CN111217821A - 系列二噁烷并喹唑啉衍生物的制备方法 - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Abstract

系列二噁烷并喹唑啉衍生物的制备方法，属于药物中间体合成领域。此路线反应条件温和，与报道路线相比步骤更简单，产率更高。R基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基乙基、乙氧基丙基、N,N‑二甲基氨丙基、四氢呋喃‑3‑氧基、1‑甲基哌啶‑4‑甲基、3‑吡咯烷丙基、3‑环己基丙氧基、N,4‑二甲基哌啶‑1‑甲酰胺基。

Description

系列二噁烷并喹唑啉衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，涉及二噁烷并喹唑啉衍生物的制备方法。具体地说，是涉及不同取代基的2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉衍生物类化合物。
背景技术
从国际癌症研究机构(IARC)每年发布的全球癌症统计数据可以看出，每年新增癌症病例数据都在1000万以上，死亡人数也在几百万到一千万左右，全球癌症负担进一步加重。并且，发病率和死亡率每年都居高不下的癌症便有肺癌、乳腺癌、胃癌等等。近年来，靶向治疗在一些肿瘤的治疗上取得显著效果，是目前癌症治疗领域的研究热点。靶向治疗从90年代后期开始在治疗某些类型癌症上得到明显的效果，与化疗一样可以有效治疗癌症，但是副作用与化疗相较之下减少许多(Troy B.Targeted Cancer Therapy:The NextGeneration of Cancer Treatment[J].Current Drug Discovery Technologies,2015,12(1):3-20.)。这项治疗的原理是使用具有特异性对抗癌细胞的不正常或失调蛋白质的小分子，在与ATP 竞争的前提下特异性阻碍其与激酶口袋的结合，阻断下游信号通路，从而进一步抑制肿瘤细胞的增殖和分化，是一种在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点的治疗方式(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段)(Ito,Fumiaki.Foreword Target Therapy for Cancer:Anti-cancer Drugs TargetingGrowth-Factor Signaling Molecules[J].Biological&Pharmaceutical Bulletin,2011,34(12):1773.)。可设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞 (Ammad F,Chih-Wen S,Hurng-Wern H,et al.TRAIL,Wnt,Sonic Hedgehog, TGFβ,and miRNA SignalingsAre Potential Targets for Oral Cancer Therapy[J]. International Journal ofMolecular Sciences,2017,18(7):1523.)。因此，研究小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗各种肿瘤、癌症对人类的医疗卫生事业具有很大意义。
喹唑啉类化合物是一类具有广泛生物活性的物质，主要表现为抗癌、抗菌、抗炎、抗疟、抗高血压等生物活性。该类化合物，尤其是4-苯胺喹唑啉类化合物，因其具有稳定的表皮生长因子受体激酶活性和高选择性而备受关注(Alkahtani H M,Abdalla A N,O***llah A J,et al.Synthesis,cytotoxic evaluation,and molecular dockingstudies of novel quinazoline derivatives with benzenesulfonamide and anilidetails:Dual inhibitors of EGFR/HER2[J].Bioorganic chemistry,2019 95:103461.)。近年来，研究人员发现了很多具有良好生物活性的喹唑啉衍生物，其中部分已经开发为药物。目前喹唑啉类小分子药物主要有吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、埃克替尼(Icotinib)、凡德他尼(Vandetani)、盐酸哌唑嗪(Prazosin chlorhydrate)、丙喹酮(Proquazone)、退热碱(Febrifugine)等。吉非替尼、厄洛替尼具有良好的酪氨酸激酶抑制活性，已被批准用于治疗与EGFR过渡表达相关肿瘤，临床效果良好，但在超过12个月的治疗后发现患者出现了T790M突变的耐药性(Bartholomeusz C,Yamasaki F, Saso H,et al.Gemcitabine Overcomes ErlotinibResistance in EGFR-Overexpressing Cancer Cells through Downregulation of Akt[J].Journal of Cancer,2011,2: 435-442.)。不可逆酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼(Afatinib)由于在体外对发生 T790M突变的激酶抑制活性比吉非替尼或厄洛替尼更高，曾一度被认为是针对 T790M突变的有效药物，但是，该药物进入临床实验阶段后发现患者的治疗率低于10％(Liao B C,Lin C C,Yang C H,et al.Novel EGFR Inhibitors in Non-small Cell Lung Cancer:Current Status of Afatinib[J].Current OncologyReports,2017, 19(1):4.)。拉帕替尼也具有上述药物的特点，但其口服吸收不完全并且易产生耐药性等。
喹唑啉类化合物的合成方法也越来越成熟。一般通过环化反应来构建喹唑啉母核，再进行不同取代基的取代等反应。并且，研究表明在喹唑啉母核5、6位构建一个二氧六环对小分子的生物活性有很大作用。2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f] 喹唑啉衍生物是一类活性很好的药物中间体，对其合成方法的研究是一项很有意义的工作。已报道的合成路线如下：
Figure BDA0002410016870000021
发明内容
本发明提供了2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉衍生物作为药物中间体的合成路线。本发明方法使用工业上常用可购的试剂、常规的反应条件，步骤简单，反应条件温和。
10-氯-5-取代基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure BDA0002410016870000031
步骤(a)：6-氨基-2,3-二羟基苯甲酸的制备
以市售的化合物6-氨基-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯为原料，添加至装有无水二氯甲烷的圆底烧瓶中，搅拌至完全溶解，在40-50℃下分批加入碘三甲基硅烷；经过回流反应至少20个小时，冷却至室温，并向反应混合物中添加MeOH(5ml) 以除去多余的硅烷；旋蒸，并用水和乙酸乙酯萃取，有机相干燥，得到化合物 6-氨基-2,3-二羟基苯甲酸；其中碘三甲基硅烷与6-氨基-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯的摩尔比优选为6.5:1；
Figure BDA0002410016870000032
步骤(b)：6-氨基-2,3-二羟基苯并[b][1,4]二噁-5-羧酸的制备
将6-氨基-2,3-二羟基苯甲酸溶解在DMF中，加入碳酸钾常温搅拌半小时，向体系中滴加1,2-二溴乙烷，升温至60℃，TLC检测反应进程，待反应结束后，将混合液倒入冰水中，析出固体，抽滤，得到化合物6-氨基-2,3-二羟基苯并[b][1,4] 二噁-5-羧酸；每1mmol的6-氨基-2,3-二羟基苯甲酸对应至少3mmol碳酸钾、 0.12ml的1,2-二溴乙烷；
Figure BDA0002410016870000033
步骤(c)：2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮的制备
将化合物6-氨基-2,3-二羟基苯并[b][1,4]二噁-5-羧酸添加至装有无水乙醇的圆底烧瓶中，搅拌至完全溶解，在60-100℃下分批加入乙酸甲脒；经过环化反应至少5个小时，冷却至室温；加入乙醇搅拌并抽滤得到固体，乙醇洗涤，干燥，得到化合物2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮；其中乙酸甲脒与6-氨基-2,3-二羟基苯并[b][1,4]二噁-5-羧酸的摩尔比优选为1.2:1；
Figure BDA0002410016870000041
步骤(d)：5-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮的制备
取2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮溶解于干燥的四氯化碳中，加热搅拌至完全溶解，并分批加入NBS和AIBN试剂，80℃下反应4-6个小时；用薄层色谱法检测反应过程。反应结束后冷却，旋蒸，并用水和二氯甲烷萃取，有机相干燥，得到5-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮；每1mmol 的2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮对应至少1.05mmol NBS、0.1mmol AIBN；
Figure BDA0002410016870000042
步骤(e)：5-羟基-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(7H)-酮的制备
将5-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮溶于四氢呋喃溶液中，搅拌10分钟至完全溶解，然后冰浴下在混合物中加入饱和氢氧化钠水溶液，在 0℃下反应至少1个小时，用薄层色谱法检测反应过程。在反应结束时，旋蒸，并用水和二氯甲烷萃取，有机相干燥；得到纯品5-羟基-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f] 喹唑啉-10(7H)-酮；
Figure BDA0002410016870000043
步骤(f)：10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇的制备
向5-羟基-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(7H)-酮化合物中加入氯化亚砜溶解，加热，回流反应4-6h，TLC检测反应进程。反应结束后，旋蒸去除氯化亚砜；将所得固体溶解在二氯甲烷中，并通过硅胶柱分离纯化，得到纯品10- 氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇；
Figure BDA0002410016870000051
步骤(g)：二噁烷并喹唑啉衍生物的制备
将10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇用DMF溶解，加入碳酸钾，常温搅拌半小时至完全溶解，加热至60-90℃，然后向体系中逐滴滴加R-X，反应6-8h，TLC检测反应进程。反应结束后，将反应物倒入50ml冰水中，抽滤，得到一系列二噁烷并喹唑啉衍生物；R-X中的R同下，X为卤素；每1mmol的10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇优选对应1-2mmol的R-X；
Figure BDA0002410016870000052
R为直链或支链烷烃、氮取代的直链烷烃、烷氧基取代的直链或支链烷烃、饱和环烷烃取代的直链烷烃、含氮氧饱和杂环基取代的直链或支链烷烃。如R 为甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基乙基、乙氧基丙基、N,N-二甲基氨丙基、四氢呋喃-3-氧基、1-甲基哌啶-4-甲基、3-吡咯烷丙基、3-环己基丙氧基、N,4-二甲基哌啶-1-甲酰胺基。
反应条件：(a)DCM,Iodotrimethylsilane,40-50℃,20h；(b)DMF,K2CO3, 1,2-Dibromoethane,60℃；(c)EtOH,Formamidine acetate,60-100℃；(d)CCl4,NBS, AIBN,80℃,4-6h；(e)THF,NaOH,0℃,1h；(f)SOCl2,80℃,4-6h；(g)DMF, K2CO3,R-X,60-90℃,6-8h。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
5-氯-N4-(3-氯-2-氟苯基)喹唑啉-4,6-二胺(VIII-1)的制备
步骤(a)：6-氨基-2,3-二羟基苯甲酸的制备
以市售的化合物6-氨基-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯(1.0g,4.74mmol)为原料，添加至装有无水二氯甲烷(20ml)的圆底烧瓶中，搅拌至完全溶解，在50℃下分批加入碘三甲基硅烷(4.2ml,30.9mmol)。经过回流反应20个小时，冷却至室温，并向反应混合物中添加MeOH(10ml)以除去多余的硅烷。旋蒸，并用水和乙酸乙酯萃取，有机相干燥，得到化合物6-氨基-2,3-二羟基苯甲酸0.75g；白色固体，收率：75％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ19.63(s,1H),12.75(s,1H),9.08(s,1H), 6.83(d,1H),6.40(d,1H),6.17(s,2H).MS:170(M+H)+.
Figure BDA0002410016870000061
步骤(b)：6-氨基-2,3-二羟基苯并[b][1,4]二噁-5-羧酸的制备
将6-氨基-2,3-二羟基苯甲酸(338mg,2.0mmol)溶解在DMF(20ml)中，加入碳酸钾(1.1g,8mmol)常温搅拌半小时，向体系中滴加1,2-二溴乙烷(0.258ml,2.98 mmol)，升温至60℃，TLC检测反应进程，待反应结束后，将混合液倒入冰水中，析出固体，抽滤，得到化合物6-氨基-2,3-二羟基苯并[b][1,4]二噁-5-羧酸280 mg；白色固体，收率：82％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ12.75(s,1H),6.96(d, 1H),6.23(d,1H),6.07(s,1H),4.28(s,4H).MS:170(M+H)+.
Figure BDA0002410016870000062
步骤(c)：2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮的制备
将化合物6-氨基-2,3-二羟基苯并[b][1,4]二噁-5-羧酸(1.13g,5.8mmol)添加至装有无水乙醇(50ml)的圆底烧瓶中，搅拌至完全溶解，在80℃下分批加入乙酸甲脒(730mg,7mmol)。经过环化反应5个小时，冷却至室温。加入乙醇搅拌并抽滤得到固体，乙醇洗涤，干燥，得到化合物2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉 -10(9H)-酮1.05g；白色固体，收率：93％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ12.24 (s,1H),9.03(s,1H),7.12(d,1H),7.00(d,1H),4.28(s,4H).MS:205(M+H)+.
Figure BDA0002410016870000063
步骤(d)：5-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮的制备
取2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮(500mg,2.5mmol)溶解于干燥的四氯化碳(20ml)中，加热搅拌至完全溶解，并分批加入NBS(467mg,2.625 mmol)和AIBN(41mg,0.25mmol)试剂，80℃下反应6个小时。用薄层色谱法检测反应过程。反应结束后冷却，旋蒸，并用水和二氯甲烷萃取，有机相干燥，得到5-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮390mg；白色固体，收率： 78％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ12.24(s,1H),9.03(s,1H),7.08(s,1H),4.28(s, 4H).MS:283(M+H)+.
Figure BDA0002410016870000071
步骤(e)：5-羟基-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(7H)-酮的制备
将5-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮(500mg,1.77mmol)溶于四氢呋喃(20ml)溶液中，搅拌10分钟至完全溶解，然后冰浴下在混合物中加入饱和氢氧化钠(104mg,2.6mmol)水溶液，在0℃下反应1个小时，用薄层色谱法检测反应过程。在反应结束时，旋蒸，并用水和二氯甲烷萃取，有机相干燥。得到纯品5-羟基-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(7H)-酮360mg；白色固体，收率：72％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ11.60(s,1H),9.08(s,1H),8.50(s,1H), 6.06(s,1H),4.28(s,4H).MS:221(M+H)+.
Figure BDA0002410016870000072
步骤(f)：10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇的制备
向5-羟基-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(7H)-酮(500mg,2.3mmol)化合物中加入氯化亚砜溶解，加热，回流反应6h，TLC检测反应进程。反应结束后，旋蒸去除氯化亚砜；将所得固体溶解在二氯甲烷中，并通过硅胶柱分离纯化，得到纯品10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇295mg；白色固体，收率： 59％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.86(s,1H),9.50(s,1H),7.06(s,1H),4.28(s, 4H).MS:239(M+H)+.
Figure BDA0002410016870000073
步骤(g)：5-氯-N4-(3-氯-2-氟苯基)喹唑啉-4,6-二胺的制备
将10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇(500mg,2.1mmol)用DMF(20ml)溶解，加入碳酸钾(580mg,4.2mmol)，常温搅拌半小时至完全溶解，加热至 90℃，然后向体系中逐滴滴加碘甲烷(196μl,3.15mmol)，反应8h，TLC检测反应进程。反应结束后，将反应物倒入50ml冰水中，抽滤，得到5-氯-N4-(3-氯 -2-氟苯基)喹唑啉-4,6-二胺380mg；白色固体，收率：76％。1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ11.65(s,1H),7.55(s,1H),6.10(s,1H),4.28(s,4H),4.07(s,3H).MS: 253(M+H)+.
Figure BDA0002410016870000081
实施例2
10-氯-5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-f]喹唑啉(VIII-2)的制备
步骤(a)-(f)同实例1
步骤(g)：10-氯-5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-f]喹唑啉的制备
将10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇(500mg,2.1mmol)用DMF(20ml)溶解，加入碳酸钾(580mg,4.2mmol)，常温搅拌半小时至完全溶解，加热至 90℃，然后向体系中逐滴滴加溴乙烷(107μl,3.35mmol)，反应8h，TLC检测反应进程。反应结束后，将反应物倒入50ml冰水中，抽滤，得到10-氯-5-乙氧基 -2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-f]喹唑啉440mg；白色固体，收率：88％。1H NMR (CDCl3,400MHz):δ9.56(s,1H),7.11(s,1H),4.28(s,4H),4.03(q,2H),1.40(t,3H). MS:267(M+H)+.
Figure BDA0002410016870000082
实施例3
10-氯-5-丙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-f]喹唑啉(VIII-3)的制备
步骤(a)-(f)同实例1
步骤(g)：10-氯-5-丙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-f]喹唑啉的制备
将10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇(500mg,2.1mmol)用DMF(20ml)溶解，加入碳酸钾(580mg,4.2mmol)，常温搅拌半小时至完全溶解，加热至 90℃，然后向体系中逐滴滴加溴丙烷(289μl,3.05mmol)，反应8h，TLC检测反应进程。反应结束后，将反应物倒入50ml冰水中，抽滤，得到10-氯-5-丙氧基 -2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-f]喹唑啉430mg；白色固体，收率：86％。1H NMR (CDCl3,400MHz):δ9.56(s,1H),7.11(s,1H),4.28(s,4H),4.00(t,2H),1.75(m, 2H),0.98(t,3H).MS:281(M+H)+.
Figure BDA0002410016870000083
实施例4
10-氯-5-异丙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-f]喹唑啉(VIII-4)的制备
步骤(a)-(f)同实例1
步骤(g)：10-氯-5-异丙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-f]喹唑啉的制备
将10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇(500mg,2.1mmol)用DMF(20ml)溶解，加入碳酸钾(580mg,4.2mmol)，常温搅拌半小时至完全溶解，加热至 90℃，然后向体系中逐滴滴加2-溴丙烷(284μl,3.0mmol)，反应8h，TLC检测反应进程。反应结束后，将反应物倒入50ml冰水中，抽滤，得到10-氯-5-异丙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-f]喹唑啉430mg；白色固体，收率：86％。1H NMR (CDCl3,400MHz):δ9.56(s,1H),7.21(s,1H),4.66(m,1H),4.28(s,4H),1.22(d, 6H).MS:281(M+H)+.
Figure BDA0002410016870000091
实施例5
10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-f]喹唑啉(VIII-5)的制备
步骤(a)-(f)同实例1
步骤(g)：10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-f]喹唑啉的制备
将10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇(500mg,2.1mmol)用DMF(20ml)溶解，加入碳酸钾(580mg,4.2mmol)，常温搅拌半小时至完全溶解，加热至 90℃，然后向体系中缓慢加入1-氯-2-甲氧基乙烷(303mg,3.23mmol)，反应8h， TLC检测反应进程。反应结束后，将反应物倒入50ml冰水中，抽滤，得到10- 氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-f]喹唑啉420mg；白色固体，收率：84％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.56(s,1H),7.21(s,1H),4.23(m,2H), 4.28(s,4H),3.75(t,2H),3.32(s,3H).MS:297(M+H)+.
Figure BDA0002410016870000092
实施例6
10-氯-5-(3-乙氧基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂[2,3-f]喹唑啉(VIII-6)的制备
步骤(a)-(f)同实例1
步骤(g)：10-氯-5-(3-乙氧基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂[2,3-f]喹唑啉的制备
将10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇(500mg,2.1mmol)用DMF(20ml)溶解，加入碳酸钾(580mg,4.2mmol)，常温搅拌半小时至完全溶解，加热至90℃，然后向体系中缓慢加入1-氯-3-乙氧基丙烷(412mg,3.35mmol)，反应8h， TLC检测反应进程。反应结束后，将反应物倒入50ml冰水中，抽滤，得到10- 氯-5-(3-乙氧基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂[2,3-f]喹唑啉380mg；白色固体，收率：76％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.56(s,1H),7.21(s,1H),4.39(m,2H), 4.28(s,4H),3.45(m,2H),3.32(t,2H),2.01(m,2H),1.02(t,3H).MS:325(M+H)+.
Figure BDA0002410016870000101
实施例7
3-((10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基丙烷 -1-胺(VIII-7)的制备
步骤(a)-(f)同实例1
步骤(g)：3-((10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-基)氧基)-N，N- 二甲基丙烷-1-胺的制备
将10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇(500mg,2.1mmol)用DMF(20ml)溶解，加入碳酸钾(580mg,4.2mmol)，常温搅拌半小时至完全溶解，加热至 90℃，然后向体系中缓慢加入3-氯-1-(N,N-二甲基)丙胺(411mg,3.4mmol)，反应8h，TLC检测反应进程。反应结束后，将反应物倒入50ml冰水中，抽滤，得到3-((10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基丙烷 -1-胺400mg；白色固体，收率：80％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.53(s,1H), 7.21(s,1H),4.28(s,4H),4.10(t,2H),2.34(t,2H),2.15(s,6H),1.82(m,2H).MS: 324(M+H)+.
Figure BDA0002410016870000102
实施例8
10-氯-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-f]喹唑啉(VIII-8) 的制备
步骤(a)-(f)同实例1
步骤(g)：10-氯-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-f] 喹唑啉的制备
将10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇(500mg,2.1mmol)用DMF(20ml)溶解，加入碳酸钾(580mg,4.2mmol)，常温搅拌半小时至完全溶解，加热至 90℃，然后向体系中缓慢加入3-氯四氢呋喃(378mg,3.55mmol)，反应8h，TLC 检测反应进程。反应结束后，将反应物倒入50ml冰水中，抽滤，得到10-氯-5- ((四氢呋喃-3-基)氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-f]喹唑啉370mg；白色固体，收率：74％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.53(s,1H),7.21(s,1H),4.28(s,4H), 4.10(m,2H),4.02(m,1H),3.34(m,2H),2.15(m,2H).MS:309(M+H)+.
Figure BDA0002410016870000111
实施例9
10-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂[2,3-f]喹唑啉(VIII-9)的制备
步骤(a)-(f)同实例1
步骤(g)：10-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂[2,3-f]喹唑啉的制备
将10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇(500mg,2.1mmol)用DMF(20ml)溶解，加入碳酸钾(580mg,4.2mmol)，常温搅拌半小时至完全溶解，加热至 90℃，然后向体系中缓慢加入4-(氯甲基)-1-甲基哌啶(521mg,3.55mmol)，反应8h，TLC检测反应进程。反应结束后，将反应物倒入50ml冰水中，抽滤，得到10-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂[2,3-f]喹唑啉 290mg；白色固体，收率：58％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.53(s,1H),7.21 (s,1H),4.28(s,4H),4.10(d,2H),2.53(m,4H),2.15(m,3H),2.01(m,1H),1.45(m, 4H).MS:350(M+H)+.
Figure BDA0002410016870000112
实施例10
10-氯-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉(VIII-10) 的制备
步骤(a)-(f)同实例1
步骤(g)：10-氯-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f] 喹唑啉的制备
将10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇(500mg,2.1mmol)用DMF(20ml)溶解，加入碳酸钾(580mg,4.2mmol)，常温搅拌半小时至完全溶解，加热至 90℃，然后向体系中缓慢加入1-(3-氯丙基)吡咯烷(536mg,3.65mmol)，反应8h，TLC检测反应进程。反应结束后，将反应物倒入50ml冰水中，抽滤，得到10- 氯-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉320mg；白色固体，收率：64％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.65(s,1H),7.35(s,1H),4.28 (s,4H),4.04(t,2H),2.51(m,4H),2.34(t,2H),1.82(m,2H),1.65(m,4H).MS:350 (M+H)+.
Figure BDA0002410016870000121
实施例11
10-氯-5-(3-环己基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂[2,3-f]喹唑啉(VIII-11)的制备
步骤(a)-(f)同实例1
步骤(g)：10-氯-5-(3-环己基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂[2,3-f]喹唑啉的制备
将10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇(500mg,2.1mmol)用DMF(20ml)溶解，加入碳酸钾(580mg,4.2mmol)，常温搅拌半小时至完全溶解，加热至 90℃，然后向体系中缓慢加入(3-氯丙基)环己烷(584mg,3.65mmol)，反应8h， TLC检测反应进程。反应结束后，将反应物倒入50ml冰水中，抽滤，得到10- 氯-5-(3-环己基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂[2,3-f]喹唑啉350mg；白色固体，收率：70％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.65(s,1H),7.35(s,1H),4.28(s,4H), 4.04(t,2H),1.75(m,2H),1.62(m,4H),1.50(m,4H),1.32(m,2H),1.12(m,2H). MS:363(M+H)+.
Figure BDA0002410016870000122
实施例12
4-((10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺(VIII-12)的制备
步骤(a)-(f)同实例1
步骤(g)：4-((10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-基)氧基)甲基) -N-甲基哌啶-1-甲酰胺的制备
将10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇(500mg,2.1mmol)用DMF(20ml)溶解，加入碳酸钾(580mg,4.2mmol)，常温搅拌半小时至完全溶解，加热至90℃，然后向体系中缓慢加入4-(氯甲基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺(665mg,3.5 mmol)，反应8h，TLC检测反应进程。反应结束后，将反应物倒入50ml冰水中，抽滤，得到4-((10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-基)氧基)甲基) -N-甲基哌啶-1-甲酰胺270mg；白色固体，收率：54％。1HNMR(CDCl3,400MHz): δ9.53(s,1H),7.66(s,1H),7.21(s,1H),4.28(s,4H),4.10(d,2H),3.54(m,4H), 2.75(s,3H),2.01(m,1H),1.52(m,4H).MS:393(M+H)+.
Figure BDA0002410016870000131

Claims (3)

1.二噁烷并喹唑啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0002410016860000011
步骤(a)：6-氨基-2,3-二羟基苯甲酸的制备
以市售的化合物6-氨基-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯为原料，添加至装有无水二氯甲烷的圆底烧瓶中，搅拌至完全溶解，在40-50℃下分批加入碘三甲基硅烷；经过回流反应至少20个小时，冷却至室温，并向反应混合物中添加MeOH以除去多余的硅烷；旋蒸，并用水和乙酸乙酯萃取，有机相干燥，得到化合物6-氨基-2,3-二羟基苯甲酸；其中碘三甲基硅烷与6-氨基-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯的摩尔比优选为6.5:1；
Figure FDA0002410016860000012
步骤(b)：6-氨基-2,3-二羟基苯并[b][1,4]二恶-5-羧酸的制备
将6-氨基-2,3-二羟基苯甲酸溶解在DMF中，加入碳酸钾常温搅拌半小时，向体系中滴加1,2-二溴乙烷，升温至60℃，TLC检测反应进程，待反应结束后，将混合液倒入冰水中，析出固体，抽滤，得到化合物6-氨基-2,3-二羟基苯并[b][1,4]二恶-5-羧酸；每1mmol的6-氨基-2,3-二羟基苯甲酸对应至少3mmol碳酸钾、0.12ml的1,2-二溴乙烷；
Figure FDA0002410016860000013
步骤(c)：2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮的制备
将化合物6-氨基-2,3-二羟基苯并[b][1,4]二恶-5-羧酸添加至装有无水乙醇的圆底烧瓶中，搅拌至完全溶解，在60-100℃下分批加入乙酸甲脒；经过环化反应至少5个小时，冷却至室温；加入乙醇搅拌并抽滤得到固体，乙醇洗涤，干燥，得到化合物2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮；其中乙酸甲脒与6-氨基-2,3-二羟基苯并[b][1,4]二恶-5-羧酸的摩尔比优选为1.2:1；
Figure FDA0002410016860000021
步骤(d)：5-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮的制备
取2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮溶解于干燥的四氯化碳中，加热搅拌至完全溶解，并分批加入NBS和AIBN试剂，80℃下反应4-6个小时。用薄层色谱法检测反应过程；反应结束后冷却，旋蒸，并用水和二氯甲烷萃取，有机相干燥，得到5-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮；每1mmol的2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮对应至少1.05mmol NBS、0.1mmol AIBN；
Figure FDA0002410016860000022
步骤(e)：5-羟基-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(7H)-酮的制备
将5-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮溶于四氢呋喃溶液中，搅拌10分钟至完全溶解，然后冰浴下在混合物中加入饱和氢氧化钠水溶液，在0℃下反应至少1个小时，用薄层色谱法检测反应过程；在反应结束时，旋蒸，并用水和二氯甲烷萃取，有机相干燥。得到纯品5-羟基-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(7H)-酮；
Figure FDA0002410016860000023
步骤(f)：10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇的制备
向5-羟基-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(7H)-酮化合物中加入氯化亚砜溶解，加热，回流反应4-6h，TLC检测反应进程；反应结束后，旋蒸去除氯化亚砜；将所得固体溶解在二氯甲烷中，并通过硅胶柱分离纯化，得到纯品10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇；
Figure FDA0002410016860000024
步骤(g)：二噁烷并喹唑啉衍生物的制备
将10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇用DMF溶解，加入碳酸钾，常温搅拌半小时至完全溶解，加热至60-90℃，然后向体系中逐滴滴加R-X，反应6-8h，TLC检测反应进程。反应结束后，将反应物倒入50ml冰水中，抽滤，得到一系列二噁烷并喹唑啉衍生物；R-X中的R同下，X为卤素；每1mmol的10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇优选对应1-2mmol的R-X；
Figure FDA0002410016860000031
R为直链或支链烷烃、氮取代的直链烷烃、烷氧基取代的直链或支链烷烃、饱和环烷烃取代的直链烷烃、含氮氧饱和杂环基取代的直链或支链烷烃。
2.按照权利要求1所述的二噁烷并喹唑啉衍生物的合成方法，其特征在于，具体的R为甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基乙基、乙氧基丙基、N,N-二甲基氨丙基、四氢呋喃-3-氧基、1-甲基哌啶-4-甲基、3-吡咯烷丙基、3-环己基丙氧基、N,4-二甲基哌啶-1-甲酰胺基。
3.按照权利要求1所述的二噁烷并喹唑啉衍生物的合成方法，其特征在于：
步骤(a)：其中碘三甲基硅烷与6-氨基-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯的摩尔比优选为6:1；
步骤(b)：每1mmol的6-氨基-2,3-二羟基苯甲酸对应至少3mmol碳酸钾、0.12ml的1,2-二溴乙烷；
步骤(c)：其中乙酸甲脒与6-氨基-2,3-二羟基苯并[b][1,4]二恶-5-羧酸的摩尔比优选为1.2:1；
步骤(d)：每1mmol的2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮对应至少1.05mmol NBS、0.1mmolAIBN；
步骤(g)：每1mmol的10-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧[2,3-f]喹唑啉-5-醇优选对应1-2mmol的R-X。
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