辛波莫德半富马酸盐和药学上可接受的载体溶于溶剂或溶剂混合物中。
辛波莫德半富马酸盐的任意物理形式均可用于提供步骤(a)的溶液。
可以在步骤(a)中使用的合适的药学上可接受的载体包括但不限于:稀释剂,诸如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、聚乙二醇、共聚维酮、Soluplus、硅化微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、糖等;粘合剂,诸如***胶、瓜耳胶、黄蓍胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(诸如HPMC-邻苯二甲酸酯、HPMC-AS、HPMC-15 CPS)、预胶化淀粉等;崩解剂,诸如淀粉、羟乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅等;润滑剂,诸如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌等;助流剂,诸如胶体二氧化硅等;溶解度或润湿增强剂,诸如阴离子或阳离子或中性表面活性剂;络合形成剂,诸如各种等级的环糊精和树脂;释放速率控制剂,诸如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、各种等级的甲基丙烯酸甲酯、蜡等。使用的其他药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、增粘剂、防腐剂、抗氧化剂等。
在一优选的实施方案中,所述药学上可接受的载体为PVP-K30、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、Kollidon VA64、Klucel LF、羟丙基纤维素(HPC L)和Soluplus。
可用于溶解辛波莫德半富马酸盐的适宜溶剂包括但不限于:醇溶剂,诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、2-丁醇等;卤代烃,诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等;酮,诸如丙酮、乙基甲基酮、甲基异丁基酮等;酯,诸如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯等;醚,诸如二***、二甲醚、二异丙醚、1,4-二氧六环等;烃,诸如甲苯、二甲苯等;腈,诸如乙腈、丙腈等;二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜,及其两种或更多种的任意混合物。
在一具体方面,步骤(a)中所用的溶剂选自甲醇、乙醇、IPA和二氯甲烷。
在步骤(a)中溶解后,任选地,可通过过滤、离心、倾析和任意其他已知技术适当地移除未溶解的颗粒(如果有的话)。所述溶液可以通过纸、玻璃纤维或其他膜材料或澄清剂(诸如硅藻土)进行过滤。根据所使用的设备以及溶液的浓度和温度,可能需要对过滤装置进行预热以避免过早结晶。
步骤(b)涉及移除步骤(a)所得溶液中的溶剂;
可以用于移除溶剂的适宜技术包括但不限于蒸发、闪蒸、简单蒸发、旋转干燥(诸如使用旋转蒸发仪进行干燥)、喷雾干燥、搅拌薄膜干燥、搅拌nutsche过滤器干燥、压力nutsche过滤器干燥、冷冻干燥、过滤或本领域已知的任意其他技术。
步骤(c)涉及回收包含辛波莫德半富马酸盐和一种或多种药学上可接受的载体的无定形固体分散物。所述回收可以通过使用本领域已知的方法来实现。
可任选地将步骤(c)中所得化合物进一步干燥。干燥可以在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱、锥形真空干燥器、旋转真空干燥器、流化床干燥器、旋转快速干燥器、快速干燥器等中进行。所述干燥可以在小于约75℃、小于约50℃的温度或任意其他合适的温度下,在大气压下或在减压下进行,只要辛波莫德半富马酸盐的品质不降低。所述干燥可以进行任意所需的时间,直到达到所需的产品品质。合适的干燥时间可以从几分钟到数小时不等,例如从约30分钟到约24小时或更长时间。
作为另外的选择,辛波莫德半富马酸盐的无定形固体分散物可以通过以下来制备:将辛波莫德半富马酸盐与合适的药学上可接受的载体(诸如Syloid、PVP-K30、羟丙基甲基纤维素(HPMC))混合(任选地在合适的溶剂的存在下),然后分离和干燥辛波莫德半富马酸盐的无定形固体分散物。
当活性成分为吸湿性的或制剂中含有吸湿性成分时,且为了增加无定形形式或包含辛波莫德半富马酸盐的固体分散物的稳定性,已发现在制剂中添加其他载体(诸如syloid、甲基纤维素、胶体二氧化硅、Eudragit、无定形二氧化硅、微晶纤维素等)具有特殊价值。因此,这些成分可在固体分散物的制备过程中或在制备无定形的辛波莫德半富马酸盐或固体分散物后混合以控制吸湿性并改善稳定性。
在另一方面,本申请提供药物组合物,其包含无定形的辛波莫德半富马酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面,本申请提供药物组合物,其包含本发明的辛波莫德半富马酸盐固体分散物中的任一种和药学上可接受的载体。
在另一方面,本申请提供具有小于约300μm,或小于约100μm,或小于约50μm,或小于约20μm,或小于约10μm的粒径的辛波莫德半富马酸盐。
本申请提供具有如下粒度分布的辛波莫德半富马酸盐,其中第10体积百分位数粒度(D10)小于约15μm,第50体积百分位数粒度(D50)小于约35μm,和/或第90体积百分位数粒度(D90)小于约60μm。
除非另有定义,否则本文所用的“第10体积百分位数”是指颗粒的尺寸,10%的所测颗粒体积低于该尺寸;除非另有定义,否则本文所用的“第50体积百分位数”是指颗粒尺寸,50%所测颗粒体积低于该尺寸,以及除非另有定义,否则本文所用的“第90体积百分数”是指颗粒的尺寸,90%所测颗粒体积低于该尺寸。
可通过本领域中已知的任意技术来测量辛波莫德半富马酸盐颗粒的粒度分布。例如,可使用光散射设备(例如,Malvem Master Sizer 2000(Malvern InstrumentsLimited,Malvern,Worcestershire,英国)(氦氖激光源,辛波莫德半富马酸盐悬浮于轻质液体石蜡中,尺寸范围:0.01μm至3000μm))测量辛波莫德半富马酸盐颗粒的粒度分布。
在另一方面,本申请提供治疗多发性硬化症的方法,其包括给药包含通过本申请的方法制备的辛波莫德或辛波莫德的盐或其多晶型形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
会参照以下实施例更详细地解释本申请的某些具体方面和实施方案,这些实施例仅出于说明的目的而提供,并且不应被解释为以任何方式限制本申请的范围。对于本领域技术人员明显的是,所描述的操作的变型旨在落入本申请的范围内。
定义
除非上下文另外指出,否则以下定义与本申请结合使用。
当在本申请中用于数字之前并且指的是该数字时,术语“约”意在表示在其值的±10%范围内,优选在其值的±5%的范围内,更优选在其值的±2%的范围内,更优选在其值的±1%的范围内的任何值。例如,“约10”应理解为在9至11的范围内,优选在9.5至10.5的范围内,更优选在9.8至10.2的范围内,并且还更优选在9.9至10.1的范围内。
除非另有说明,否则本文所用的所有百分比和比例均以总组合物的重量计,并且所有测量均在约25℃和约大气压下进行。除非另有说明,否则所有温度均为摄氏度。如本文所用,“包含/包括”是指所列举元素或其在结构或功能上的等同物,加上未列举的任意其他元素。术语“具有”和“包括”也应被解释为开放式的。本文列举的所有范围包括端点,包括列举两个值“之间”的范围的那些。无论是否指示,本文所列举的所有值都是由环境定义的近似值,包括用于测量值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
会参照以下实施例更详细地解释本申请的某些具体方面和实施方案,这些实施例仅出于说明的目的而提供,并且不应被解释为以任何方式限制本申请的范围。所描述的操作的合理变型旨在落入本发明的范围内。尽管已经示出和描述了本发明的特定方面,但是对于本领域技术人员而言明显的是,在不脱离本发明的精神和范围的情况下,可以做出各种其他改变和修改。因此,意图在所附权利要求中覆盖在本发明的范围内的所有这样的改变和修改。
实施例
实施例1:2-(三氟甲基)-2′,3′,4′,5′-四氢-[1,1′-联苯]-4-羧酸(式X的化合物)的制备
将4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(XI,5.0g)、环己酮(3.85mL)、1,4-二氧六环(250mL)和甲苯磺酰肼(6.92g)装入1000mL圆底烧瓶中。将所得反应混合物搅拌10分钟,并用氮气脱气5分钟。向反应混合物中一次性加入叔丁醇锂(3.71g)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(Pd2(dba)3,0.255g)和X-Phos(0.531),并将所得混合物用氮气脱气5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至30℃,并加入1N盐酸(10mL)。将反应混合物通过硅藻土垫过滤,并将床用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将滤液在45℃下减压浓缩,并将乙酸乙酯(100mL)加入所得残余物中。将有机层用1N盐酸(10mL)、10%NaCl溶液(10mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥,并在45℃下减压浓缩。将粗品用硅胶(60-120目)柱色谱法纯化,并将化合物用含10-15%EtOAc的己烷洗脱。将有机层浓缩,得到3.5g式X的化合物,其为浅黄色固体状。纯度:81.69%。
实施例2:4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸(式IX的化合物)的制备
将式X的化合物(1.0g)和甲醇(10mL)装入250mL氢化容器中,并在28℃下加入10%钯/碳。将H2气体施加到反应混合物中,并将H2气体从容器中抽空。将容器充满氢气,并在29℃下保持80Psi持续72小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤,并将垫用甲醇(10mL)洗涤。将滤液在45℃下减压浓缩。式IX的化合物粗品(0.87g的浅黄色固体;HPLC纯度:93.23%)在无任何纯化下用于下一步。
实施例3:(4-环己基-3-(三氟甲基)苯基)甲醇(式VIII的化合物)的制备
在N2气氛下将式IX的化合物(0.87g)和THF(50mL)装入250mL的圆底烧瓶中。将混合物冷却至0℃,并将氢化铝锂溶液(2M的THF溶液,1.6mL)逐滴加入反应混合物中。将所得反应混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃,并先后用冷水(1mL)和1N HCl(1mL)淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释,并通过硅藻土垫过滤,并将硅藻土垫用乙酸乙酯(5mL)洗涤。将有机层用盐水溶液(5mL)洗涤,并用硫酸钠干燥。将有机层在45℃下减压浓缩。将粗品通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化,并将化合物用含15%EtOAc的己烷洗脱。将含有式VIII的化合物的流分合并,并在45℃下减压浓缩,得到603mg式VIII的化合物,其为无色油状物。HPLC纯度:97.64%。
实施例4:4-(溴甲基)-1-环己基-2-(三氟甲基)苯(式VI-A的化合物)的制备
在N2气氛下将式VIII的化合物(0.60g)和DCM(6mL)装入50mL的圆底烧瓶中。将混合物冷却至0℃,并将三溴化磷溶液(1.0M的DCM溶液,2.55mL)逐滴加入反应混合物中。将所得反应混合物在20℃下搅拌3小时。将反应混合物用冷的饱和碳酸氢钠溶液(2.0mL)淬灭。层分离,并将水层用DCM(10mL)萃取。合并有机层,并用盐水溶液(5mL)洗涤,并用无水硫酸钠干燥。将有机层在45℃下减压浓缩,得到688mg式VI-A的化合物,其为无色油状物。HPLC纯度:99.92%。
实施例5:2-((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(式V-A的化合物)的制备
在N2气氛下,将式VI-A的化合物(0.65g)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(VII-A,0.495g)和DMF(6.5mL)装入25mL的圆底烧瓶中。将DIPEA(1.05mL)加入混合物中,并将所得混合物加热至70℃并搅拌1小时。将反应混合物冷却至28℃,并将水(20mL)加入混合物中并搅拌10分钟。过滤沉淀物,并将固体在真空下干燥,得到752mg式V-A的化合物,其为浅黄色固体。纯度:99.70%。
实施例6:(E)-1-(3-乙基-4-(羟甲基)苯基)乙-1-酮-O-(4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)-肟(式III的化合物)的制备
在N2气氛下,将式VA化合物(0.70g)和甲醇(7mL)装入25mL圆底烧瓶中,滴加正丁胺(0.173mL),并将混合物在29℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃,并加入乙醇HCl(4.0mL),并在29℃下搅拌30分钟。将反应混合物在45℃下减压浓缩。将所得化合物粗品用MTBE(10mL)洗涤,过滤,并将固体在真空下干燥,得到式IV的化合物(HCl盐)。
将式IV的化合物(HCl盐)溶于甲醇中,并加入式XII的化合物(0.163g),并将该混合物在28℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,并将化合物用含15%EtOAc的己烷洗脱。将含有式III的化合物的流分合并,并在45℃下减压浓缩,得到210mg标题化合物,其为无色油状物。纯度:94.54%。
实施例7:(E)-4-(1-(4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)-2-乙基苯甲醛(式II的化合物)的制备
在N2气氛下将式III的化合物(0.20g)和庚烷(8mL)装入25mL的圆底烧瓶中。将活化的氧化锰(IV)(0.268g)加入该混合物中,并将所得混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤,并将硅藻土床用庚烷洗涤。将滤液在45℃下真空浓缩,得到0.18g式II的化合物,其为灰白色固体。纯度:96.80%。
实施例8:辛波莫德(式I的化合物)的制备
在N2气氛下将式II的化合物(0.15g)和甲醇(3mL)装入25mL圆底烧瓶中。在29℃下加入3-氮杂环丁烷羧酸(0.070g)和乙酸(0.18mL),并将混合物搅拌30分钟。将氰基硼氢化钠(0.011g)溶于甲醇(1.5mL)中,并在25℃下加入反应混合物中,并将反应混合物在28℃下搅拌1小时。在45℃,真空下从反应混合物中蒸馏出甲醇。将水(10mL)加入粗品中,并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将乙酸乙酯层用水(10mL)和盐水溶液(10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥,并在45℃下减压浓缩。将残余物通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化,并将化合物用含8-10%MeOH的DCM洗脱。将含有辛波莫德的馏分在45℃下真空浓缩,得到86mg辛波莫德。纯度:98.84%。
实施例9:辛波莫德半富马酸盐的制备
在28℃下,将辛波莫德碱(144g)和乙醇(1440mL)加入2L圆底烧瓶中。将混合物加热至40℃,并加入富马酸(12.95g),并将混合物搅拌30分钟。将混合物通过硅藻土床过滤,并将该床用乙醇(360mL)洗涤。将滤液在45℃下减压浓缩。向粗物质中加入乙腈(1100mL),并在28℃下搅拌6小时。过滤沉淀物,并将固体用乙腈(288mL)洗涤。将湿化合物在热空气烘箱中在35℃下干燥4小时,得到110g的辛波莫德半富马酸盐粗品。将化合物粗品和丙酮(1100mL)装入2L圆底烧瓶中,并将混合物在56℃下搅拌30分钟。将混合物冷却至29℃,并在28℃下再搅拌1小时。将沉淀物过滤并在热空气烘箱中在40℃下用丙酮洗涤,得到90.5g的辛波莫德半富马酸盐,其为灰白色固体。纯度:99.32%。
实施例10:无定形的辛波莫德半富马酸盐的制备
在N2气氛下,将辛波莫德半富马酸盐(1.0g)和甲醇与DCM的混合物(40mL;4mL甲醇/36mL DCM)装入100mL圆底烧瓶中。将混合物在28℃下搅拌30分钟。将澄清溶液通过硅藻土床过滤,并将床用甲醇和DCM的混合物(10mL;1mL甲醇/9mL DCM溶液)洗涤。将滤液在45℃下真空浓缩,得到0.9g无定形的辛波莫德半富马酸盐。纯度:98.57%。
PXRD如图1所示。
实施例11:1-(3-乙基-4-(羟甲基)苯基)乙-1-酮(式XII的化合物)的制备
实施例11(a):1-(3-溴-4-(羟甲基)苯基)乙-1-酮的制备
将3-溴-4-甲基苯乙酮(200g)、N-溴琥珀酰亚胺(167g)、偶氮二异丁腈(30.8g)和1,2-二氯乙烷(2L)装入配备有28℃的回流冷凝器和防护管的3L RBF中。将反应混合物加热至80℃并搅拌16小时。将反应物冷却至30℃,并通过硅藻土床过滤,并将硅藻土床用DCM(200mL)洗涤。将滤液在50℃下减压浓缩。向粗品中加入1,4-二氧六环(1400mL)、水(1400mL)和碳酸钙(281.59g),并将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至29℃,并通过硅藻土床过滤,并将硅藻土床用乙酸乙酯(500mL)洗涤。将滤液用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将有机层合并,并用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥,并在45℃下真空浓缩。将化合物粗品用硅胶色谱法纯化,并将化合物用15-25%EtOAc/己烷洗脱。将含有所述化合物的流分合并,并在45℃下减压浓缩,得到126.2g标题化合物,其为灰白色固体。纯度:98.32%。
实施例11(b):1-(4-(羟甲基)-3-乙烯基苯基)乙-1-酮的制备
将1-(3-溴-4-(羟甲基)苯基)乙-1-酮(100g)和THF(3L)装入洁净且干燥的RBF(配备有回流冷凝器和保护管,28℃)中。加入二丁基乙烯基硼酸酯(144.64g)和2M碳酸钠水溶液(323.87g)。将反应物用氮气吹扫30分钟。在29℃下将PdCl2(PPh3)2(15.32g)加入反应物中。将反应混合物加热至80℃并搅拌10小时。将反应物冷却至28℃,并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将有机层用水(500mL)和盐水(800mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥,并在45℃下减压浓缩,得到120g浅色糖浆状物。纯度:75.95%。
实施例11(c):1-(3-乙基-4-(羟甲基)苯基)乙-1-酮(式XII的化合物)的制备
将1-(4-(羟甲基)-3-乙烯基苯基)乙-1-酮粗品(126g)和甲醇(1512mL)装入29℃的氢化容器中。加入5%Pd/C(50%湿,50.4g)并施加氢气。氢气在28℃,15psi下保持4小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤,然后将该床用甲醇(500mL)洗涤。将滤液在45℃下减压浓缩,并将所得化合物粗品通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化,并将化合物用15-20%EtOAc/己烷洗脱。将含有所述化合物的流分合并,并在45℃下减压浓缩,得到82.8g式XII的化合物,其为浅黄色糖浆状物。纯度:90.67%。
实施例12:制备1-(3-乙基-4-(羟甲基)苯基)乙-1-酮(式XII的化合物)的其它供选择的方法
实施例12(a):1-(3-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)乙-1-酮的制备
在室温下将1-(3-溴-4-(羟甲基)苯基)乙-1-酮(5g)和DCM(50mL)装入100mL RBF(配备有氮气,室温下)中,并将混合物冷却至7℃。将咪唑(2.98g)和TBDMSCl(5.14g)加入反应混合物中。将所得反应混合物在28℃下搅拌2小时。将水(50mL)加入反应物中并搅拌10分钟。层分离,并将有机层进一步用水(2×50mL)和盐水(50mL)溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥,并在低于50℃下减压浓缩,得到6.5g标题化合物,其为浅棕色糖浆状物。纯度:67.99%
实施例12(b):1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-乙烯基苯基)乙-1-酮的制备
将1-(3-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)乙-1-酮(6g)和THF(180mL)装入500mL洁净且干燥的RBF(配备有回流冷凝器和保护管,28℃)中。加入二丁基乙烯基硼酸酯(5.78g)和2.0M碳酸钠水溶液(12.96g)。将反应物用氮气吹扫30分钟。在29℃下将PdCl2(PPh3)2(0.613g)加入反应物中。将反应混合物加热至80℃并搅拌9小时。将反应物冷却至28℃,并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥,并在45℃下减压浓缩,得到5.3g浅棕色糖浆状物。纯度:59.27%。
实施例12(c):1-(3-乙基-4-(羟甲基)苯基)乙-1-酮(式XII的化合物)的制备
将1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-乙烯基苯基)乙-1-酮(5.0g)和甲醇(25mL)加入250mL氢化容器(室温,29℃)中。加入5%Pd/C(50%湿,1.0g)并施加氢气。氢气在28℃,20psi下保持3小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤,并将该床用甲醇(20mL)洗涤。将滤液在45℃下减压浓缩,并将所得化合物粗品在28℃下用甲醇(25mL)和1NHCl(10mL)稀释。将混合物在28℃下搅拌20分钟。将反应混合物在45℃下减压浓缩。将所得化合物粗品通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化,并将该化合物用20-25%EtOAc/己烷洗脱。将含有所述化合物的流分合并,然后在低于50℃下减压浓缩,得到1.4g式XII的化合物,其为浅黄色糖浆状。纯度:83.51%。
实施例13:无定形的辛波莫德半富马酸盐的制备
将辛波莫德半富马酸盐(4.0g)和甲醇(200mL)装入500mL旋转蒸发烧瓶中。将该混合物在搅拌下加热至66℃,并将澄清溶液在66℃下真空浓缩,得到2.5g无定形的辛波莫德半富马酸盐。PXRD如图2所示。
在旋转蒸发烧瓶中(旋转蒸发器的rpm为40)将无定形的辛波莫德半富马酸盐(1.0g)和Syloid(0.5g)混合30分钟。分离并分析所得固体。所得固体的PXRD如图3所示。
实施例14:辛波莫德半富马酸盐和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的无定形固体分散物的制备。
将辛波莫德半富马酸盐(1.5g)、甲醇(100mL)和羟丙基甲基纤维素(HPMC,1.5g)装入27℃的500mL旋转蒸发烧瓶中。将所得混合物加热至65℃并在65℃下搅拌10分钟。将非均相混合物在65℃减压下完全蒸发。向固体中加入二氯甲烷和甲醇的混合物(50mL二氯甲烷和100mL甲醇),并加热至65℃。将所得凝胶状材料在65℃下减压浓缩。得到1.7g薄片状材料。PXRD图谱:图4。
实施例15:辛波莫德半富马酸盐和聚乙烯吡咯烷酮K-30(PVP K-30)的无定形固体分散物的制备。
将辛波莫德半富马酸盐(1.5g)、聚乙烯吡咯烷酮K-30(PVP K-30,1.5g)和甲醇(100mL)装入27℃的500mL旋转蒸发烧瓶中。将混合物加热至65℃并在65℃下搅拌5分钟。将所得澄清溶液在65℃下减压浓缩。将该材料在65℃下减压干燥。得到2.1g无定形固体分散物。PXRD图谱:图5。
实施例16:辛波莫德的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐的制备
将辛波莫德(2.0g)和乙醇(20mL)装入25℃的250mL圆底烧瓶中。在25℃下加入二对甲苯甲酰基-L-酒石酸(1.497g),并将混合物搅拌20分钟。将反应混合物在45℃下减压浓缩。向残余物中加入乙腈(40mL),并将混合物在25℃下搅拌6小时。过滤沉淀物,并将固体用乙腈(10mL)洗涤。将固体在热空气烘箱中在50℃下干燥,得到2.80g晶体辛波莫德二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐。
PXRD图谱:图6。HPLC纯度:98.8%。
实施例17:辛波莫德的二苯甲酰基-D-酒石酸盐的制备
将辛波莫德(2.0g)和乙醇(20mL)装入25℃的250mL圆底烧瓶中。在25℃下加入二苯甲酰基-D-酒石酸(1.388g),并将混合物搅拌20分钟。将反应混合物在45℃下减压浓缩。向残余物中加入乙腈(40mL),然后将混合物在25℃下搅拌6小时。过滤沉淀物,并将固体用乙腈(10mL)洗涤。将固体在热空气烘箱中在40℃下干燥,得到2.70g晶体辛波莫德二苯甲酰基-D-酒石酸盐。
PXRD图谱:图7。HPLC纯度:97.0%。
实施例18:辛波莫德的羟乙磺酸盐的制备
将辛波莫德(2.0g)和乙醇(20mL)装入25℃的250mL圆底烧瓶中。在25℃下加入羟乙磺酸(0.488g),并将混合物搅拌20分钟。将反应混合物在45℃下减压浓缩。向残余物中加入乙腈(40mL),然后将混合物在25℃下搅拌6小时。将混合物在45℃下减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(40mL),并将混合物在25℃下搅拌6小时。过滤沉淀,并将固体在25℃真空干燥,得到1.50g晶体辛波莫德羟乙基磺酸盐。PXRD图谱:图8。HPLC纯度:98.2%。
实施例19:辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1的制备
将无定形的辛波莫德半富马酸盐(2.0g)和水(6mL)装入25mL小瓶中。将混合物加热至50℃并搅拌7小时。将悬浮液过滤,并将湿固体抽干2小时,以得到2g辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1。PXRD如图9所示。
实施例20:辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2的制备
将无定形的辛波莫德半富马酸盐(1.0g)和1,4-二氧六环(2mL)装入10mL小瓶中,并搅拌10小时。将悬浮液过滤,并将湿固体在40℃下真空干燥,以得到0.75g辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2。PXRD如图10所示。
实施例21:辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1的制备
将辛波莫德碱(100mg)、富马酸(22mg)和甲酸乙酯(1mL)装入5mL小瓶中,并搅拌10小时。将悬浮液过滤,并将湿固体在40℃下真空干燥,以得到辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1。PXRD如图11所示。
实施例22:辛波莫德半富马酸盐和Kollidon VA64(1∶1w/w)的无定形固体分散物的制备。
将Kollidon VA64(500mg)和丙酮(50mL)加入500mL Buchi烧瓶中,并搅拌5分钟。在27℃下向澄清溶液中加入辛波莫德半富马酸盐(500mg)和丙酮(50mL)。保持含有所得混合物的Buchi烧瓶旋转,并加热至50℃且搅拌10分钟。向混合物中加入甲醇(10mL),并在50℃下搅拌10分钟。将反应物在50℃减压下完全蒸发。得到800mg固体材料。PXRD图谱:图12。
实施例23:辛波莫德半富马酸盐和Kollidon VA64(1∶2w/w)的无定形固体分散物的制备。
将Kollidon VA64(1000mg)和丙酮(150mL)加入500mL Buchi烧瓶中,并搅拌5分钟。在27℃下向澄清溶液中加入辛波莫德半富马酸盐(500mg)。保持含有所得混合物的Buchi烧瓶旋转,并在27℃下搅拌10分钟。向混合物中加入甲醇(15mL),并搅拌10分钟。将反应物在55℃减压下完全蒸发。得到1000mg固体材料。PXRD图谱:图13。
实施例24:辛波莫德半富马酸盐和Klucel LF(1∶1w/w)的无定形固体分散物的制备。
将Klucel LF(500mg)和丙酮(50mL)加入500mL Buchi烧瓶中并搅拌5分钟。在27℃下向澄清溶液中加入辛波莫德半富马酸盐(500mg)。保持含有所得混合物的Buchi烧瓶旋转,并搅拌10分钟。向混合物中加入甲醇(50mL),并搅拌10分钟。将反应物在60℃减压下完全蒸发。得到750mg固体材料。PXRD图谱:图4。
实施例25:辛波莫德半富马酸盐和羟丙基纤维素(HPC L)(1∶1w/w)的无定形固体分散物的制备。
将羟丙基纤维素L(500mg)和丙酮(100mL)加入500mL Buchi烧瓶中并搅拌5分钟。在27℃下向混合物中加入辛波莫德半富马酸盐(500mg)和甲醇(10mL)。保持含有所得混合物的Buchi烧瓶旋转,并在50℃下搅拌20分钟。将获得的澄清溶液在55℃减压下完全蒸发。得到700mg固体材料。PXRD图谱:图15。
实施例26:辛波莫德半富马酸盐和Soluplus(1∶3w/w)的无定形固体分散物的制备。
将Soluplus(1500mg)和甲醇(100mL)加入500mL Buchi烧瓶中并搅拌5分钟。在27℃下向混合物中加入辛波莫德半富马酸盐(500mg)。保持含有所得混合物的Buchi烧瓶旋转,并在60℃下搅拌20分钟。将获得的澄清溶液在65℃减压下完全蒸发。得到1400mg固体材料。PXRD图谱:图16。
实施例27:辛波莫德半富马酸盐和Soluplus(1∶2w/w)的无定形固体分散物的制备。
将Soluplus(1000mg)和甲醇(100mL)加入500mL Buchi烧瓶中并搅拌5分钟。在27℃下向混合物中加入辛波莫德半富马酸盐(500mg)。保持含有所得混合物的Buchi烧瓶旋转,并在60℃下搅拌20分钟。将获得的澄清溶液在65℃减压下完全蒸发。得到1000mg固体材料。PXRD图谱:图17。
实施例28:辛波莫德半富马酸盐和Soluplus(1∶1w/w)的无定形固体分散物的制备。
将Soluplus(500mg)和甲醇(50mL)加入500mL Buchi烧瓶中并搅拌5分钟。在27℃下向混合物中加入辛波莫德半富马酸盐(500mg)。保持含有所得混合物的Buchi烧瓶旋转,并在60℃下搅拌20分钟。将获得的澄清溶液在65℃减压下完全蒸发。得到600mg固体材料。PXRD图谱:图18。
实施例29:辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1的制备
将辛波莫德半富马酸盐(600mg)和水(24mL)装入100mL小瓶中。将混合物加热至75℃,并加入乙腈(8mL),且搅拌30分钟。将获得的澄清溶液冷却至3℃并搅拌90分钟。将获得的悬浮液过滤,并使用真空盘式干燥器(VTD)将湿固体干燥1小时,得到300mg辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1。PXRD如图9所示。
实施例30:辛波莫德半富马酸盐L-脯氨酸(1∶1)共晶的制备
将辛波莫德碱(100mg)、富马酸(11mg)、L-脯氨酸(22.2mg)和甲醇(5mL)装入25mL小瓶中并搅拌30分钟。将混合物加热至60℃并搅拌7小时。将混合物冷却至25℃并搅拌8小时。将悬浮液过滤并将湿饼用正庚烷(5mL)洗涤。将湿固体在40℃下真空下干燥,得到结晶的辛波莫德半富马酸盐L-脯氨酸络合物(SLP型)。PXRD如图19所示。
实施例31:辛波莫德碱的晶体形式S的制备
将甘油(20mL)加入结晶容器中并加热至75℃。将辛波莫德半富马酸盐(500mg)加入热甘油中,并在75℃下搅拌5小时。将甘油(10mL)加入混合物中并冷却至65℃,加入甲醇(25mL),并将混合物在65℃下搅拌2小时,以得到澄清溶液。将溶液冷却至0℃并搅拌10小时。将混合物放置两天以在27℃下缓慢蒸发。将悬浮液在真空下过滤并在27℃下吸干。PXRD如图20所示。
实施例32:辛波莫德碱的晶体形式S的制备
将甘油(225mL)加入结晶容器中并加热至85℃。将辛波莫德半富马酸盐(5g)加入热甘油中,并在85℃下搅拌1小时。将混合物冷却至65℃,并加入甲醇(150mL),将混合物在65℃下搅拌2小时。将甘油(15mL)和甲醇(10mL)加入混合物中,并在65℃下搅拌1小时,以得到澄清溶液。将溶液冷却至30℃,并转移至另一结晶容器中。将混合物放置四天以在27℃下缓慢蒸发。将悬浮液在真空下过滤,并将湿材料用MTBE(150mL)洗涤,并在27℃下吸干。将湿材料再次用MTBE(150mL)洗涤,并在27℃吸干。将材料在40℃的VTD中干燥。
PXRD与图20匹配。
实施例33:无定形的辛波莫德半富马酸盐的制备
将辛波莫德半富马酸盐(6.0g)和甲醇(350mL)装入1000mL旋转蒸发烧瓶中。将混合物在旋转下加热至45℃,并将澄清溶液真空过滤。将该澄清溶液在46℃下真空浓缩,并将所得固体真空干燥,得到5.2g无定形的辛波莫德半富马酸盐。PXRD如图2所示。
实施例34:辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1的制备
将辛波莫德半富马酸盐(3.0g)和水(120mL)装入500mL结晶烧瓶中。将混合物加热至50℃并搅拌30分钟。将乙腈(40mL)加入混合物中并加热至75℃,并搅拌30分钟。将所得溶液逐渐冷却至5℃,并在5℃下搅拌1小时。将悬浮液过滤,并将湿固体抽干2小时,以得到2g结晶固体。将湿固体分为两部分:A部分和B部分。将A部分在ATD下于45℃干燥1小时。将B部分在VTD下于45℃干燥1小时。这两部分的PXRD相同,如图9所示。
实施例35:辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2的制备
将辛波莫德半富马酸盐(7.5g)和1,4-二氧六环(130mL)装入500mL结晶烧瓶中,并将混合物加热至75℃并搅拌15分钟。将澄清溶液在50℃下过滤,并迅速转移至另一个结晶烧瓶中。将溶液在75℃下搅拌15分钟,并在3小时内逐渐冷却至25℃。将悬浮液过滤,并将湿固体抽干1小时,以得到6.5g辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2。PXRD如图10所示。
Claims (46)
1.辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1,其特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约7.52±0.2°2θ处的峰。
2.根据权利要求1所述的辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1,其特征还在于X射线粉末衍射图谱包括在约11.39、12.51、13.28、14.31、15.62和17.43±0.2°2θ处的峰。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1,其特征在于X射线粉末衍射图谱基本上如图9所示。
4.制备辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1的方法,其包括:
(i)将辛波莫德半富马酸盐悬浮于水中,
(j)加热步骤(a)的悬浮液,
(k)分离固体,以及
(l)干燥所述固体以得到辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1。
5.制备辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1的方法,所述晶体形式SHF1的特征在于PXRD图谱包括在约7.52±0.2°2θ处的峰,所述方法包括:
(a)提供辛波莫德半富马酸盐和水的混合物,
(b)加热步骤(a)的混合物,
(c)向所述混合物中加入有机溶剂,以及
(d)分离并干燥固体以得到辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1。
6.根据权利要求5所述的方法,步骤(c)中所使用的有机溶剂选自乙腈、丙酮、THF、乙酸乙酯。
7.辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2,其特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约5.38和8.13±0.2°2θ处的峰。
8.根据权利要求7所述的辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2,其特征还在于X射线粉末衍射图谱包括在约10.89、13.67、14.98、16.45、19.23、20.65、22.13和23.19±0.2°2θ处的峰。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2,其特征在于X射线粉末衍射图谱基本上如图10所示。
10.制备辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2的方法,其包括:
(d)提供辛波莫德半富马酸盐和1,4-二氧六环的混合物,
(e)搅拌步骤(a)的混合物,以及
(f)分离所述辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2。
11.辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1,其特征在于PXRD图谱包括在约11.62、12.24、13.52和16.70±0.2°2θ处的峰。
12.根据权利要求11所述的辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1,其特征还在于X射线粉末衍射图谱包括在约7.0、10.56、13.52、14.11、17.82和21.35±0.2°2θ处的峰。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1,其特征在于X射线粉末衍射图谱基本上如图11所示。
14.制备辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1的方法,其包括:
(d)提供辛波莫德碱和有机溶剂的混合物,
(e)向步骤(a)的混合物中加入富马酸,以及
(f)分离所述辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1。
15.药物组合物,其包含辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF1和至少一种药学上可接受的载体。
16.药物组合物,其包含辛波莫德半富马酸盐的晶体形式SHF2和至少一种药学上可接受的载体。
17.药物组合物,其包含辛波莫德单富马酸盐的晶体形式SF1和至少一种药学上可接受的载体。
18.辛波莫德半富马酸盐的无定形形式。
19.根据权利要求18所述的辛波莫德半富马酸盐的无定形形式,其特征在于粉末X射线衍射(PXRD)基本上如图1或图2所示。
20.制备辛波莫德半富马酸盐的无定形形式的方法,其包括:
d)提供辛波莫德半富马酸盐在溶剂或者两种或更多种溶剂的混合物中的溶液;
e)移除步骤a)中所得辛波莫德半富马酸盐溶液中的溶剂;以及
f)回收辛波莫德半富马酸盐的无定形形式。
21.根据权利要求20所述的方法,步骤(a)中所使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷。
22.根据权利要求20所述的方法,步骤(a)中所使用的溶剂是甲醇。
23.根据权利要求20所述的方法,步骤(a)中所使用的溶剂是甲醇和二氯甲烷的混合物。
24.药物组合物,其包含无定形的辛波莫德半富马酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
25.固体分散物,其包含辛波莫德半富马酸盐和一种或多种药学上可接受的载体。
26.根据权利要求25所述的固体分散物,其中所述药学上可接受的载体选自预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、聚乙二醇、共聚维酮、Soluplus、硅化微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、***胶、瓜尔胶、黄蓍胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、HPMC-邻苯二甲酸酯、HPMC-AS、HPMC-15CPS、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、胶体二氧化硅及其混合物。
27.根据权利要求25所述的固体分散物,其中所述药学上可接受的载体选自PVP-K30、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、Kollidon VA64、Klucel LF、羟丙基纤维素(HPC L)和Soluplus。
28.制备包含辛波莫德半富马酸盐和一种或多种药学上可接受的载体的无定形固体分散物的方法,所述方法包括:
d)提供包含辛波莫德半富马酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的溶液,
e)移除步骤(a)中所得溶液中的溶剂,以及
f)回收包含辛波莫德半富马酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的无定形固体分散物。
29.药物组合物,其包含本申请中所述的辛波莫德半富马酸盐固体分散物中的任一种和药学上可接受的载体。
30.辛波莫德二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐。
31.辛波莫德二苯甲酰基-D-酒石酸盐。
32.辛波莫德羟乙基磺酸盐。
33.辛波莫德二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐在制备辛波莫德游离碱、辛波莫德半富马酸盐、辛波莫德的其他盐及其固态形式中的用途。
34.辛波莫德二苯甲酰基-D-酒石酸盐在制备辛波莫德游离碱、辛波莫德半富马酸盐、辛波莫德的其他盐及其固态形式中的用途。
35.辛波莫德羟乙基磺酸盐在制备辛波莫德游离碱、辛波莫德半富马酸盐、辛波莫德的其他盐及其固态形式中的用途。
36.药物组合物,其包含本申请中所述的辛波莫德盐或其晶体形式中任一种或其组合,以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
40.通过本申请中所述的方法制备的式V的化合物或其盐在制备辛波莫德及其盐中的用途。
43.根据权利要求42所述的方法,所述辛波莫德的药学上可接受的盐是辛波莫德半富马酸盐。
44.药物组合物,其包含通过本申请中所述的方法制备的辛波莫德或其任意盐,以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
45.包含本申请中所述的辛波莫德或者其任意盐或任意多晶型形式或固体分散物的药物组合物在治疗多发性硬化症中的用途。
46.治疗多发性硬化症的方法,其包括给药有效量的本申请中所述的或通过本申请的方法制备的辛波莫德或者其任意盐或任意多晶型形式或固体分散物。
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