CN105030775A - 一种无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药学领域，主要涉及到一种无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***及其制备方法。该缓释递药***由镇痛剂、溶媒剂和缓释剂组成，所述镇痛剂为布比卡因游离碱或布比卡因盐类和***的组合物；所述溶媒剂为乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、乳酸乙酯和四氢呋喃聚乙二醇醚中的一种或者两种；所述缓释剂为大豆油、油酸乙酯和蓖麻油中的一种或者两种。本发明提供的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***具有无成瘾性、镇痛持续时间长、镇痛效果显著、毒性低和副作用低的优点，而且使用后对人体组织无刺激性，不影响术后伤口的愈合，对术后伤口的局部麻醉镇痛具有显著的治疗效果。

Description

一种无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***及其制备方法

技术领域

本发明属于药学领域，主要涉及到一种无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***及其制备方法。

背景技术

术后痛是机体对疾病本身和手术创伤所致的一种复杂的生理反应，是一种急性痛。术后痛分为躯体疼痛和内脏疼痛，躯体疼痛为手术直接波及到的部位，如皮肤、肌肉、筋膜、关节、韧带、骨骼及神经等组织所致的损伤痛，表现为局限性、表浅性伤口处痛。而躯体疼痛为内脏手术或牵拉到内脏所致的内脏痛，一般为深在性钝痛，其疼痛强度和内脏的敏感性有关。尽管术后疼痛持续时间较短，但是疼痛剧烈，严重影响到患者各***的功能，同时还会引起一些严重的并发症，特别对于伴有心、脑、肺等重要脏器病变和老、弱、婴幼儿及代谢紊乱者，会直接妨碍其顺利康复，甚至危及生命。

术后镇痛不仅可以减轻患者的痛苦，还可以稳定患者各项生理指标，降低术后疼痛并发症的发生，促进患者术后的恢复。术后镇痛常用药物主要有：阿片类镇痛药如***、芬太尼、舒芬太尼、丁丙诺啡、曲马多、阿芬太尼和瑞芬太尼等；麻醉浸润药如利多卡因、普鲁卡因、罗哌卡因、布比卡因、左布比卡因、丁卡因、苯佐卡因和达克罗宁等；非甾体类抗炎止痛药如阿司匹林、吲哚美辛、氨基比林和保泰松等。

阿片类镇痛药***虽然具有极强的镇痛作用，但其易成瘾，重剂量的***会使人体产生严重的依赖性，造成严重的毒物癖，严重影响患者的身体健康。麻醉浸润药的利多卡因、普鲁卡因、罗哌卡因、布比卡因和左布比卡因虽然没有成瘾性，但是对于术后严重疼痛的治疗效果不明显，而且反复使用易产生药物依赖性、眩晕、恶心、呕吐、便秘、尿潴留、嗜睡、呼吸抑制、精神错乱和神经***毒性等危害，增加了患者的痛苦。

中国专利申请201310022657.3公开了无成瘾性镇痛缓释递药***的组方与制备方法，该镇痛缓释递药***由镇痛剂、药物溶媒和药物缓释剂组成，镇痛剂优选为罗哌卡因游离碱，该缓释递药***具有起效迅速，镇痛时间持续长，有效减少伤口出血量，加快伤口消肿愈合的优点。但是，使用罗哌卡因后易出现低血压、心动过缓、恶心和焦虑的副作用，加重了患者的负担。因此，研究出一种镇痛效果好，不良反应低的药物是目前亟需解决的难题。

发明内容

为了解决现有技术中术后镇痛药副作用大、镇痛效果不显著的缺陷，本发明的目的在于提供一种无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***及其制备方法，以解决上述的问题。

本发明提供一种无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***，该缓释递药***由镇痛剂、溶媒剂和缓释剂组成，所述镇痛剂为布比卡因游离碱或布比卡因盐类和***的组合物；所述溶媒剂为乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、乳酸乙酯和四氢呋喃聚乙二醇醚中的一种或者两种；所述缓释剂为大豆油、油酸乙酯和蓖麻油中的一种或者两种。

进一步地，所述布比卡因盐类为甲磺酸布比卡因或盐酸布比卡因。

进一步地，所述镇痛剂中布比卡因游离碱或布比卡因盐类与***的质量比为35-45:1，布比卡因游离碱或布比卡因盐类与***的质量比优选为33-36:1，布比卡因游离碱或布比卡因盐类与***的质量比进一步优选的质量比为35:1。

更进一步地，本发明提供的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***中所述镇痛剂的浓度为2-10mg/ml（w/v），所述溶媒剂的体积百分比为2%-10%（v/v），所述缓释剂的体积百分比为90%-98%（v/v）。

进一步地，本发明的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***可以制成注射剂、喷雾剂或涂膜剂，该无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***优选制成为注射剂。

另外，本发明还提供了一种制备无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***的方法，包括以下步骤：

称取镇痛剂加入溶媒剂溶解，再加入缓释剂混匀，得原液；在无菌条件下，将得到的原液过滤、除菌、分装，即得。

布比卡因是一种常用酰胺类长效局麻药，广泛应用于腰麻、硬膜外麻醉、臂丛神经阻滞及术后疼痛的治疗。布比卡因对术后疼痛具有起效快，对局部血管具有收缩作用，减少伤口出血量，促进伤口愈合的优点，但是对于术后严重的疼痛，其治疗效果不显著。***是临床上常用的麻醉剂，有极强的镇痛作用，多用于创伤、手术、烧伤等引起的剧痛，但是使用重剂量的***容易上瘾。本发明将布比卡因游离碱或布比卡因盐类与***复合使用，可以降低***的剂量，使***的剂量维持在无成瘾性的范围内，解决***易上瘾的问题；同时该复合药物具有很好的协同作用，增强了对术后严重疼痛的治疗效果，降低毒性反应，减少了药物使用后的副作用。

本发明提供的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***的溶媒剂可以明显提高递药***的载药量，缓释剂可以延长无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***的麻醉镇痛时间。该无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***具有无成瘾性、镇痛持续时间长、镇痛效果显著、毒性低和副作用低的优点，而且使用后对人体组织无刺激性，不影响术后伤口的愈合，对术后伤口的局部麻醉镇痛具有显著的治疗效果。除此以外，该无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***还可以用于身体的其他伤口的局部麻醉镇痛。

本发明的另一目的是提供无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***在制备治疗术后疼痛药物中的用途。

与现有技术相比，本发明提供的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***具有以下优点：

（1）本发明提供的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***具有无成瘾性、镇痛持续时间长、镇痛效果显著、毒性低和副作用低的优点；

（2）本发明提供的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***使用后对人体组织无刺激性，不影响术后伤口的愈合，对术后伤口的局部麻醉镇痛具有显著的治疗效果。

具体实施方式：

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

实施例1、无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂的制备

无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂的成分：

布比卡因游离碱30mg

***1mg

乙醇0.3ml

大豆油加至10ml

其制备方法包括以下步骤：

称取布比卡因游离碱和***加入乙醇，涡旋，使其充分溶解，将大豆油缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂、除菌，分装至安瓿制成注射剂，密封、灯检合格后，包装。

实施例2、无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂的制备

无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂的成分：

盐酸布比卡因40mg

***1mg

苯甲酸苄酯0.4ml

油酸乙酯加至10ml

其制备方法包括以下步骤：

称取盐酸布比卡因和***加入苯甲酸苄酯，涡旋，使其充分溶解，将油酸乙酯缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂、除菌，分装至安瓿制成注射剂，密封、灯检合格后，包装。

实施例3、无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂的制备

无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂的成分：

布比卡因游离碱70mg

***2mg

苯甲醇0.3ml

油酸乙酯加至10ml

其制备方法包括以下步骤：

称取布比卡因游离碱和***加入苯甲醇，涡旋，使其充分溶解，将油酸乙酯缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂、除菌，分装至安瓿制成注射剂，密封、灯检合格后，包装。

实施例4、无成瘾性局部麻醉镇痛缓释喷雾剂的制备

无成瘾性局部麻醉镇痛缓释喷雾剂的成分：

布比卡因游离碱38mg

***1mg

乳酸乙酯0.2ml

油酸乙酯加至10ml

其制备方法包括以下步骤：

称取布比卡因游离碱和***加入乳酸乙酯，涡旋，使其充分溶解，将油酸乙酯缓慢加到药物溶液中至10ml，涡旋混匀，膜过滤除杂、除菌，分装至喷雾瓶制成喷雾剂，密封、灯检合格后，包装。

对比例一、无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂的制备

无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂的成分：

布比卡因游离碱70mg

苯甲醇0.3ml

油酸乙酯加至10ml

其制备方法如实施例3。

对比例二、无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂的制备

无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂的成分：

***70mg

苯甲醇0.3ml

油酸乙酯加至10ml

其制备方法如实施例3。

试验例1、无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***对大鼠术后痛的影响试验

1、试验对象：选取50只雄性SD大鼠，体重为320-350g。

2、试验材料：实施例3、对比例一和对比例二制备的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂，盐酸布比卡因注射剂，购于西南药业股份有限公司，国药准字H50020018。

3、建立大鼠术后痛模型：将适用适应性饲养2-3天后的SD大鼠，腹腔注射10%水合氯醛麻醉大鼠，距右脚后跟约0.5cm，用手术刀将大鼠右后脚足底竖向切开一个1cm长的伤口，然后找到皮下的脚筋与肌肉，用小弯头镊子挑起，用小刀竖切3-4刀，保持筋与肌肉不断，造成损伤，用脱脂棉吸干流血，褥式缝合足底皮肤，缝合后在左后肢肌肉注射50mg氨苄西林钠预防感染。

4、试验方法：

4.1、试验分组：

将建模后的大鼠休息一夜，第二天早晨使用机械刺痛-抬足法测定痛阈值，按照痛阈值随机分为5组，每组为10只，分别为模型组，盐酸布比卡因注射剂组，实施例3组，对比例一组和对比例二组。

4.2、给药方式：

在位于大鼠右股骨大转子和坐骨结节之间连线上，靠近右股骨大转子连线上1/3点处，朝前内侧方向针尾抬高45°进针，直至针尖碰到骨头后回缩1mm，最后注入药物。各组的给药量如下：

模型组：注射0.5ml的生理盐水；

盐酸布比卡因注射剂组：注射浓度为12mg/ml的盐酸布比卡因注射剂0.5ml；

实施例3组：注射浓度为35mg/ml的实施例3制备的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂0.5ml；

对比例一组：注射浓度为35mg/ml的对比例一制备的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂0.5ml；

对比例二组：注射浓度为35mg/ml的对比例二制备的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂0.5ml。

4.3、检测方法：

采用机械刺痛-抬足法检测，令大鼠自由站立在铁网上，待其安静后，用电子VonFrey针对其右后脚进行测定，取max值作为痛阈值，每只大鼠各测定2次，期间间隔5分钟，取平均值。测定时间为给药前，给药后1h、2h、4h、8h、24h、28h、32h、48h、56h、72h。

5、试验结果：

采用SPSS软件进行统计学处理。计量资料采用单因素方差分析进行比较，以均数±标准差表示，P＜0.05表示具有统计学差异，P＜0.01表示具有显著统计学意义，结果如表1。

表1无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***对大鼠术后痛感觉神经阻滞时间数据（±SD，n=10）

注：与模型组相比较，**P＜0.01，*P＜0.05。

由表1的数据可知，盐酸布比卡因注射剂组可持续镇痛时间为8小时左右，而制成缓释递药***的实施例3、对比例一和对比例二的持续性镇痛时间至少为32小时，其中实施例3制备的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂镇痛时间持续最长。

试验例2、无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***对大鼠伤口愈合的影响试验

1、试验对象：选取50只雄性SD大鼠，体重为320-350g。

2、试验材料：实施例1、实施例2和实施例3制备的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂，盐酸布比卡因注射剂，购于西南药业股份有限公司，国药准字H50020018。

3、试验方法：将SD大鼠随机5组，对照组、实施例1组、实施例2组、实施例3组和盐酸布比卡因注射剂组，每组10只，然后将SD大鼠进行背部脱毛，第二天手术建立2cm*1cm大鼠背部全层缺损创面模型，计为D0，拍照记录。各组的给药方式为在创口附近肌肉注射药液，各组的给药量如下：

对照组：注射0.5ml的生理盐水；

盐酸布比卡因注射剂组：注射浓度为12mg/ml的盐酸布比卡因注射剂0.5ml；

实施例1组：注射浓度为35mg/ml的实施例1制备的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂0.5ml；

实施例2组：注射浓度为35mg/ml的实施例2制备的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂0.5ml；

实施例3组：注射浓度为35mg/ml的实施例3制备的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂0.5ml。

分别在给药后D1，D3，D7，D14，D21不同时间点观测各组大鼠创面愈合情况，并依照创面愈合面积与恢复情况进行评分并拍照记录，并进行伤口愈合率的计算。

4、试验结果：试验结果如表2所示。

表2无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***对大鼠伤口愈合率的影响（n=10）

由表2得出，与对照组相比，本发明制备的成瘾性局部麻醉镇痛缓释注射剂不影响大鼠的伤口的愈合。

Claims (9)

1.一种无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***，其特征在于，该缓释递药***由镇痛剂、溶媒剂和缓释剂组成，所述镇痛剂为布比卡因游离碱或布比卡因盐类和***的组合物；所述溶媒剂为乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、乳酸乙酯和四氢呋喃聚乙二醇醚中的一种或者两种；所述缓释剂为大豆油、油酸乙酯和蓖麻油中的一种或者两种。

2.如权利要求1所述的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***，其特征在于，所述布比卡因盐类为甲磺酸布比卡因或盐酸布比卡因。

3.如权利要求1所述的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***，其特征在于，所述镇痛剂中布比卡因游离碱或布比卡因盐类与***的质量比为30-40:1。

4.如权利要求3所述的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***，其特征在于，所述镇痛剂中布比卡因游离碱或布比卡因盐类与***的质量比为33-36:1。

5.如权利要求1所述的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***，其特征在于，所述镇痛剂的浓度为2-10mg/ml（w/v），所述溶媒剂的体积百分比为2%-10%（v/v），所述缓释剂的体积百分比为90%-98%（v/v）。

6.如权利要求1所述的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***，其特征在于，所述无成瘾性麻醉镇痛缓释递药***制成注射剂、喷雾剂或涂膜剂。

7.如权利要求6所述的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***，其特征在于，所述无成瘾性麻醉镇痛缓释递药***制成注射剂。

8.一种如权利要求1所述的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

称取镇痛剂加入溶媒剂中溶解，再加入缓释剂混匀，得原液；在无菌条件下，将得到的原液过滤、除菌、分装，即得。

9.如权利要求1所述的无成瘾性局部麻醉镇痛缓释递药***在制备治疗术后疼痛药物中的用途。