CN113896650A - 一种辛波莫德中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物中间体合成领域，公开了一种辛波莫德中间体的合成方法，采用的带三氟甲基的溴化物物料来合成化合物1，化合物1先将羧酸进行酯化，然后用硼氢化钠还原，最后用溴化氢进行溴代，经偶联反应获得化合物5，化合物5采用甲烷磺酸进行酸化成盐，用甲烷磺酸更容易成盐，固体比较容易析出，不易结块，符合中间体质地的均匀性，得到的成品的状态更好，更容易分散，不易与溶剂包裹；规避了采用盐酸成盐后不是很容易拿出固体，以及用1/2草酸盐容易结块等问题。

Description

一种辛波莫德中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种辛波莫德中间体的合成方法。
背景技术
辛波莫德(Siponimod)是由诺华公司研发，2019年3月26日在美国上市，主要用于复发型多发性硬化症(MS)成人患者的治疗，包括临床孤立综合征(CIS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)和活动性继发进展型多发性硬化症(SPMS)。Siponimod(辛波莫德)是一种鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节剂。与SlP受体1和5具有高亲和力，阻止淋巴细胞从***流出，从而减少了外周血中的淋巴细胞数量。
现有技术中辛波莫德中间体采用的合成方式有：
1、采用的是在铜催化剂存在下，化合物A04和三氟甲基化试剂进行反应，再经过水解反应，制得化合物A05，合成路线包括：
Figure BDA0003324020580000011
其缺点是：合成路线过长，生产成本也高；而且三氟化试剂很昂贵，而且反应风险大。
2、专利CN111405897中，是直接将羧酸还原为醇，然后用四溴化碳和三苯基膦溴代，合成路线包括：
Figure BDA0003324020580000012
Figure BDA0003324020580000021
其缺点是：羧酸直接还原成醇用四氢铝锂，反应风险大，四溴化碳和三苯基膦的方法溴代，有大量三苯基氧膦的副产物，很难除掉。
而且市面上常规的是成1/2草酸盐或者盐酸盐，成品容易成团，不易容易分散，影响得率和产品质量。
发明内容
基于以上问题，本发明提供一种辛波莫德中间体的合成方法，采用的带三氟甲基的溴化物物料来合成化合物1，化合物1先将羧酸进行酯化，然后用硼氢化钠还原，最后用溴化氢进行溴代，经偶联反应获得化合物5，,化合物5采用甲烷磺酸进行酸化成盐，用甲烷磺酸更容易成盐，固体比较容易析出，不易结块，符合中间体质地的均匀性，得到的成品的状态更好，更容易分散，不易与溶剂包裹；规避了采用盐酸成盐后不是很容易拿出固体，以及用1/2草酸盐容易结块等问题。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种辛波莫德中间体的合成方法，包括如下步骤：
a)酯化反应：化合物1与甲醇在浓硫酸条件下反应，得到化合物2；
b)还原反应：化合物2与无水醇、四氢呋喃在还原剂条件下反应，得到化合物3；所述无水醇为无水乙醇、异丙醇、甲醇或叔丁醇中的任意一种，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或三氟化硼***中的一种；
c)溴代反应：化合物3与氢溴酸反应，得到化合物4；
d)偶联反应：化合物4与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应，得到化合物5；
e)脱保护反应：化合物5与甲烷磺酸反应，得到化合物6；
其中，化合物1的结构为
Figure BDA0003324020580000022
4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸；
化合物2的结构为
Figure BDA0003324020580000023
4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯；
化合物3的结构为
Figure BDA0003324020580000031
4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲醇；
化合物4的结构为
Figure BDA0003324020580000032
1-环已基-2-三氟甲基-4-溴甲基苯；
化合物5的结构为
Figure BDA0003324020580000033
2-((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮；
化合物6的结构为
Figure BDA0003324020580000034
O-[[4-环己基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]羟胺.甲烷磺酸盐。
进一步地，步骤a)中化合物2的合成具体操作为：将化合物1、甲醇加入到反应瓶中，搅拌下加入浓硫酸，搅拌至反应完全；向反应液中加入5倍体积的水，加甲基叔丁基醚提取，干燥，减压浓缩得化合物2。
进一步地，步骤b)中化合物3的合成具体操作为：
b1、在洁净干燥的反应釜上，装上0～100℃温度计、机械搅拌和液封，通入氮气；
b2、加入90mL无水醇和90mL四氢呋喃，开动搅拌，加入31.26mmol的化合物2，然后按还原剂与化合物2的摩尔比为(2-3)：1加入还原剂；
b3、加毕，缓慢升温至65℃搅拌反应；随着反应进行，反应液变浓稠，提高搅拌速度，采用高效液相色谱监控直至原料反应完；
b4、反应液冷至室温，加入180mL水中，1N稀盐酸调PH＝2，再用Na2CO3固体调PH＝7，甲基叔丁基醚提取，饱和食盐水洗有机层，无水Na2SO4干燥过夜，减压浓缩干，得略带黄色粘稠液体即为化合物3。
进一步地，步骤c)中化合物4的合成具体操作为：将化合物3、正庚烷、氢溴酸的冰乙酸溶液、加入到反应瓶中，搅拌至反应完全；加水分液，水层加正庚烷提取，分液，加水、碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，精馏得1-环已基-2-三氟甲基-4-溴甲基苯，即化合物4。
进一步地，步骤d)中化合物5的合成具体操作为：将化合物4、N,N-二甲基甲酰胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、二异丙胺、加入到反应瓶中，升温至90℃搅拌反应，薄层色谱法监控反应完全；加水离心，水洗，烘干得到2-((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，即化合物5。
进一步地，步骤d)中化合物6的合成具体操作为：将化合物5、甲醇、33％二甲氨水溶液加入到反应瓶中，搅拌反应，薄层色谱法监控反应完全；浓缩去掉甲醇，剩余物中加入40L水，20L乙酸乙酯萃取，加饱和食盐水洗涤，干燥过滤得粗品；再用甲基叔丁基醚溶解，滴加甲烷磺酸，室温反应至反应完全；过滤，洗涤，在50-55℃干燥后得到2-((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，即化合物6。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.本发明的化合物5采用甲烷磺酸进行酸化成盐，用甲烷磺酸更容易成盐，固体比较容易析出，不易结块，符合中间体质地的均匀性，得到的成品的状态更好，更容易分散，不易与溶剂包裹；规避了采用盐酸成盐后不是很容易拿出固体，以及用1/2草酸盐容易结块等问题。
2.采用的带三氟甲基的溴化物物料来合成化合物1，化合物1先将羧酸进行酯化，然后用硼氢化钠还原，最后用溴化氢进行溴代，合成线路短，生产成本低，容易放大生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1：
一种辛波莫德中间体的合成方法，包括如下步骤：
a)酯化反应：化合物1与甲醇在浓硫酸条件下反应，得到化合物2；
b)还原反应：化合物2与无水醇、四氢呋喃在还原剂条件下反应，得到化合物3；所述无水醇为无水乙醇、异丙醇、甲醇或叔丁醇中的任意一种，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或三氟化硼***中的一种；
c)溴代反应：化合物3与氢溴酸反应，得到化合物4；
d)偶联反应：化合物4与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应，得到化合物5；
e)脱保护反应：化合物5与甲烷磺酸反应，得到化合物6；
其中，化合物1的结构为
Figure BDA0003324020580000051
4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸；
化合物2的结构为
Figure BDA0003324020580000052
4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯；
化合物3的结构为
Figure BDA0003324020580000053
4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲醇；
化合物4的结构为
Figure BDA0003324020580000054
1-环已基-2-三氟甲基-4-溴甲基苯；
化合物5的结构为
Figure BDA0003324020580000055
2-((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮；
化合物6的结构为
Figure BDA0003324020580000056
O-[[4-环己基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]羟胺.甲烷磺酸盐。
在本实施例中，辛波莫德中间体的合成路线为：
Figure BDA0003324020580000061
4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸一次通过酯化、还原、溴代、偶联反应，得到2-((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，即化合物5,；再将化合物5采用甲烷磺酸进行酸化成盐，用甲烷磺酸更容易成盐，固体比较容易析出，不易结块，符合中间体质地的均匀性，得到的成品的状态更好，更容易分散，不易与溶剂包裹；规避了采用盐酸成盐后不是很容易拿出固体，以及用1/2草酸盐容易结块等问题。
实施例2：
本实施了进行了辛波莫德中间体的合成的相关平行试验：
本实施例中化合物2的合成具体操作为：将化合物1、甲醇加入到反应瓶中，搅拌下加入浓硫酸，搅拌至反应完全；向反应液中加入5倍体积的水，加甲基叔丁基醚提取，干燥，减压浓缩得化合物2。
化合物3的合成具体操作为：
b1、在洁净干燥的反应釜上，装上0～100℃温度计、机械搅拌和液封，通入氮气；
b2、加入90mL无水醇和90mL四氢呋喃，开动搅拌，加入31.26mmol的化合物2，然后按还原剂与化合物2的摩尔比为(2-3)：1加入还原剂；
b3、加毕，缓慢升温至65℃搅拌反应；随着反应进行，反应液变浓稠，提高搅拌速度，采用高效液相色谱监控直至原料反应完；
b4、反应液冷至室温，加入180mL水中，1N稀盐酸调PH＝2，再用Na2CO3固体调PH＝7，甲基叔丁基醚提取，饱和食盐水洗有机层，无水Na2SO4干燥过夜，减压浓缩干，得略带黄色粘稠液体即为化合物3。
本实施例中化合物3采用了多种和成方案进行平行对比试验，相关原料用量及化合物3成品得率、HPLC(高效液相色谱监控反应程度)、GC(气相色谱监控)数据如下表所示：
化合物3合成原料配比及反应监控数据
Figure BDA0003324020580000071
由上表数据可知，化合物3适宜的合成温度为65℃，且按还原剂与化合物2的摩尔比为2：1加入还原剂时，化合物3的得率高，纯度超过99.5％。
化合物4的合成具体操作为：将化合物3、正庚烷、氢溴酸的冰乙酸溶液、加入到反应瓶中，搅拌至反应完全；加水分液，水层加正庚烷提取，分液，加水、碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，精馏得1-环已基-2-三氟甲基-4-溴甲基苯，即化合物4。按如下投料量进行平行实验：
化合物 分子量(g/mol) 量(g) 摩尔数(mol) 比例
化合物3 258.28 12.9 0.05 1.0
正庚烷 / 25.8ml / 2.0ml/g
HBr冰乙酸溶液 / 25.8ml / 2.0ml/g
正庚烷(萃取) / 12.9ml / 1.0ml/g
1、反应温度对反应的影响，反应温度及检测结果如下：
Figure BDA0003324020580000081
实验T3反应速度最快，但2hr时就出现了较大的杂质，除去原料产物纯度约81％，随着反应时间延长杂质继续增大；实验T2和实验T1反应质量相当，反应15hr时，除去原料产物纯度约95％，但实验T1反应速度过于缓慢。因此，化合物4的实验温度20～25℃较适宜。
2、其他条件不变，实验HBr冰乙酸溶液用量对反应的影响：
Figure BDA0003324020580000082
由上表数据可知，2.0ml/g HBr冰乙酸溶液较适宜。
化合物5的合成具体操作为：将化合物4、N,N-二甲基甲酰胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、二异丙胺、加入到反应瓶中，升温至90℃搅拌反应，薄层色谱法监控反应完全；加水离心，水洗，烘干得到2-((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，即化合物5。
①反应缚酸剂筛选：
缚酸剂 反应收率(％) 反应时间(小时)
二乙胺 60 8
三乙胺 71 8.5
二甲胺 53 3
二异丙胺 95 5
二异丙基乙胺 86 4
②二异丙胺反应温度筛选
反应温度(℃) 反应时间(小时) 其它
25 32 有40％原料反应不了
50 20 有32％原料反应不了
75 9 完全反应
90 4 完全反应
115 1.5 有大量杂质生成
以上数据表面，二异丙胺在75-90℃反应，反应完成，收率高，效果较好，无杂质。
化合物6的合成具体操作为：将化合物5、甲醇、33％二甲氨水溶液加入到反应瓶中，搅拌反应，薄层色谱法监控反应完全；浓缩去掉甲醇，剩余物中加入40L水，20L乙酸乙酯萃取，加饱和食盐水洗涤，干燥过滤得粗品；再用甲基叔丁基醚溶解，滴加甲烷磺酸，室温反应至反应完全；过滤，洗涤，在50-55℃干燥后得到2-((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，即化合物6。
其中，碱的筛选平行试验如下：
Figure BDA0003324020580000091
以上数据表明，33％二甲胺水溶液作为碱溶液，反应17小时后收率较高。
如上即为本发明的实施例。上述实施例以及实施例中的具体参数仅是为了清楚表述发明验证过程，并非用以限制本发明的专利保护范围，本发明的专利保护范围仍然以其权利要求书为准，凡是运用本发明的说明书内容所作的等同结构变化，同理均应包含在本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.一种辛波莫德中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)酯化反应：化合物1与甲醇在浓硫酸条件下反应，得到化合物2；
b)还原反应：化合物2与无水醇、四氢呋喃在还原剂条件下反应，得到化合物3；所述无水醇为无水乙醇、异丙醇、甲醇或叔丁醇中的任意一种，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或三氟化硼***中的一种；
c)溴代反应：化合物3与氢溴酸反应，得到化合物4；
d)偶联反应：化合物4与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应，得到化合物5；
e)脱保护反应：化合物5与甲烷磺酸反应，得到化合物6；
其中，化合物1的结构为
Figure FDA0003324020570000011
4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸；
化合物2的结构为
Figure FDA0003324020570000012
4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯；
化合物3的结构为
Figure FDA0003324020570000013
4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲醇；
化合物4的结构为
Figure FDA0003324020570000014
1-环已基-2-三氟甲基-4-溴甲基苯；
化合物5的结构为
Figure FDA0003324020570000015
2-((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮；
化合物6的结构为
Figure FDA0003324020570000016
O-[[4-环己基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]羟胺.甲烷磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种辛波莫德中间体的合成方法，其特征在于，步骤a)中化合物2的合成具体操作为：将化合物1、甲醇加入到反应瓶中，搅拌下加入浓硫酸，搅拌至反应完全；向反应液中加入5倍体积的水，加甲基叔丁基醚提取，干燥，减压浓缩得化合物2。
3.根据权利要求1所述的一种辛波莫德中间体的合成方法，其特征在于，步骤b)中化合物3的合成具体操作为：
b1、在洁净干燥的反应釜上，装上0～100℃温度计、机械搅拌和液封，通入氮气；
b2、加入90mL无水醇和90mL四氢呋喃，开动搅拌，加入31.26mmol的化合物2，然后按还原剂与化合物2的摩尔比为(2-3)：1加入还原剂；
b3、加毕，缓慢升温至65℃搅拌反应；随着反应进行，反应液变浓稠，提高搅拌速度，采用高效液相色谱监控直至原料反应完；
b4、反应液冷至室温，加入180mL水中，1N稀盐酸调PH＝2，再用Na2CO3固体调PH＝7，甲基叔丁基醚提取，饱和食盐水洗有机层，无水Na2SO4干燥过夜，减压浓缩干，得略带黄色粘稠液体即为化合物3。
4.根据权利要求1所述的一种辛波莫德中间体的合成方法，其特征在于，步骤c)中化合物4的合成具体操作为：将化合物3、正庚烷、氢溴酸的冰乙酸溶液、加入到反应瓶中，搅拌至反应完全；加水分液，水层加正庚烷提取，分液，加水、碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，精馏得1-环已基-2-三氟甲基-4-溴甲基苯，即化合物4。
5.根据权利要求1所述的一种辛波莫德中间体的合成方法，其特征在于，步骤d)中化合物5的合成具体操作为：将化合物4、N,N-二甲基甲酰胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、二异丙胺、加入到反应瓶中，升温至90℃搅拌反应，薄层色谱法监控反应完全；加水离心，水洗，烘干得到2-((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，即化合物5。
6.根据权利要求1所述的一种辛波莫德中间体的合成方法，其特征在于，步骤d)中化合物6的合成具体操作为：将化合物5、甲醇、33％二甲氨水溶液加入到反应瓶中，搅拌反应，薄层色谱法监控反应完全；浓缩去掉甲醇，剩余物中加入40L水，20L乙酸乙酯萃取，加饱和食盐水洗涤，干燥过滤得粗品；再用甲基叔丁基醚溶解，滴加甲烷磺酸，室温反应至反应完全；过滤，洗涤，在50-55℃干燥后得到2-((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，即化合物6。
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