CN105001112A - 水溶性金霉素琥珀酸单酯盐及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及水溶性金霉素琥珀酸单酯盐及其制备方法。本发明要解决的技术问题是对金霉素进行修饰和改造。本发明提供了金霉素琥珀酸单酯盐，具有如式Ⅰ所示的结构：

Description

水溶性金霉素琥珀酸单酯盐及其制备方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及水溶性金霉素琥珀酸单酯盐及其制备方法。

背景技术

金霉素(Chlortetracycline,CTC)，为四环素类抗生素，在化学结构上与四环素仅在C-7位上以Cl取代了H，所以金霉素又称为7-氯四环素，结构式如下：

盐酸金霉素为金黄色或者黄色的结晶，无臭，味苦，在水和乙醇溶液中微溶，在丙酮、***、或三氯甲烷中几乎不溶，但会溶解于碱性氢氧化物和碳酸盐溶液中。盐酸金霉素的比旋光度在-235至-250间，pH值2.3-3.3之间。金霉素的抗菌谱广，对革兰氏阳性菌、阴性菌、立克次氏体、螺旋体、衣原体、支原体、某些原虫等均可产生抑制作用。

金霉素属于四环素类药物，主要抑制敏感微生物的蛋白质合成，作用机理是与微生物的30S小亚基A位结合，进一步干扰氨基酰tRNA与30S小亚基结合，使氨基酰tRNA不能进入mRNA上的受位，抑制了蛋白质合成时肽链的延长；金霉素还可以阻止已合成蛋白质肽链的释放。金霉素对70S核蛋白体的作用更为敏感，能够选择性抑制敏感微生物，因而具有良好的安全性能。目前，国内外已经使用的金霉素剂型类型有：饲料级金霉素(ChlortetracyclineFeed Grade)，盐酸金霉素(Chlortetracycline Hydrochloride)，金霉素眼膏(Chlortetracycline EyeOintment或Chlortetracycline Hydrochloride Ophthalmic Ointment)，金霉素软膏(Chlortetracycline Ointment)，盐酸金霉素片剂(Chlortetracycline Hydrochloride Tablets)，盐酸金霉素胶囊(Capsulate Chlortetracycline Hydrochloride)，注射用盐酸金霉素(Chlortetracycline Hydrochloride Pro Injection)等。

无论是金霉素还是盐酸金霉素在水中溶解性有限。水中易分解，化学稳定性差、溶解性能差、有不良的气味或味道、使用时对机体产生刺激性或疼痛等。使其制剂类型和临床应用受到一定的限制，同时也影响了金霉素药物发挥应有的作用。因此，改善金霉素的水溶性和提高其稳定性，发现和创造新型强抗菌能力金霉素衍生物，成为当今金霉素结构改造和修饰性研究的热点之一。

四环素类衍生物具有多个可电离化官能团，其中C1-酮式，C3-烯醇式/酮式，C10-、C11-、C12-酚式/酮式和C4-二甲胺基等，具有对应的酸碱电离参数，影响着金霉素的脂水分配系数；四环素具有三个酸离解常数(pKa＝3.3、7.68、和9.69)和可形成阳离子；酸性、弱酸性和碱性条件下可以两性离子和阴离子形式存在。四环素类衍生物的结构式如下：

因此，这些为四环素类抗生素的结构修饰与改造，以及前体药物的发现提供了充分的理论可行性依据。药物的化学结构修饰是基于药物原有的基本化学结构，仅对其中某些官能团进行化学修饰，通过修饰可能会改变原有的理化性质，以克服上述缺点，提高药物的活性和增强疗效，因此，药物修饰在临床应用上有极其重要的作用。琥珀酸作为目前国内外的药物修饰的主要手段，它可与多种药物反应。

发明内容

本发明要解决的技术问题是对金霉素进行修饰和改造。

本发明提供了金霉素琥珀酸单酯盐，具有如式Ⅰ所示的结构：

其中，M为Na、K、葡甲胺、精氨酸或赖氨酸。

本发明还提供了金霉素琥珀酸单酯盐的制备方法，包括以下步骤：

a.将盐酸金霉素溶于有机溶液中，添加碳酸钠搅拌，30～80℃条件下搅拌溶液成均相；所述的有机溶液为有机溶剂Ⅰ和水的混合溶液，有机溶剂Ⅰ所占的质量比为混合溶液40％-90％；

b.将琥珀酸酐和催化剂混合，然后加入到步骤a得到的均相中，回流搅拌0.5～5小时，盐酸酸化至pH＝6，冷却得到金霉素琥珀酸单酯固体；

c.有机溶剂Ⅱ中回流溶解金霉素琥珀酸单酯，添加相应碱搅拌，冷却，即生成目标产物；所述相应碱为药学上可以接受的成盐碱，包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、精氨酸、赖氨酸或葡甲胺。

具体的，步骤a中所述有机溶剂Ⅰ是指乙醇、丙酮、乙二醇、乙腈、丙二醇、丙三醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的任一种。

具体的，步骤a中所述盐酸金霉素与碳酸钠摩尔比为1︰1～1.5。

具体的，步骤b中所述琥珀酸酐与催化剂摩尔比为1︰0.1～1.5。

具体的，步骤b中所述催化剂为二环己基碳二亚胺DCC、4-二甲胺基吡啶DMAP、三乙胺、吡啶中的任一种或多种混合物；催化剂两两之间的摩尔比为0～1.0︰1.0～0，且催化剂的总量不为0。

具体的，步骤b中琥珀酸酐的摩尔量为盐酸金霉素摩尔量的1.2～5.0倍。

具体的，步骤c中所述有机溶剂Ⅱ为乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮中的任一种或两种的混合物；溶剂之间的体积比为0～1.0︰1.0～0，但溶剂的总体积不为0。

具体的，步骤c中所述金霉素琥珀酸单酯与相应碱摩尔比1︰1.0～2.0。

本发明还提供了所述的金霉素琥珀酸单酯盐在制备动物饲料中的用途。

本发明还提供了所述金霉素琥珀酸单酯盐的制备方法在制备动物饲料中的用途。

本发明的有益效果：本发明通过将金霉素与琥珀酸酐接枝修饰，合成了一种水溶性优于金霉素的金霉素琥珀酸单酯盐，其在动物体内具有盐酸金霉素所拥有的广谱抗菌性，针对部分革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌的抑菌能力强于盐酸金霉素，同时金霉素琥珀酸单酯盐具有增强机体免疫力、促进动物生长功效，可用于制备免疫增强剂和饲料添加剂，具有较好的应用前景。

具体实施方式

实施例1、金霉素琥珀酸单酯钠盐的制备

将盐酸金霉素(1.0mol)溶于40％的乙醇水溶液中，添加碳酸钠(1.2mol)固体搅拌，80℃条件下搅拌溶液成均相；分批加入琥珀酸酐(5.0mol)和二环己基碳二亚胺(1.2mol)，回流搅拌3小时，盐酸酸化至pH＝6，冷却得到金霉素琥珀酸单酯固体。

将制得的金霉素琥珀酸单酯(1mol)，溶于乙醇中，回流，分批添加氢氧化钠(1.0mol)，搅拌，冷却，即生成目标产物金霉素琥珀酸单酯钠盐。产物为淡黄色粉末，产率为77.8％。经HPLC测定，产物纯度为98.6％；经FAB-MS(快速原子轰击质谱)测定，产物分子量为600.9，与目标产物的分子量理论计算值为600.94一致。

实施例2、金霉素琥珀酸单酯钠盐的制备

将盐酸金霉素(1.0mol)溶于90％的丙酮水溶液中，添加碳酸钠(1.5mol)固体搅拌，60℃条件下搅拌溶液成均相；分批加入琥珀酸酐(1.2mol)和4-二甲胺基吡啶(1.8mol)，回流搅拌0.5小时，盐酸酸化至pH＝6，冷却得到金霉素琥珀酸单酯固体。

将制得的金霉素琥珀酸单酯(1mol)，溶于异丙醇中，回流，分批添加氢氧化钠(2.0mol)，搅拌，冷却，即生成目标产物金霉素琥珀酸单酯钠盐。产物为淡黄色粉末，产率为81.3％。经HPLC测定，产物纯度为98.58％；经FAB-MS测定，产物分子量为600.1，与目标产物的分子量理论计算值为600.94一致。

实施例3、金霉素琥珀酸单酯钾盐的制备

将盐酸金霉素(1.0mol)溶于70％的乙二醇水溶液中，添加碳酸钠(1.0mol)固体搅拌，30℃条件下搅拌溶液成均相；分批加入琥珀酸酐(3.0mol)和三乙胺(4.5mol)，回流搅拌5小时，盐酸酸化至pH＝6，冷却得到金霉素琥珀酸单酯固体。

将制得的金霉素琥珀酸单酯(1mol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺中，回流，分批添加氢氧化钾(1.5mol)，搅拌，冷却，即生成目标产物金霉素琥珀酸单酯钾盐。产物为淡黄色粉末，产率为85.9％。经HPLC测定，产物纯度为99.1％；经FAB-MS测定，产物分子量为617.2，与目标产物的分子量理论计算值为617.05一致。

实施例4、金霉素琥珀酸单酯钠盐的制备

将盐酸金霉素(1.0mol)溶于80％的乙腈水溶液中，添加碳酸钠(1.5mol)固体搅拌，80℃条件下搅拌溶液成均相；分批加入琥珀酸酐(3.0mol)和吡啶(0.5mol)，回流搅拌2.5小时，盐酸酸化至pH＝6，冷却得到金霉素琥珀酸单酯固体。

将制得的金霉素琥珀酸单酯(1mol)，溶于1,4-二氧六环中，回流，分批添加碳酸钠(1.5mol)，搅拌，冷却，即生成目标产物金霉素琥珀酸单酯钠盐。产物为淡黄色粉末，产率为76％。经HPLC测定，产物纯度为99.6％；经FAB-MS测定，产物分子量为600.2，与目标产物的分子量理论计算值为600.94一致。

实施例5、金霉素琥珀酸单酯钾盐的制备

将盐酸金霉素(1.0mol)溶于70％的丙二醇水溶液中，添加碳酸钠(1.0mol)固体搅拌，60℃条件下搅拌溶液成均相；分批加入琥珀酸酐(4.0mol)和三乙胺/吡啶(三乙胺、吡啶各0.5mol)，回流搅拌3.5小时，盐酸酸化至pH＝6，冷却得到金霉素琥珀酸单酯固体。

将制得的金霉素琥珀酸单酯(1mol)，溶于四氢呋喃中，回流，分批添加碳酸钾(1.5mol)，搅拌，冷却，即生成目标产物金霉素琥珀酸单酯钾盐。产物为淡黄色粉末，产率为80.9％。经HPLC测定，产物纯度为99.0％；经FAB-MS测定，产物分子量为617.1，与目标产物的分子量理论计算值为617.05一致。

实施例6、金霉素琥珀酸单酯精氨酸盐的制备

将盐酸金霉素(1.0mol)溶于50％的丙三醇水溶液中，添加碳酸钠(1.2mol)固体搅拌，50℃条件下搅拌溶液成均相；分批加入琥珀酸酐(2.0mol)和DCC/DMAP混合物(其中DCC0.2mol，DMAP 0.3mol)，回流搅拌4小时，盐酸酸化至pH＝6，冷却得到金霉素琥珀酸单酯固体。

将制得的金霉素琥珀酸单酯(1mol)，溶于乙醇/乙腈(乙醇和乙腈的体积比为1.0︰1.0)混合溶剂中，回流，分批添加精氨酸(1.5mol)，搅拌，冷却，即生成目标产物金霉素琥珀酸单酯精氨酸盐。产物为淡黄色粉末，产率为82.2％。经HPLC测定，产物纯度为99.01％；经FAB-MS测定，产物分子量为753.09，与目标产物的分子量理论计算值为753.15一致。

实施例7、金霉素琥珀酸单酯赖氨酸盐的制备

将盐酸金霉素(1.0mol)溶于70％的四氢呋喃水溶液中，添加碳酸钠(1.5mol)固体搅拌，70℃条件下搅拌溶液成均相；分批加入琥珀酸酐(3.5mol)和DCC/三乙胺混合物(其中DCC 0.3mol，三乙胺0.2mol)，回流搅拌3.5小时，盐酸酸化至pH＝6，冷却得到金霉素琥珀酸单酯固体。

将制得的金霉素琥珀酸单酯(1mol)，溶于1,4-二氧六环/四氢呋喃(1,4-二氧六环/四氢呋喃的体积比为0.5︰1.0)混合溶剂中，回流，分批添加赖氨酸(1.5mol)，搅拌，冷却，即生成目标产物金霉素琥珀酸单酯赖氨酸盐。产物为淡黄色粉末，产率为86.1％。经HPLC测定，产物纯度为99.34％；经FAB-MS测定，产物分子量为725.11，与目标产物的分子量理论计算值为725.15一致。

实施例8、金霉素琥珀酸单酯葡甲胺盐的制备

将盐酸金霉素(1.0mol)溶于90％的1,4-二氧六环水溶液中，添加碳酸钠(1.0mol)固体搅拌，50℃条件下搅拌溶液成均相；分批加入琥珀酸酐(2.0mol)和DCC/DMAP/吡啶混合物(各0.1mol)，回流搅拌5小时，盐酸酸化至pH＝6，冷却得到金霉素琥珀酸单酯固体。

将制得的金霉素琥珀酸单酯(1mol)，溶于乙腈/丙酮(乙腈/丙酮的体积比为1.0︰0.5)混合溶剂中，回流，分批添加葡甲胺(2.0mol)，搅拌，冷却，即生成目标产物金霉素琥珀酸单酯葡甲胺盐。产物为淡黄色粉末，产率为89.9％。经HPLC测定，产物纯度为99.7％；经FAB-MS测定，产物分子量为775.20，与目标产物的分子量理论计算值为775.18一致。

实施例9、金霉素琥珀酸单酯精氨酸盐的制备

将盐酸金霉素(1.0mol)溶于70％的乙醇水溶液中，添加碳酸钠(1.5mol)固体搅拌，60℃条件下搅拌溶液成均相；分批加入琥珀酸酐(4.0mol)和DMAP/三乙胺/吡啶混合物(其中DMAP 0.6mol，三乙胺0.1mol，吡啶0.9mol)，回流搅拌1小时，盐酸酸化至pH＝6，冷却得到金霉素琥珀酸单酯固体。

将制得的金霉素琥珀酸单酯(1mol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺/N,N-二甲基乙酰胺(N,N-二甲基甲酰胺/N,N-二甲基乙酰胺的体积比为1.0︰1.0)混合溶剂中，回流，分批添加精氨酸(1.2mol)，搅拌，冷却，即生成目标产物金霉素琥珀酸单酯精氨酸盐。产物为淡黄色粉末，产率为90.2％。经HPLC测定，产物纯度为99.0％；经FAB-MS测定，产物分子量为753.1，与目标产物的分子量理论计算值为753.15一致。

实施例10、金霉素琥珀酸单酯葡甲胺盐的制备

将盐酸金霉素(1.0mol)溶于90％的乙腈水溶液中，添加碳酸钠(1.5mol)固体搅拌，80℃条件下搅拌溶液成均相；分批加入琥珀酸酐(3.0mol)和DCC/DMAP/吡啶混合物(其中DCC 0.1mol，DMAP 0.2mol，吡啶0.3mol)，回流搅拌2小时，盐酸酸化至pH＝6，冷却得到金霉素琥珀酸单酯固体。

将制得的金霉素琥珀酸单酯(1mol)，溶于乙腈/1,4-二氧六环(乙腈/1,4-二氧六环的体积比为1.0︰1.0)混合溶剂中，回流，分批添加葡甲胺(1.5mol)，搅拌，冷却，即生成目标产物金霉素琥珀酸单酯葡甲胺盐。产物为淡黄色粉末，产率为87％。经HPLC测定，产物纯度为99.5％；经FAB-MS测定，产物分子量为775.07，与目标产物的分子量理论计算值为775.18一致。

实施例11、金霉素琥珀酸单酯葡甲胺盐的制备

将盐酸金霉素(1.0mol)溶于90％的四氢呋喃水溶液中，添加碳酸钠(1.5mol)固体搅拌，80℃条件下搅拌溶液成均相；分批加入琥珀酸酐(3.0mol)和DCC/DMAP/三乙胺混合物(其中DCC 0.3mol，DMAP 0.2mol，三乙胺0.1mol)，回流搅拌2小时，盐酸酸化至pH＝6，冷却得到金霉素琥珀酸单酯固体。

将制得的金霉素琥珀酸单酯(1mol)，溶于四氢呋喃/1,4-二氧六环(四氢呋喃/1,4-二氧六环的体积比为0.5︰1.0)混合溶剂中，回流，分批添加葡甲胺(1.5mol)，搅拌，冷却，即生成目标产物金霉素琥珀酸单酯葡甲胺盐。产物为淡黄色粉末，产率为85.4％。经HPLC测定，产物纯度为99.01％；经FAB-MS测定，产物分子量为775.22，与目标产物的分子量理论计算值为775.18一致。

实施例12、不同金霉素琥珀酸单酯盐溶解性比较

本发明提供的金霉素琥珀酸单酯盐目标物，明显提高了传统金霉素和盐酸金霉素的水溶性，根据2010版中国药典中溶解度项下规定对待测样品进行溶解度测定。将适量测试物充分研磨成细粉，分别称取0.1g粉末于一定量25℃的蒸馏水中。每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况。没有目视可见的溶质颗粒时，即为完全溶解。记录下溶解0.1g粉末对应的蒸馏水的体积。将结果与药典中溶解度名词术语对应的解释相比较，得出相应物质溶解度测定结果。结果见表1。从表1可以看出，不同金霉素琥珀酸单酯盐都易溶于水，水中溶解性得到很大提高。

表1不同化合物的溶解情况

待测物	蒸馏水体积(ml)	溶解性
			金霉素	185.00	极微溶
盐酸金霉素	9.60	微溶
			金霉素琥珀酸单酯钠盐	0.32	易溶
金霉素琥珀酸单酯钾盐	0.28	易溶
			金霉素琥珀酸单酯葡甲胺盐	0.66	易溶
金霉素琥珀酸单酯精氨酸盐	0.72	易溶
			金霉素琥珀酸单酯赖氨酸盐	0.83	易溶

实施例13、不同金霉素琥珀酸单酯盐抑菌能力比较

将标准大肠杆菌、肺炎双球菌、沙门氏菌、嗜血杆菌、金葡萄球菌、链球菌、支原体和波氏杆菌接种于营养肉汤增菌液中，37℃过夜培养。将已灭菌的琼脂培养基加热到完全融化，倒在培养皿内，每皿15ml(下层)，待其凝固。此外，将融化的PDA培养基冷却到50℃左右混入试验菌上述几种菌液，将混有菌的培养基5ml加到已凝固的培养基上待凝固(上层)。以无菌操作在培养基表面直接垂直放上牛津杯，轻轻加压，使其与培养基接触无空隙，在杯中加入待检药液100μl。置37℃培养36小时，观察结果，抑菌圈大小用尺直接丈量读取。

结果见表2。结果表明不同金霉素琥珀酸单酯盐具有盐酸金霉素所拥有的广谱抗菌性，针对部分革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌的抑菌能力强于盐酸金霉素。

表2不同金霉素琥珀酸单酯盐对细菌抑菌圈大小(mm)，36小时

实施例14、金霉素琥珀酸单酯盐对机体免疫的影响

选择30日龄健康断奶仔猪180头，公母各半，按照体重相近、公母比例相同的原则，随机分配进6个处理组，每处理5个重复，每重复6头仔猪(3公3母)。各重复组间初始体重之间无明显差异，平均为6.54±0.21公斤。饲喂不含抗生素的饲料，时间3天，以排除前期可能垂直产生的药物对试验猪的影响。以后开始添加实验药物喂养，饲料中加药量为75ppm，自由采食、自由饮水，试验期21天。于试验第21天上午8:00，从每处理随机选取5头猪只无菌静脉采集血样8ml，倾斜放置至析出血清后，经3000r/min离心10mins，收集血清于-20低温冷藏至分析。血清免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)的含量均按照试剂盒说明书，采用酶联免疫法测定，用酶标仪进行；IFN-γ和IL-12水平均按ELISA检测试剂盒方法测得。

测定结果见表3。IgA、IgM、IgG都是免疫学检测常见指标。免疫球蛋白G(immunoglobulinG，IgG)为机体含量最多和最主要的Ig，占总免疫球蛋自的70％～80％，属再次免疫应答抗体，即机体再次感染的重要抗体。它对病毒、细菌和寄生虫等都有抗体活性，也是唯一能够通过胎盘的Ig，通过自然被动免疫使新生动物获得免疫抗体。免疫球蛋白A(immunoglobulinA，IgA)分为血清型IgA与分泌型IgA(SIgA)两Z种。前者占血清总Ig的10％～15％，后者主要存在于分泌液中，如：唾液、泪液、母乳、鼻腔分泌液、支气管分泌液及胃肠道分泌液。SIgA由呼吸道、消化道、泌尿生殖道的淋巴样组织合成，SIgA浓度变化与这些部位的局部感染、炎症或肿瘤等病变密切相关。免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)是初次免疫应答反应中的Ig，不论是在个体发育中还是当机体受到抗原刺激后，IgM都是最早出现的抗体。IgM是分子质量最大的Ig，约占血清总Ig的5％～l0％。IgM具有强的凝集抗原的能力。IFN-γ：淋巴细胞型干扰素。IFN是一种广谱抗病毒剂，并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制，其类型分为三类，α-(白细胞)型、β-(成纤维细胞)型，γ-(淋巴细胞)型；干扰素具有影响细胞生长，以及分化、调节免疫功能等多种生物活性。IL-12：白细胞介素-12。IL-2能提高机体中性粒细胞吞噬功能，具有增强机体非特异性免疫功能的作用。

从表3可以看出，与盐酸金霉素组相比，本发明的金霉素琥珀酸单酯盐组(金霉素琥珀酸单酯钠盐、金霉素琥珀酸单酯钾盐、金霉素琥珀酸单酯赖氨酸盐、金霉素琥珀酸单酯精氨酸盐和金霉素琥珀酸单酯葡甲胺盐)均能不同层次地提高生物体内的IgA、IgM、IgG、IFN-γ和IL-12水平，增强机体免疫力，其中又以金霉素琥珀酸单酯赖氨酸盐、金霉素琥珀酸单酯精氨酸盐的效果为佳。

表3金霉素琥珀酸单酯盐对机体一般免疫指标的影响

实施例15、金霉素琥珀酸单酯盐对动物仔猪机体生长指数的影响

选择30日龄健康断奶仔猪120头，公母各半，按照体重相近、公母比例相同的原则，随机分配进6个处理组。各重复组间初始体重之间无明显差异，平均为6.38±0.17公斤。开始添加实验药物喂养，饲料中加药量为75ppm，自由采食、自由饮水，试验期27天。试验测定初始重量、日增重、日采食量、总耗料量、最终重量，计算料肉比。测得结果见表4。从料肉比数据显示：金霉素琥珀酸单酯盐的料肉比均低于盐酸金霉素组，说明新合成的金霉素琥珀酸单酯盐均具有提高饲料利用率的功能；其中相对而言金霉素琥珀酸单酯赖氨酸盐、金霉素琥珀酸单酯精氨酸盐和金霉素琥珀酸单酯葡甲胺盐的饲料利用率提高更为显著。

表4金霉素琥珀酸单酯盐对动物仔猪机体生长指数的影响

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (10)

1.金霉素琥珀酸单酯盐，具有如式Ⅰ所示的结构：

其中，M为Na、K、葡甲胺、精氨酸或赖氨酸。

2.金霉素琥珀酸单酯盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

a.将盐酸金霉素溶于有机溶液中，添加碳酸钠搅拌，30～80℃条件下搅拌溶液成均相；所述的有机溶液为有机溶剂Ⅰ和水的混合溶液，有机溶剂Ⅰ所占的质量比为混合溶液40～90％；

b.将琥珀酸酐和催化剂混合，然后加入到步骤a得到的均相中，回流搅拌0.5～5小时，盐酸酸化至pH＝6，冷却得到金霉素琥珀酸单酯固体；

c.有机溶剂Ⅱ中回流溶解金霉素琥珀酸单酯，添加相应碱搅拌，冷却，即生成目标产物；所述相应碱为药学上可以接受的成盐碱，包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、精氨酸、赖氨酸或葡甲胺。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤a中所述有机溶剂Ⅰ是指乙醇、丙酮、乙二醇、乙腈、丙二醇、丙三醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的任一种。

4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于：步骤a中所述盐酸金霉素与碳酸钠摩尔比为1︰1～1.5。

5.如权利要求2～4任一项所述的方法，其特征在于：步骤b中所述琥珀酸酐与催化剂摩尔比为1︰0.1～1.5。

6.如权利要求2～5任一项所述的方法，其特征在于：步骤b中所述催化剂为二环己基碳二亚胺DCC、4-二甲胺基吡啶DMAP、三乙胺、吡啶中的任一种或多种混合物；催化剂两两之间的摩尔比为0～1.0︰1.0～0，但催化剂的总量不为0。

7.如权利要求2～6任一项所述的方法，其特征在于：步骤b中琥珀酸酐的摩尔量为盐酸金霉素摩尔量的1.2～5.0倍。

8.如权利要求2～7任一项所述的方法，其特征在于：步骤c中所述有机溶剂Ⅱ为乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮中的任一种或两种的混合物；溶剂之间的体积比为0～1.0︰1.0～0，但溶剂的总体积不为0。

9.如权利要求2～8任一项所述的方法，其特征在于：步骤c中所述金霉素琥珀酸单酯与相应碱摩尔比1︰1.0～2.0。

10.权利要求1所述的金霉素琥珀酸单酯盐或权利要求2～9任一项所述的方法在制备动物饲料中的用途。