TW201817726A - ３，４－二吡啶基吡唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

３，４－二吡啶基吡唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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Abstract

本發明涉及3,4-二吡啶基吡唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示的新的3,4-二吡啶基吡唑類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物及其作為治療劑，特別是作為TGF-β抑制劑的用途和在製備治療、預防或減少由TGF-β過度表達介導的癌症的藥物中的用途，其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

3,4-二吡啶基吡唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明屬於醫藥領域，涉及一種新的3,4-二吡啶基吡唑類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物及其作為治療劑特別是作為TGF-β的抑制劑的用途和在製備治療、預防或減少由TGF-β過度表達介導的癌症的藥物中的用途。
轉化生長因子TGF-β(Transforming Growth Factor β)是二聚多肽生長因子超家族中的一員，其包括例如活化素、抑制素、骨形成蛋白(Bone morphogenetic proteins，BMPs)、生長和分化因子(Growth differentiation factors，GDFs)和繆勒氏管抑制物(Müllerian-inhibiting substance，MIS)。
TGF-β有TGF-β 1、TGF-β 2和TGF-β 3三種亞型，它們參與細胞增殖與分化、傷口癒合、細胞外基質產生和免疫抑制的調控。參見如Massague,J.Ann.Rev,Cell.Biol.6：594-641(1990)；Roberts,A.B.Peptide Growth Factor and Their receptors,95：419-472 Berlin：Springer-Verlag(1990)；Roberts,A.B.和Sporn M.B.Growth Factor 8：1-9(1993)；以及Alexandrow,M.G.,Moses,H.L.Cancer Res.55：1452-1457(1995)。TGF-β的三種亞型與其受體一起存在於大多數的細胞中。每種TGF-β亞型被合成作為前體蛋白，該前體蛋白在細胞內裂解成C-端區域(潛伏相關肽latency associated peptide，LAP)和N-端部分，被稱為成熟或活性TGF-β。從細胞中分泌前，LAP一般與成熟TGF-β以非共價的方式連接。LAP-TGF-β複合體不能與TGF-β受體結合且不具有生物學活性。TGF-β通常藉由多種機制包括例如，與血小板反應蛋白-1或纖溶酶相互作用，從複合體中釋放出來(並具有活性)。TGF-β 1藉由兩種高保守性單跨膜絲胺酸/蘇胺酸激酶轉導信號，即I型(ALK5)和II型TGF-β受體。一旦配體誘發低聚化，II型受體過度磷酸化ALK5GS區中的絲胺酸/蘇胺酸殘基，藉由創建Smad蛋白的結合位點引起ALK5的活化。活化的ALK5繼而磷酸化C-末端SSXS-基序處的Smad2和Smad3蛋白，從而導致它們從受體中離解，並且與Smad4生成異質複合體(heteromeric complex)。Smad複合體易位於核，與特異性DNA-結合性輔因子和輔調控劑裝配，最終活化細胞外基質組分和基質-降解性蛋白酶抑制劑的轉錄。
TGF-β信號通路的極度活躍是許多人類疾病(如細胞外基質的過量沉積、炎症應答的異常高水準、纖維變 性病症以及進行性癌)的原因。在各種癌症的晚期，腫瘤細胞和腫瘤內基質細胞一般過度表達TGF-β。這引起血管生成與細胞運動的刺激、免疫系統的抑制和腫瘤細胞與細胞外基質的相互作用增加(例如，Hojo,M.等人，Nature 397：530-534(1999))。所以，腫瘤細胞變得更有侵襲性，轉移至遠側器官例如，Maehara,Y.等人，J.Clin.Oncol.17：607-614(1999)；Picon,A.等人，Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.7：497-504(1998))。
大量實驗性動物研究證明了TGF-β的腎小球表達與纖維化之間的關聯，包括增殖性腎小球性腎炎的Thy-1大鼠模型、兔抗-GBM腎小球性腎炎和局灶性節段性腎小球硬化的5/6腎切除大鼠模型，最近已有評述(例如，Bitzer,M.等，Kidney Blood Press.Res.21：1-12(1998))。TGF-β的中和抗體改進Thy-1腎炎模型中的腎小球組織學(如，Border,W.A.等人，Nature 346：371-374(1990))。
TGF-β 1及其受體在受損血管和纖維增殖性血管損傷中被過度表達，引起細胞外基質的過度產生(例如，Saltis,J.等人，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.23：193-200(1996)；McCaffrey,T.A.等人，J.Clin.Invest.96：2667-2675(1995))。
TGF-β 2水準在大多數患有少年青光眼的眼房水腫瘤眼中和幾乎一半患有原發性開放角度青光眼(POAG)的眼中都有增加(例如，Picht,G.等人，Graefes Arch.Clin.Exp.Ophthalmol.239：199-207(2001))。TGF-β 1和TGF-β 2 亞型據報導都增加培養的來自假性剝脫性青光眼和POAG患者的人特農氏囊成纖維細胞的細胞外基質產生(例如，Kottler,U.B.等人，Exp.Eye Res.80：121-134(2005))。
因此希望開發出對TGF-β家族成員的抑制劑來預防和/或治療包括這種信號通路的疾病。公開的TGF-β家族成員受體的調節劑(如拮抗劑)專利申請包括WO2004111046、WO2012000595、WO2012002680、WO2013009140、WO2016106266。
為了達到更好的治療效果的目的，更好的滿足市場需求，發明人希望能開發出新一代的高效低毒的TGF-β受體激酶抑制劑。本發明將提供一種新型結構的TGF-β受體激酶抑制劑，並發現此類結構的化合物對ALK5具有良好的選擇性活性和毒性試驗結果顯示此類結構的化合物具有較好的安全性，並表現出優異的TGF-β受體抑制作用和抑瘤效果。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
其中：環A為環烷基或雜環基；R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、-S(O)mR5、-C(O)OR5、環烷基和雜環基；R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5和-C(O)NR6R7；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、胺基、氰基和硝基；R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R5選自氫原子、烷基、胺基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R6和R7各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、環 烷基、雜環基、芳基和雜芳基；n為0、1或2；s為0、1、2、3、4或5；p為0、1、2或3；q為0、1、2、3或4；且m為0、1或2。
在本發明的一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(II)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：G1為CH2、NR8或O；R8選自-S(O)mR5、-C(O)OR5、氫原子或烷基；R2、R4和R5如通式(I)中所定義；s為0、1或2；m為0、1或2；且r為0、1、2或3。
在本發明的一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示 的化合物，其中R2選自氰基、-C(O)R5或-S(O)mR5，R5為羥基或烷基，較佳R2為氰基或甲磺醯基，且s為1。
在本發明的一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其R4為烷基。
本發明的化合物包括其所有構象異構體，例如順式和反式異構體；以及其所有旋光異構體和立體異構體及其混合物。本發明的化合物具有不對稱中心，因此存在不同的對映異構體與非對映異構體。本發明涉及本發明化合物的用途，和可以採用和含有它們的所有醫藥組成物和治療方法。本發明涉及所有這類異構體及其混合物的用途。
本發明的典型化合物包括但不限於： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽。
本發明還涉及一種通式(I-A)所示的化合物，其為合成通式(I)化合物的中間體：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：X為鹵素，較佳為溴；環A、R1、R4、n和q如通式(I)中所定義。
通式(I-A)所示的化合物包括，但不限於：
本發明的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物的方法，該方法包括：
通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物在鹼性條件下，在催化劑存在下經Suzuki反應，得到通式(I)的化合物，其中：G2為或X為鹵素，較佳為溴；環A、R1~R4、n、s、p和q如通式(I)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化 合物的方法，該方法包括：
通式(II-A)的化合物和通式(I-B)的化合物在鹼性條件下，在催化劑存在下經Suzuki反應，得到通式(II)的化合物，其中：G2為或X為鹵素，較佳為溴；G1、R2、R4、r、s和q如通式(I)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效劑量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發明還涉及一種製備上述組合物的方法，其包括將通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相 混合。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物，在製備用於抑制TGF-β和/或活化素(特別是人類TGF-β和/或活化素)信號傳導途徑的藥物中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物，在製備用於治療、預防或減少腫瘤細胞(特別是人類腫瘤細胞)轉移的藥物中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物在製備用於治療、預防或減少由TGF-β過度表達介導的癌症的藥物中的用途，特別是藉由抑制人類TGF-β信號傳導途徑來治療、預防或減少由TGF-β過度表達介導的癌症的藥物中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物在製備用於治療、預防或減輕(特別是人類的)選自下述疾病的藥物中的用途：血管損傷、腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、狼瘡性腎炎、高血壓-誘發的腎病、腎間質 性纖維化、由藥物暴露併發症所致腎纖維化、與HIV有關的腎病、移植物腎病、各種病因的肝纖維化、可歸因於感染的肝功能障礙、酒精誘發的肝炎、囊性纖維化病、間質性肺病、急性肺損傷、成人呼吸窘迫綜合症、特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺病、由感染性或毒性因子引起的肺病、梗塞後心纖維化、充血性心力衰竭、擴張型心肌病、心肌炎、內膜增厚、血管狹窄、高血壓引起的血管重構、肺動脈高壓、冠狀動脈再狹窄、周圍動脈再狹窄、頸動脈再狹窄、支架誘導的再狹窄、動脈粥樣硬化、眼部瘢痕形成、角膜瘢痕形成、增生性玻璃體視網膜病變、青光眼、眼內壓高、發生在由創傷或手術傷口所致傷口癒合期間的過度性或肥厚性真皮瘢痕或瘢痕疙瘩形成、腹膜與皮下黏連、硬皮病、纖維硬化、進行性系統性硬化病、皮肌炎、多肌炎、關節炎、骨質疏鬆、潰瘍、神經系統功能減低、男性***功能障礙、佩羅尼氏病、杜普伊特倫氏攣縮、阿爾茨海默氏病、雷諾氏綜合症、輻射-誘發的纖維化、血栓形成、腫瘤轉移性生長、多發性骨髓瘤、黑素瘤、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、白血病、肉瘤、平滑肌瘤、間皮瘤、乳腺癌、宮頸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、結腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、***癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌和肝癌。
本發明進一步涉及一種治療、預防或減少人類腫瘤細胞轉移的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通 式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物。
本發明進一步涉及一種治療、預防或減少由TGF-β過度表達介導的癌症的方法，特別是藉由抑制TGF-β信號傳導途徑來治療、預防或減少由TGF-β過度表達介導的癌症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物。
本發明進一步涉及一種治療、預防或減輕(特別是人類的)選自下述疾病的方法：血管損傷、腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、狼瘡性腎炎、高血壓-誘發的腎病、腎間質性纖維化、由藥物暴露併發症所致腎纖維化、與HIV有關的腎病、移植物腎病、各種病因的肝纖維化、可歸因於感染的肝功能障礙、酒精誘發的肝炎、囊性纖維化病、間質性肺病、急性肺損傷、成人呼吸窘迫綜合症、特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺病、由感染性或毒性因子引起的肺病、梗塞後心纖維化、充血性心力衰竭、擴張型心肌病、心肌炎、內膜增厚、血管狹窄、高血壓引起的血管重構、肺動脈高壓、冠狀動脈再狹窄、周圍動脈再狹窄、頸動脈再狹窄、支架誘導的再狹窄、動脈粥樣硬化、眼部瘢痕形成、角膜瘢痕形成、增生性玻璃體視網膜病變、青光眼、眼內壓高、發生在由創傷或手術 傷口所致傷口癒合期間的過度性或肥厚性真皮瘢痕或瘢痕疙瘩形成、腹膜與皮下黏連、硬皮病、纖維硬化、進行性系統性硬化病、皮肌炎、多肌炎、關節炎、骨質疏鬆、潰瘍、神經系統功能減低、男性***功能障礙、佩羅尼氏病、杜普伊特倫氏攣縮、阿爾茨海默氏病、雷諾氏綜合症、輻射-誘發的纖維化、血栓形成、腫瘤轉移性生長、多發性骨髓瘤、黑素瘤、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、白血病、肉瘤、平滑肌瘤、間皮瘤、乳腺癌、宮頸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、結腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、***癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌和肝癌，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物。
本發明進一步涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物，其作為藥物。
本發明進一步涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物，其作為TGF-β受體激酶抑制劑。
本發明進一步涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映 異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物，其用於治療、預防或減少腫瘤細胞(特別是人類腫瘤細胞)轉移。
本發明進一步涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物，其用於治療、預防或減少由TGF-β過度表達介導的癌症，特別是藉由抑制TGF-β信號傳導途徑來治療、預防或減少由TGF-β過度表達介導的癌症。
本發明進一步涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物，其用於治療、預防或減輕(特別是人類的)選自下述的疾病：血管損傷、腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、狼瘡性腎炎、高血壓-誘發的腎病、腎間質性纖維化、由藥物暴露併發症所致腎纖維化、與HIV有關的腎病、移植物腎病、各種病因的肝纖維化、可歸因於感染的肝功能障礙、酒精誘發的肝炎、囊性纖維化病、間質性肺病、急性肺損傷、成人呼吸窘迫綜合症、特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺病、由感染性或毒性因子引起的肺病、梗塞後心纖維化、充血性心力衰竭、擴張型心肌病、心肌炎、內膜增厚、血管狹窄、高血壓引起的血管重構、肺動脈高壓、冠狀動脈再狹窄、周圍動脈再狹窄、頸動脈再狹窄、支架誘導的再狹窄、動脈粥樣硬化、眼部瘢痕 形成、角膜瘢痕形成、增生性玻璃體視網膜病變、青光眼、眼內壓高、發生在由創傷或手術傷口所致傷口癒合期間的過度性或肥厚性真皮瘢痕或瘢痕疙瘩形成、腹膜與皮下黏連、硬皮病、纖維硬化、進行性系統性硬化病、皮肌炎、多肌炎、關節炎、骨質疏鬆、潰瘍、神經系統功能減低、男性***功能障礙、佩羅尼氏病、杜普伊特倫氏攣縮、阿爾茨海默氏病、雷諾氏綜合症、輻射-誘發的纖維化、血栓形成、腫瘤轉移性生長、多發性骨髓瘤、黑素瘤、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、白血病、肉瘤、平滑肌瘤、間皮瘤、乳腺癌、宮頸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、結腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、***癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌和肝癌。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油中配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯 味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組合物。
藉由加入水可使適用於製備水混懸的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑保存這些組合物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本發明的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。
本發明的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性 賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行被、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、***的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳為含有1至12個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、 2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5和-C(O)NR6R7中的一個或多個取代基所取代。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至10個碳原子，最佳包含3至6個碳原子，例如3、4、5或6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊 烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，較佳為環丙基、環丁基、環戊基和環己基；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為獨立地視需要選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5和-C(O)NR6R7中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜環基”指飽和/或部分不飽和單環或多環環 狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1至4個是雜原子，例如1、2、3或4個是雜原子；更佳雜環基包含3至10個環原子，最佳為雜環基包含3至6個環原子，例如3、4、5或6個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等，較佳為氧雜環丁基和四氫呋喃基；多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更較佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更較佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地視需要選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5和-C(O)NR6R7中的一個或多個取代基所取代。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地視需要選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5和-C(O)NR6R7中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5和-C(O)NR6R7中的一個或多個取代基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限製性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、胺基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5和-C(O)NR6R7中的一個或多個取代基所取代。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
m和R5至R7如通式(I)中所定義。
第1圖為化合物1對B16-F1荷瘤C57小鼠移植瘤體積的影響。
第2圖為化合物1對C57小鼠體重的影響。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：
方案一
本發明通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
第一步，通式(I-1)的化合物和通式(I-2)的化合物在鹼 性條件下，在催化劑存在下經Suzuki反應，得到通式(I-3)的化合物；第二步，通式(I-3)的化合物和聯硼酸頻那醇酯在鹼性條件下，在催化劑存在下反應，得到通式(I-B)的化合物；第三步，通式(I-4)的化合物和通式(I-5)的化合物在鹼性條件下反應，得到通式(I-6)的化合物；第四步，通式(I-6)的化合物和鹵化試劑反應，得到通式(I-A)的化合物；第五步，通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物在鹼性條件下，在催化劑存在下經Suzuki反應，得到通式(I)的化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰；催化劑包括但不限於鈀/碳、雷尼鎳、四-三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、1,1’-雙(二苄基磷)二氯二戊鐵鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀，較佳為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀或四-三苯基膦鈀；鹵化試劑包括但不限於液溴、溴化氫、N-溴丁二醯亞胺(NBS)、PBr3、POBr3、過溴化吡啶氫溴酸鹽(PHP)、 四溴環酮(TBCO)、溴丙二酸二乙酯、四丁基溴化銨，N-氯琥珀醯亞胺，PCl3和POCl3；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物；其中：G2和G3各自獨立的選自和X為鹵素，較佳為溴；環A、R1至R4、n、s、p和q如通式(I)中所定義。
方案二
本發明通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
通式(II-A)的化合物和通式(I-B)的化合物在鹼性條件下，在催化劑存在下經Suzuki反應，得到通式(II)的化合物； 提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰；催化劑包括但不限於鈀/碳、雷尼鎳、四-三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、1,1’-雙(二苄基磷)二氯二戊鐵鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀，較佳為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀或四-三苯基膦鈀；上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物；其中：G2選自和X為鹵素，較佳為溴；G1、R2、R4、r、s和q如通式(I)中所定義。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限製著本發明的範圍。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR 的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘氯仿(CDCl3)，氘甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
手性HPLC分析測定使用LC-10A vp(Shimadzu)或者SFC-analytical(Berger Instruments Inc.)；薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm至0.5mm。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
手性製備管柱層析使用Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)或SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
激酶平均抑製率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已 知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，D：丙酮，E：二氯甲烷/丙酮體系，F：乙酸乙酯/二氯甲烷體系，G：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，H：乙酸乙酯/二氯甲烷/丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺 和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
4-(1-環丁基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶
第一步 4-溴-2-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶1c
將2,4-二溴吡啶1a(6g，25.33mmol)溶於126mL甲苯、乙醇和水(V：V：V=4：2：1)混合溶劑中，加入(4-(甲磺醯基)苯基)硼酸1b(5066.1mg，25.33mmol)，碳酸鈉(5369.1mg，50.66mmol)和四三苯基膦鈀(2926.7mg，2.53mmol)，氬氣保護下，100℃下攪拌反應16小時。LC-MS監測反應至原料消失，停止反應，冷卻反應，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取(80mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1c(7.09g，白色固體)，產率：89.79%。
第二步 2-(4-(甲磺醯基)苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶1d
將1c(210mg，0.67mmol)，聯硼酸頻那醇酯(205mg，0.81mmol)，醋酸鉀(131.5mg，1.34mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(49mg，0.067mmol)溶於10mL 1,4-二噁烷中，升溫至90℃攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物1d(130mg，黑色固體)，產率：50%。
第三步 2-(1-環丁基-1 H-吡唑-3-基)-6-甲基吡啶1g
將2-甲基-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶1e(2.01g，12.6mmol，採用公知的方法“Bioorganic and Medicinal Chemistry,2015,23(6),1260-1275”製備而得)溶於100mL N,N-二甲基甲醯胺中，再加入甲苯-4-磺酸環丁酯1f(4.29g，18.9mmol，採用專利申請“WO2009093029”公開的方法製備而得)和碳酸銫(8.23g，25.3mmol)，加熱至60℃攪拌反應16小時。冷卻至室溫，旋乾N,N-二甲基甲醯胺，加入水，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物1g(1.81g，無色油狀物)，產率：67.3%。
第四步 2-(4-溴-1-環丁基-1 H-吡唑-3-基)-6-甲基吡啶1h
將1g(91mg，0.43mmol)溶於10mL二氯甲烷中，加入N-溴琥珀醯亞胺(76mg，0.43mmol)，室溫攪拌過夜。反應結束後，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物1h(110mg，黃色油狀物)，產率：88%。
第五步 4-(1-環丁基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶1
將1h(540mg，1.85mmol)，1d(563.36mg，2.03mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(102.46mg，0.185mmol)，碳酸鉀(510.89mg，3.7mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(135.24mg，0.185mmol)溶於12mL 1,4-二噁烷和水(V：V=10：1)混合溶劑中，升溫至80℃攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物中加入水，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相色譜法純化所得殘餘物，得到標題化合物1(400mg，黃白色固體)，產率：48.7%。
MS m/z(ESI)：445.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(d,1H),8.11(dd,4H),7.98(s,1H),7.86(s,1H),7.69(t,1H),7.56(d,1H),7.41(s,1H),7.20(d,1H),4.96-4.92(m,1H),3.13(s,3H),2.72-2.60(m,4H),2.55(s,3H),2.01-1.94(m,2H)。
實施例2
4-(1-環丙基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4- 基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶
第一步 2-(1-環丙基-1 H-吡唑-3-基)-6-甲基吡啶2b
將1e(700mg，4.40mmol)，環丙基硼酸2a(756mg，8.80mmol)，一水合乙酸銅(1.76g，8.80mmol)，碳酸鈉(933mg，8.80mmol)和2,2-聯吡啶(1.37g，8.80mmol)溶於25mL1,2-二氯乙烷中，升溫至50℃攪拌反應16小時。反應結束後，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物2b(440mg，黃色黏稠物)，產率：50.2%。
第二步 2-(4-溴-1-環丙基-1 H-吡唑-3-基)-6-甲基吡啶2c
將2b(330mg，1.66mmol)溶於8mL二氯甲烷中，加入N-溴琥珀醯亞胺(295mg，1.66mmol)，室溫攪拌1小時。反應結束後，反應液中加入水，二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物2c(335mg，黃色黏稠物)，產率：72.6%。
第三步 4-(1-環丙基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶2
將2c(40mg，0.144mmol)，1d(103.5mg，0.288mmol)，磷酸鉀(183.4mg，0.864mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(10.5mg，0.0144mmol)溶於2mL 1,4-二噁烷中，升溫至90℃攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物中加入水，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相色譜法純化所得殘餘物，得到標題化合物2(10mg，黃白色固體)，產率：16%。
MS m/z(ESI)：431.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.55(dd,1H),8.32(s,1H),8.12-8.05(m,4H),7.91(dd,1H),7.82(t,1H),7.53(d,1H),7.37-7.34(m,2H),3.86-3.81(m,1H),3.18(s,3H),2.48(s,3H),1.30-1.26(m,2H),1.18-1.13(m,2H)。
實施例3
4-(1-環戊基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶
第一步 (2-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶-4-基)硼酸3a
將1c(1.6g，5.12mmol)，聯硼酸頻那醇酯(1.56g，6.15mmol)，醋酸鉀(1g，10.24mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(375mg，0.512mmol)溶於50mL 1,4-二噁烷中，氬氣保護下，90℃攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物3a(1.41g，棕色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：278.4[M+1]
第二步 2-(1-環戊基-1 H-吡唑-3-基)-6-甲基吡啶3c
將1e(700mg，4.40mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入甲苯-4-磺酸環戊酯3b(1.056g，4.40mmol，採用專利申請“WO2009062990”公開的方法製備而得) 和碳酸銫(2.87g，8.80mmol)，60℃攪拌反應2小時。冷卻至室溫，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物3c(600mg，淡黃色油狀物)，產率：60%。
第三步 2-(4-溴-1-環戊基-1 H-吡唑-3-基)-6-甲基吡啶3d
將3c(600mg，2.64mmol)溶於15mL二氯甲烷中，加入N-溴琥珀醯亞胺(470mg，2.64mmol)，室溫攪拌1小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物3d(760mg，淡黃色油狀物)，產率：94.0%。
MS m/z(ESI)：306.3[M+1]
第四步 4-(1-環戊基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶3
將3d(61mg，0.2mmol)，3a(67mg，0.24mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(11mg，0.02mmol)，碳酸鉀(55mg，0.4mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(15mg，0.02mmol)溶於5.5mL 1,4-二噁烷和水(V：V=10：1)混合溶劑中，氬氣保護下，升溫至80℃攪拌反應6小時。反應液減壓濃縮，用高效液相色譜法純化所得殘餘物，得到標題化合物3(20mg，白色固體)，產率：21.9%。
MS m/z(ESI)：459.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68(d,1H),δ 8.18(d,2H),δ 8.08(d,2H),7.84(s,1H),7.70(t,1H),7.60-7.56(m,1H),7.35-7.30(m,2H),7.21(d,1H),4.89-4.78(m,1H),3.14(d,3H),2.54(d,3H),2.36-2.29(m,2H),2.22-2.15(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.87-1.78(m,2H)。
實施例4
(S)-4-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶
第一步 ( S)-2-甲基-6-(1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶4b
將1e(328mg，2.06mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入(R)-甲苯-4-磺酸四氫呋喃-3-基酯4a(500mg，2.06mmol，採用專利申請“WO2016021192”公開的方法製備而得和碳酸銫(1.3g，4.12mmol)，60℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，殘餘物中加入水，乙酸乙酯萃 取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物4b(370mg，無色透明油狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步 ( S)-2-(4-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-甲基吡啶4c
將粗品4b(800mg，3.47mmol)溶於18mL二氯甲烷中，加入N-溴琥珀醯亞胺(741.76mg，4.16mmol)，室溫攪拌1小時。反應結束後，反應液中加入水，二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物4c(123mg，黃白色固體)，產率：11.39%。
第三步 ( S)-4-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶4
將4c(123mg，0.4mmol)溶於5.5mL 1,4-二噁烷和水(V：V=10：1)混合溶劑中，加入1d(166mg，0.6mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(22mg，0.04mmol)，碳酸鉀(110mg，0.8mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(29mg，0.04mmol)，氬氣保護下，升溫至80℃攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物4(20mg，黃色固體)，產率：10.86%。
MS m/z(ESI)：461.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.54(d,1H),8.30(s,1H),8.06(q,4H),7.92(s,1H),7.79(t,1H),7.55(d,1H),7.37-7.31(m,2H),5.17(m,1H),4.18(q,2H),4.12(m,1H),3.98(t,1H),3.13(s,3H),2.57-2.50(m,2H),2.49(s,3H)。
實施例5
(R)-4-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶
第一步 ( R)-2-甲基-6-(1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶5b
將1e(637mg，4.0mmol)溶於20mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入(S)-甲苯-4-磺酸四氫呋喃-3-基酯5a(1.45g，6.0mmol，採用專利申請“WO2014049133”公開的方法製備而得和碳酸銫(2.61g，8.0mmol)，60℃攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用CombiFlash快速製備儀以洗脫 劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物5b(610mg，無色油狀物)，產率：66.5%。
第二步 ( R)-2-(4-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-甲基吡啶5c
將5b(600mg，2.62mmol)溶於30mL二氯甲烷中，加入N-溴琥珀醯亞胺(466mg，2.62mmol)，室溫攪拌16小時。反應結束後，減壓濃縮，用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物5c(795mg，黃色油狀物)，產率：98.6%。
第三步 ( R)-4-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶5
將5c(100mg，0.32mmol)溶於15mL 1,4-二噁烷和水(V：V=10：1)混合溶劑中，加入1d(135mg，0.49mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(18mg，0.032mmol)，碳酸鉀(88mg，0.64mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(23mg，0.032mmol)，氬氣保護下，升溫至80℃攪拌反應16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物5(58mg，淺褐色固體)，產率：38.9%。
MS m/z(ESI)：461.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66-8.65(d,1H),8.16-8.14(d,2H),8.06-8.04(d,2H),7.92(s,1H),7.88(s,1H),7.68-7.64 (t,1H),7.51-7.49(d,1H),7.36-7.34(dd,1H),7.20-7.18(d,1H),5.19(m,1H),4.19-4.24(m,2H),4.14-4.10(m,1H),4.03-4.01(m,1H),3.13(s,3H),2.66-2.57(m,1H),2.55(s,3H),2.51-2.42(m,1H)。
實施例6
4-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶
第一步 2-甲基-6-(1-(氧雜環丁-3-基)-1 H-吡唑-3-基)吡啶6b
將1e(749mg，4.7mmol)溶於15mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入甲苯-4-磺酸氧雜環丁-3-基酯6a(1.61g，7.05mmol，採用專利申請“WO2013056070”公開的方法製備而得)和碳酸銫(3.06g，9.4mmol)，60℃攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物6b(420mg，淡黃 色油狀物)，產率：41.6%。
第二步 2-(4-溴-1-(氧雜環丁-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-甲基吡啶6c
將6b(420mg，1.95mmol)溶於30mL二氯甲烷中，加入N-溴琥珀醯亞胺(347mg，1.95mmol)，室溫攪拌16小時。反應結束後，減壓濃縮，用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物6c(479mg，淡黃色油狀物)，產率：83.4%。
第三步 4-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶6
將6c(50mg，0.17mmol)溶於5.5mL 1,4-二噁烷和水(V：V=10：1)混合溶劑中，加入1d(91.6mg，0.25mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(9.42mg，0.02mmol)，碳酸鉀(46.99mg，0.34mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(12.44mg，0.02mmol)，氬氣保護下，升溫至80℃攪拌反應18小時。LC-MS監測反應至原料消失，停止反應。冷卻反應，濃縮大部分溶劑，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物6(41mg，黃色固體)，產率：52.43%。
MS m/z(ESI)：447.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(d,1H),8.07(dd,4H),7.99 (s,1H),7.91(s,1H),7.64(t,1H),7.54(d,1H),7.34(d,1H),7.18(d,1H),5.64-5.58(m,1H),5.17-5.13(m,4H),3.10(s,3H),2.51(s,3H)。
實施例7
4-(4-(1-環丙基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)苯甲腈7
採用實施例2合成路線，將第三步原料化合物1d替換為4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)苯甲腈(採用專利申請“KR20160025776”公開的方法製備而得)，製得標題化合物7(10mg)。
MS m/z(ESI)：378.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.67-8.66(d,1H),8.48(s,1H),8.25-8.21(m,1H),8.13-8.11(m,3H),7.91-7.89(d,2H),7.75-7.72(m,2H),7.56-7.54(d,1H),3.98-3.92(m,1H),2.77(s,3H),1.35-1.28(m,2H),1.22-1.18(m,2H)。
實施例8
(R)-4-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(1-(甲磺醯基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶8
第一至三步 ( R)-3-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(2-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶-4-基)-1 H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸第三丁酯8d
採用實施例3合成路線，將第二步原料化合物3b替換為(S)-3-(對甲基苯基磺醯基氧基)吡咯烷-1-甲酸第三丁酯8a(採用專利申請“WO2016034134”公開的方法製備而得)，製得標題化合物8d(190mg)。
第四步 ( R)-4-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(吡咯烷-3-基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶鹽酸鹽8e
將化合物8d(190mg，0.3395mmol)溶於10mL乙酸乙酯中，加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(0.42mL，1.69mmol)，攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，得粗品標題化合物8e(200mg)，產物不經純化直接下一步反應。
第五步 ( R)-4-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(1-(甲磺醯基)吡咯烷-3-基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)吡啶8
將粗品化合物8e(100mg，0.2176mmol)溶於3mL吡啶，滴加入甲烷磺醯氯(74.8mg，0.6528mmol)，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，加入20mL飽和硫酸酮溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，得標題化合物8(20mg)，產率：17.1%。
MS m/z(ESI)：538.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.55-8.54(d,1H),8.35(s,1H),8.12-8.10(m,2H),8.06-8.04(d,2H),7.93(s,1H),7.82-7.78(m,1H),7.56-7.54(d,1H),7.39-7.37(dd,1H),7.33-7.31(d,1H),5.22-5.15(m,1H),3.93-3.87(m,2H),3.76-3.69(m,1H),3.62-3.56(m,1H),3.17(s,3H),2.94(s,3H),2.62-2.57(m,2H),2.45(s,3H)。
測試例： 生物學評價
測試例1、本發明化合物對TGF β RI激酶活性的抑制作用的測定
體外TGF β RI激酶活性的抑制作用藉由以下的方法進行測試。
本發明化合物對TGF β RI激酶ALK5活性的抑制作用採用如下實驗方法測定：酶活性檢測使用TGF β RI激酶檢測試劑盒(V4093， Promega)，在384孔板(4514，Corning)中依次加入2μl用反應緩衝液(40mM Tris pH7.5，20mM MgCl2，0.1mg/ml BSA)配製的酶溶液(反應體系中酶終濃度為2ng/μL)，1μl溶於5% DMSO的3倍梯度稀釋的化合物，2μl ATP和TGF β RI受質多肽的混合溶液(ATP終濃度為50μM，受質終濃度為0.2μg/μL)，27℃反應2.5小時後，每孔加入5μl試劑盒中的ADP-Glo溶液，27℃放置40分鐘，每孔再加入10μl激酶檢測試劑，27℃放置30分鐘。使用Victor 3(PerkinElmer)多功能酶標儀檢測化學發光信號值。用Graphpad prism軟體根據化合物各濃度與相應的信號值計算化合物對酶抑制作用的IC50值。
本發明化合物的生物活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見下表1。
結論：本發明實施例化合物對TGF β RI激酶ALK5活性均有明顯地抑制作用。
測試例2、本發明化合物對VEGFR2激酶活性的的抑 制作用的測定
體外VEGFR2激酶活性的的抑制作用藉由以下的方法進行測試。
以下所述實驗方法用來測定本發明化合物對VEGFR2激酶活性的抑制作用：酶活性檢測使用Z’-LYTE® Kinase Assay Kit-Tyrosine 1 Peptide(PV3190，Invitrogen)試劑盒，在384孔板(4513，Corning)中依次加入5μl用反應緩衝液(50mM HEPES pH7.5，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.05% BRIJ-35)配製的重組人VEGFR2酶(PV3660，Invitrogen)和VEGFR2受質多肽(反應體系中酶終濃度為0.14ng/μL，受質終濃度為2μM)，2.5μl溶於5% DMSO的2倍梯度稀釋的化合物，2.5μL ATP溶液(ATP終濃度為50μM)，25℃反應2小時後，每孔加入5μL檢測試劑，25℃放置1小時後，用NOVOstar(BMG)多功能酶標儀檢測發射波長445nm和520nm的螢光信號值。用Graphpad prism軟體根據化合物各濃度與相應的信號值計算化合物對酶抑制作用的IC50值。
本發明化合物的生物活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見下表2。
結論：本發明實施例化合物對VEGFR2激酶活性抑制作用較弱，說明本發明實施例化合物對TGF β RI激酶具有選擇性抑制作用。
測試例3、本發明化合物對p38 α激酶活性的抑制作用的測定
體外p38 α激酶活性的抑制藉由以下的方法進行測試。
以下所述實驗方法用來測定本發明化合物對p38 α激酶活性的抑制作用：酶活性檢測使用p38 α激酶檢測試劑盒(V9591，Promega)，在384孔板(4514，Corning)中依次加入2μl用反應緩衝液(40mM Tris pH7.5，20mM MgCl2，0.1mg/ml BSA)配製的酶溶液(反應體系中酶終濃度為0.5ng/μL)，1μl溶於5% DMSO的3倍梯度稀釋的化合物，2μl ATP和p38受質多肽的混合溶液(ATP終濃度為50μM，受質終濃度為0.2μg/μL)，27℃反應2.5小時後，每孔加入5μl試劑盒中的ADP-Glo溶液，27℃放置40分鐘，每孔再加入10μl激酶檢測試劑，27℃放置30分鐘。使用 Victor 3(PerkinElmer)多功能酶標儀檢測化學發光信號值。用Graphpad prism軟體根據化合物各濃度與相應的信號值計算化合物對酶抑制作用的IC50值。
本發明化合物的生物活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見下表3。
結論：本發明實施例化合物對p38 α激酶活性抑制作用較弱，說明本發明實施例化合物對TGF β RI激酶具有選擇性抑制作用。
測試例4、本發明化合物對RIPK2激酶活性的抑制作用的測定
體外RIPK2激酶活性的抑制藉由以下的方法進行測試。
以下所述實驗方法用來測定本發明化合物對RIPK2激酶活性的抑制作用：酶活性檢測使用RIPK2激酶檢測試劑盒(V4084，Promega)，在384孔板(4514，Corning)中依次加入2μl用反應緩衝液(40mM Tris pH7.5，20mM MgCl2，0.1mg/ml BSA)配製的RIPK2酶溶液(反應體系中酶終濃度為0.5 ng/μL)，1μl溶於5% DMSO的3倍梯度稀釋的化合物1溶液，2μl ATP和MBP受質多肽的混合溶液(ATP終濃度為50μM，受質終濃度為0.2μg/μL)，27℃反應2.5小時後，每孔加入5μl試劑盒中的ADP-Glo溶液，27℃放置40分鐘，每孔再加入10μl激酶檢測試劑，27℃放置30分鐘。使用Victor 3(PerkinElmer)多功能酶標儀檢測化學發光信號值。用Graphpad prism軟體根據化合物各濃度與相應的信號值計算化合物對酶抑制作用的IC50值。
本發明化合物的生物活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見下表4。
結論：本發明實施例化合物對RIPK2抑制作用弱，說明本發明實施例化合物對TGF β RI激酶具有選擇性抑制作用。
測試例4、本發明化合物對NIH3T3細胞增殖的抑制測定
下面的體外試驗是用來測定本發明化合物對NIH3T3細胞增殖的抑制活性。
以下所述實驗方法用來測定本發明化合物對NIH3T3細胞增殖的抑制作用： 在96孔透明底白板(3903，Corning)中用含10% FBS的DMEM培養基(SH30243.01，GE)每孔接種100μL NIH3T3細胞(GNM6，中國科學院典型培養物保藏委員會細胞庫)，接種密度為2000細胞/孔，細胞在37℃，5% CO2條件下培養過夜。過夜培養後，每孔更換為90μL含0.5%FBS的DMEM培養基，然後加入10μL用含0.5%FBS的DMEM培養基3倍梯度稀釋的化合物，放置37℃，5% CO2細胞培養箱中培養72小時。最後每孔加入50μL CellTiter-Glo(G7573，Promega)，室溫孵育10分鐘後使用Victor3酶標儀(PerkinElmer)讀取化學發光信號值。用Graphpad Prism軟體根據化合物各濃度與相應的信號值計算化合物的IC50值。
本發明化合物生物活性由上述分析所得，計算所得的IC50值如下表4：
結論：本發明化合物對NIH3T3細胞增殖有明顯的抑制活性。
測試例5、本發明化合物對TGF β RI的Smad信號通 路的抑制活性的測定
下面的體外試驗是用來測定本發明化合物對TGF β RI的Smad信號通路的抑制活性。
以下所述實驗方法用來測定本發明化合物對TGF β RI的Smad信號通路的抑制活性：在96孔板中用含10%FBS的EMEM培養液(42360-099，Gibco)每孔接種100μl HepG2(TCHu 72，中國科學院典型培養物保藏委員會細胞庫)細胞，接種密度為2.5x104細胞/孔，細胞在37℃，5% CO2條件下培養過夜。更換含10%FBS的EMEM新鮮培養液，每孔轉染0.1μg 3TP-lux質粒(11767，普如汀生物技術(北京)有限公司)，細胞繼續在37℃，5% CO2條件下培養24小時。每孔更換90μl含0.5%FBS的EMEM培養液，饑餓6小時。將化合物配置成20mM的儲存液，用100%DMSO梯度稀釋成400×的濃度，再用含0.5%FBS的EMEM稀釋40倍。取出細胞培養板，每孔分別加入10μl稀釋後的化合物或對照(0.25%DMSO)，輕輕振盪混勻，放置37℃，5%CO2培養箱中培養18小時，最後每孔加入100μl檢測試劑ONE-GloTM Luciferase Assay(E6110，Promega)，室溫避光放置10分鐘，採用Victor3.0(PerkinElmer)讀取化學發光信號值。用Graphpad Prism軟體根據化合物各濃度與相應的信號值計算化合物的IC50值。
本發明化合物生物活性由上述分析所得，計算所得的IC50值如下表5：
結論：本發明化合物均對TGF β RI的Smad信號通路具有明顯的抑制活性。
藥物代謝動力學評價
測試例6、本發明化合物的藥物代謝動力學測試
1.摘要
以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例1化合物和實施例2化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。
2.試驗方案 2.1試驗藥品
實施例1化合物和實施例2化合物。
2.2試驗動物
健康成年SD大鼠8隻，雌雄各半，平均分成2組， 每組4隻，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2008-0016。
2.3藥物配製
稱取一定量藥物，加5%體積的DMSO、5%體積的吐溫80和90%體積的生理鹽水配製成0.2mg/mL的澄清透明溶液。
2.4給藥
SD大鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為2.0mg/kg，給藥體積均為10.0mL/kg。
3.操作
大鼠灌胃給藥實施例1化合物和實施例2化合物，於給藥前及給藥後0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小時由眼眶採血0.2mL，置於肝素化試管中，4℃、3500轉/分鐘離心10分鐘分離血漿，於-20℃保存，給藥後2小時進食。
測定不同濃度的藥物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的大鼠血漿25μL，加入內標溶液喜樹鹼30μL(100ng/mL)，乙腈225μL，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(3600轉/分鐘)，血漿樣品取上清液5.0μL進行LC/MS/MS分析。
4.藥物代謝動力學參數結果
本發明化合物的藥物代謝動力學參數如下：
結論：本發明化合物的藥物代謝吸收良好，具有明顯的藥物代謝動力學優勢。
毒性試驗
測試例7、TGF β抑制劑對SD大鼠灌胃重複給藥7天毒性實驗
1.實驗目的
評估TGF β抑制劑化合物1灌胃重複給藥7天對SD大鼠毒性。
2.實驗藥品
化合物1，純度100%，白色固體
含鹽分子量444.5，游離鹼分子量444.5(以游離鹼計)
儲存條件：室溫保持
3．實驗設計和實驗方法 3.1．實驗動物和飼養條件
SD大鼠，購入26隻，180~200g左右，6-7週齡，雌雄各半，訂購於上海傑思捷實驗動物有限責任公司，SPF級。
飼養條件：SPF級，動物飼養於塑膠透明大鼠飼養籠中，每籠2-3隻。室溫20-26℃，相對濕度40~70%。控制光照12小時/黑暗12小時交替。自由不限量攝取鼠用顆粒飼料。經飲水瓶自由飲用高溫滅菌水。
3.2.動物分組：
隨機分為溶媒對照組、化合物1-30mg/kg和化合物1-100mg/kg及相應毒物代謝組，共為5組，溶媒對照組、化合物1-30mg/kg和化合物1-100mg/kg為6隻/組，毒物代謝組為4隻/組，雌雄各半。
3.3.實驗方法：
本次大鼠7天毒性試驗供試品劑量分別為：30和100mg/kg(qd)，連續給藥7天。給藥途徑：灌胃，給藥容量：10ml/kg，給藥頻率及給藥期：每日上午給藥，連續給藥 7天。
3.4．資料表達和統計學處理
各項指標檢查結果經電腦Excel錄入和SPSS套裝軟體錄入與統計處理。
臨床症狀、攝食量及解剖肉眼大體觀察結果不進行統計學計算處理，只列出方案中觀察專案的觀察資料。體重、臟器重量和臨檢等指標使用SPSS進行統計。
4．結果
給藥期間化合物1各劑量組動物臨床觀察未見明顯異常。與溶媒對照組相比，各劑量組動物體重及體重增長率未見明顯差異(p>0.05)，攝食量均未見明顯變化。
化合物1各劑量組血液生化指標未見毒理學改變。與溶媒對照組相比，各組動物凝血功能和尿液各項指標未見明顯異常。
末次給藥後動物麻醉安樂死屍檢結果顯示，化合物1各劑量組動物大體病理解剖均未見明顯異常。
與溶媒對照組相比，各給藥組臟器係數變化無明顯異常。心臟組織病理學檢查各給藥組升主動脈壁各層未見明顯病變，冠狀動脈壁未見病變，房室瓣膜無異常。心臟病理學檢查未見明顯異常。
5.結論：在本次實驗條件下，化合物1具有較好的安全性。
藥效試驗
測試例8、TGF β化合物對B16-F1移植瘤C57小鼠 療效實驗
1.實驗目的
評價實施例1化合物抑制鼠黑色素瘤細胞B16-F1移植瘤在C57小鼠上生長的作用。
2.實驗藥品
化合物1用0.5%CMC-Na+0.25%(v/v)Polysorbate 80配製成5mg/ml的水溶液，給藥濃度為50mg/kg，口服灌胃體積為10ml/kg。
3．實驗方法和實驗材料 3.1．實驗動物和飼養條件
實驗用C57BL/6J鼠，雌性，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司(中國上海，合格證SCXK(滬)2008-0016)，購入時16-20g。動物購進後，進行3天適應性飼養後開始實驗。飼養條件：SPF級。動物飼養方式：給予12/12小時光/暗週期調節，溫度23±1℃，濕度40至50%，動物均給予標準滅菌鼠飼料，自由進食飲水。
3.2.動物分組：
C57BL/6J鼠適應性飼養後，分組如下：
注：bid為一天給藥2次。
3.3.實驗方法：
將適應性餵養的C57小鼠置於代謝籠中禁食過夜，稱完體重後隨機分成以下幾組：空白對照組和化合物1組，每組10隻。C57小鼠右肋部提前一天備皮，皮下接種B16-F1細胞(1×104每隻)，接種後第3天，開始給藥。每隻小鼠一天兩次灌胃(i.g.，10ml/kg)化合物1，空白組灌胃相應的溶劑。每週測定2次瘤體積，稱量體重並記錄資料。
3.4．資料統計
使用Excel統計軟體：平均值以avg計算；SD值以STDEV計算；SEM值以STDEV/SQRT計算；組間差異P值以TTEST計算。
腫瘤體積(V)計算公式為：V=1/2×L長×L短 2
抑瘤率(%)=(C-T)/C(%)
其中V0、VT分別為實驗開始時及實驗結束時的腫瘤體積。C、T分別為實驗結束時的空白對照組(Blank)及實驗組的平均腫瘤體積。
4．結果
化合物1對B16-F1裸小鼠移植瘤的療效資料見表4.1和第1圖。
化合物1對C57小鼠體重的影響見第2圖。
5.結論
化合物1在腫瘤細胞移植後第四天開始給藥，每天兩次，至第19天腫瘤體積明顯小於空白對照組。經計算抑瘤率為71.12%，且給藥對小鼠體重沒有影響。

Claims (17)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽， 其中：環A為環烷基或雜環基；R 1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、-S(O) mR 5、-C(O)OR 5、環烷基和雜環基；R 2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR 5、-C(O)R 5、-S(O) mR 5和-C(O)NR 6R 7；R 3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、胺基、氰基和硝基；R 4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、 烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R 5選自氫原子、烷基、胺基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R 6和R 7各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；n為0、1或2；s為0、1、2、3、4或5；p為0、1、2或3；q為0、1、2、3或4；且m為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物 其中：G 1為CH 2、NR 8或O；R 8選自-S(O) mR 5、-C(O)OR 5、氫原子或烷基； R 2、R 4和R 5如申請專利範圍第1項中所定義；s為0、1或2；m為0、1或2；且r為0、1、2或3。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R 2選自氰基、-C(O)R 5或-S(O) mR 5，R 5為羥基或烷基，且s為1。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R 2為氰基或甲磺醯基。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)所示的化合物，其中R 4為烷基。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的化合物，其選自：
  7. 一種通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽， 其中：X為鹵素；環A、R 1、R 4、n和q如申請專利範圍第1項中所定義。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，X為溴。
  9. 如申請專利範圍第7項所述的通式(I-A)所示的化合物，其選自：
  10. 一種製備申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物的方法，該方法包括： 通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物在鹼性條件下，在催化劑存在下經Suzuki反應，得到通式(I)的化合物，其中： G2為 或 X為鹵素；環A、R 1~R 4、n、s、p和q如申請專利範圍第1項中所定義。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的方法，其中，X為溴。
  12. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  13. 一種申請專利範圍第1至6項中任一項所述的的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物的用途，其作為藥物。
  14. 一種申請專利範圍第1至6項中任一項所述的的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物的用途，其作為TGF-β受體激酶抑制劑。
  15. 一種申請專利範圍第1至6項中任一項所述的的化合 物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於治療、預防或減少腫瘤細胞轉移的藥物。
  16. 一種申請專利範圍第1至6項中任一項所述的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於治療、預防或減少由TGF-β過度表達介導的癌症的藥物。
  17. 一種申請專利範圍第1至6項中任一項所述的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於治療、預防或減輕選自下述疾病的藥物中的用途：血管損傷、腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、狼瘡性腎炎、高血壓-誘發的腎病、腎間質性纖維化、由藥物暴露併發症所致腎纖維化、與HIV有關的腎病、移植物腎病、各種病因的肝纖維化、可歸因於感染的肝功能障礙、酒精誘發的肝炎、囊性纖維化病、間質性肺病、急性肺損傷、成人呼吸窘迫綜合症、特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺病、由感染性或毒性因子引起的肺病、梗塞後心纖維化、充血性心力衰竭、擴張型心肌病、心肌炎、內膜增厚、血管狹窄、高血壓引起的血管重構、肺動脈高壓、冠狀動脈再狹窄、周圍動脈再狹窄、頸動脈再狹窄、支 架誘導的再狹窄、動脈粥樣硬化、眼部瘢痕形成、角膜瘢痕形成、增生性玻璃體視網膜病變、青光眼、眼內壓高、發生在由創傷或手術傷口所致傷口癒合期間的過度性或肥厚性真皮瘢痕或瘢痕疙瘩形成、腹膜與皮下黏連、硬皮病、纖維硬化、進行性系統性硬化病、皮肌炎、多肌炎、關節炎、骨質疏鬆、潰瘍、神經系統功能減低、男性***功能障礙、佩羅尼氏病、杜普伊特倫氏攣縮、阿爾茨海默氏病、雷諾氏綜合症、輻射-誘發的纖維化、血栓、腫瘤轉移性生長、多發性骨髓瘤、黑素瘤、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、白血病、肉瘤、平滑肌瘤、間皮瘤、乳腺癌、宮頸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、結腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、***癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌和肝癌。
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